CC BY
103. Alykov N. М. Kvantovo-himicheskoe klastemoe modelirovanie adsorbcii aromaticheskih uglevodorodov / N. M. Alykov, Т. V. Alykova, K. P. Pashenko // Estestvennye nauki. - 2002. - № 4. - S. 206-214.
4. Solov'ev М. E. Komp'yutemaya himiya / М. E. Solov'ev, М. M. Solov'ev. - M. : SOLON Press, 2005.-536 s.
УДК 004.942; 547.96; 544.18
КВАНТОВО-ХИМИЧБСКОБ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВОЗДЕЙСТВИЯ МОЛЕКУЛЫ ЭФЕДРИНА НА СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
Сиротин Андрей Николаевич, студент, Астраханский государственный университет, 414056, Россия, Астрахань, Татищева, 20 a, e-mail: asirotin@mail.ru
Жарких Леся Ивановна, кандидат технических наук, Астраханский государственный университет, 414056, Россия, Астрахань, Татищева, 20 a, e-mail: lesy_g@mail.ru.
Алыков Нариман Мирзаевич, доктор химических наук, профессор, Астраханский государственный университет, 414056, Россия, Астрахань, Татищева, 20 a, e-mail: lesy_g@mail. ru.
В данной работе исследовано воздействие эфедрина на компоненты клеточной мембраны, для этого произведено разделение клеточной мембраны на отдельные элементы -белки, липиды, углеводы - с целью поиска наиболее устойчивых адсорбционных комплексов эфедрина с данными компонентами. Произведены квантово-химические расчеты с помощью программного комплекса GAMES S полуэмпирическим методом РМЗ. Построены адсорбционные комплексы взаимодействия эфедрина с компонентами клеточной мембраны, среди которых выбраны наиболее устойчивые, рассчитаны основные зарядовые, энергетические и геометрические характеристики в адсорбционных комплексах (АК). Из всех возможных вариантов выбрано несколько основных, которые характеризовались наибольшей глубиной минимума энергии адсорбции, так как чем меньше энергии тратится на образование связи сорбат - сорбент, тем прочнее идет образование АК. Представлены схемы взаимодействия для рассматриваемых групп АК. Выделены активные центры воздействия эфедрина на клеточную мембрану. Установлено, что эфедрин наиболее активно взаимодействует и образует наиболее устойчивые АК с триглицеридом, что позволяет говорить об избирательном воздействии эфедрина на различные компоненты клеточной мембраны и прогнозировать его эффективность в качестве средства для уменьшения массы тела.
Ключевые слова: математическое моделирование, молекулярное взаимодействие, квантово-химические расчеты, молекулярное моделирование, модели взаимодействия, схема взаимодействия, эфедрин, компоненты мембраны, активные центры воздействия.
QUANTUM-CHEMICAL MODELLING OF PROCESSES OF INFLUENCE OF EPHEDRINE ON STRUCTURAL COMPONENTS OF THE CELLULAR MEMBRANE
Sirotin Audrey N., Student, Astrakhan State University, 20a Tatishchev str., Astrakhan, 414056, Russia, e-mail: asirotin@mail.ru.
Zharkikh Lesya I., Ph. D., Astrakhan State University, 20a Tatishchev str., Astrakhan, 414056, Russia, e-mail: lesy_g@mail.ru.
Alykov Nariman М., Dr. Sc. in Chemistry, Full Professor, Astrakhan State University, 20a Tatishchev str., Astrakhan, 414056, Russia, e-mail: asirotin@mail.ru.
The article dwells upon the problem of the investigation of the influence of ephedrine on components of a cellular membrane. For this purpose the cellular membrane was divided into separate components - proteins, fats, carbohydrates, in order to research the steadiest adsorptive complexes (AC) of ephedrine with these components. Quantum-chemical calculations were made with program complex GAMESS by semiempirical method PM3. Adsorptive complexes of the influence of ephedrine on the components of a cellular membrane are constructed, so the steadiest were chosen. There were calculated the basic charging, energy and geometrical characteristics in adsorptive complexes. Some basic variants, having the greatest depth of a minimum of energy of adsorption are chosen from all possible variants, because the less energy is spent on the formation of a bond of sorbate with sorbent, the more the formation of AC is durable. The schemes of interaction of considered groups of AC are presented in this article. The active centers of influence of ephedrine on components of a cellular membrane are found. It is establshed that ephedrine cooperates most actively and forms the steadiest AC with triglyceride, that allows to speak about selective influence of ephedrine on components of the cellular membrane and to predict its efficiency as the means for reduction of the weight of body.
Key words: mathematical modelling, molecular interaction, quantum- chemical calculations, molecular modelling, interaction models, interaction scheme, ephedrine, membrane components, the active centers of influence.
Еще в Древнем Китае были известны и успешно применялись компоненты эфедры. Как лекарственное средство используется трава эфедры хвощевой, которая содержит стимулирующий нервную системы алкалоид эфедрин, обладающий наркотическими свойствами: он стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы. По своему действию эфедрин близок к адреналину: вызывает сужение сосудов, расширение бронхов, торможение перистальтики кишечника, расширение зрачков, повышение содержания глюкозы в крови. Поэтому эфедрин применяют для уменьшения воспалительных процессов при ринитах, как средство повышения артериального давления при оперативных вмешательствах, при травмах, кровопотерях, инфекционных заболеваниях, гипотонической болезни и бронхиальной астме [3, 4, 5, 6]. Также эфедрин широко используется в разнообразных пищевых добавках для уменьшения массы тела и как допинг для спортсменов. Однако научных доказательств в поддержку его безопасности или эффективности в качестве средств для уменьшения массы тела нет [7].
Учитывая распространенность эфедрина, его применение в лекарственных препаратах, нам было интересно изучить картину его воздействия на компоненты клеточной мембраны.
Для этого было проведено моделирование отдельных компонентов клеточных мембран - белков, липидов, гликозидов - с целью поиска в ее структурных элементах наиболее вероятных реакционных центров, взаимодействие эфедрина с которыми приводило бы к соединениям достаточной прочности. Структуры основных компонентов мембраны были составлены, не нарушая целостность ранних работ [1,2].
Исходные данные: молекула эфедрина (рис. 1); молекулы структурных компонентов мембраны: белка (рис. 2), триглицерида (рис. 3), фосфолипида (рис. 4) и мальтозы (рис. 5).
Рис. 1. Молекула эфедрина
Для решения задачи моделирования структурных комплексов выбран полуэмпириче-ский метод РМЗ [9]. Все расчеты осуществлялись с использованием программных комплексов Оатсэк [8], для составления и редактирования структур применялся пакет Морас. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы СЪетСгай. Для формы записи структуры молекулы применялась г-матрица внутренних координат
Отличительной особенностью полуэмпирического метода РМЗ [9] является подбор параметров, аппроксимирующих интегралы взаимодействия, оптимизированных с помощью набора соединений с надежно измеренными экспериментальными свойствами.
Полная оптимизация геометрии молекулы представляет собой поиск минимума полной энергии по всем независимым геометрическим параметрам. Энергия формирования адсорбционных комплексов рассчитывалась на основе полных энергий конечных и начальных структур. Величины переноса заряда с молекулы сорбата на кластер белка рассчитывались как сумма зарядов атомов сорбата.
Условные обозначения, используемые при описании структур:
• я, А- расстояние между атомами;
• АЕаде, кДж/моль - энергия адсорбции;
• Aq, ё - разность зарядов атомов.
Было составлено и исследовано множество различных структур, среди которых выявились основные, участвующие во взаимодействии участки. Структуры, полученные в результате квантово-химических расчетов, изображены на рисунках 2, 3, 4, 5.
Рис. 2. Схема взаимодействия эфедрина с белком
СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ И МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
23 5 22 1 —
И III
Р 34 16 32 14 25 39
| і | | | I
17 І 11 40 46 48 50 52 54 56
а оннннннн
,и Н 2 II І І І І І І I
67 сс к, к, я, 42 \ .О-С—С—С—С—С—с-С—С—Н5
Н Н Н Н Н Н ш 1 ”1 М'Ї,
\ І І І І І І о \ Л /п П П-І-ПІ 1 П ГЪ Н-*
41^»Н-С-С-С-С-С-С-С-С-0-С'Н»/»< « «4 ? -V
Н Н I Н (И - Н-т I-
42
10
Н
о
45
64 62 60 58 41 13
/ 27 26/ 251 241 23| 221 12|
н н н н н н н 6
° 66 6'
/ /
7 27
ч
46
43
I 21 | 9 | 29: 371 6 I
Г
зз
Н'-'Уч 2' 9 I __ ___ _.
38п / о_0_0_с_с_с_с_с_с
Н
37
(| 15| 281 291 30| 31| 321 331
О н н н к н н н
14 43 71 73 75 77 79 81
* I \
ЗО I \ У
- ^ / } ї ї ї * і' 1
20 13 12 18 26 зд 44
Рис. 3. Схема взаимодействия эфедрина с триглицеридом
НЧ^ Н"* —
її ОТ?I 'С I
Н 82^___ 40
Рис. 4. Схема взаимодействия эфедрина с фосфолипидом
22 /Н 45^ 23^16
18 О И"0
Ч / и зі-- 4 \ ^43
17 \НТЯ 13 з«Н~С ы24^
3 \ 5 V \ 21 \ .4 12
К 28 н-^с—о н н с~°
\ 7 / 6 \ Л Мх / 1 \
о0^" О — с 4 г 8 ^С13 11 С
19 2>Н .о 1» I 9 > ,.0« Н3, 'н
5-э ”
'7 1 о і
*3 2
Н20 О-
1 9
.14
Н
41
н
, ,°,8н
Л ! >«
7 12 6 5 1
Рис. 5. Схема взаимодействия эфедрина с мальтозой
8\
-1 5
Таблица 1
Основные зарядовые, энергетические и геометрические характеристики
в адсорбционных комплексах взаимодействия эфедрина с белком________________
АК По связи Я, А \С].С АР ‘-“-'ЭДС? кДж/моль АК По связи Я,А \С].С АР кДж/моль
1 N74-1173 1,81 0,06 -40,57 22 075-Н65 1,85 0,01 -19,14
2 075-Н60 1,85 0,01 -38,75 23 075-Н61 1,85 0,01 -18,38
АК По связи Я, А \С].С ЛЕ(1ЛС- кДж/моль АК По связи Я,А \С].С ЛЕ(1ЛС. кДж/моль
3 075-Н66 1,88 0,03 -38,3 24 075-Н53 1,90 0,02 -16,89
4 075-Н67 1,86 0,02 -36,97 25 075-Н41 1,85 0,02 -15,09
5 075-Н68 1,85 0,02 -36,21 26 N74-1170 1,88 0,04 -14,69
6 075-Н72 1,81 0,03 -35,88 27 075-Н49 1,92 0,01 -13,78
7 075-Н48 1,86 0,01 -32,37 28 N74-1153 1,88 0,02 -13,58
8 075-Н59 1,83 0,02 -30,08 Н86-016 1,89
9 075-Н70 1,84 0,01 -26,68 29 N74-1152 1,90 0,03 -11,34
10 N74-1154 1,86 0,05 -26,49 30 075-Н44 1,85 0,02 -11,02
11 N74-1172 1,82 0,05 -25,95 31 N74-1169 1,88 0,04 -9,588
12 N74-1148 1,80 0,08 -25,78 32 Н76-038 1,84 -0,01 -9,332
13 Н76-028 1,81 -0,02 -25,49 33 N74-1151 1,90 0,03 -9,327
14 N74-1159 1,86 0,05 -24,59 34 075-Н47 1,86 0,01 -8,035
15 Н76-021 1,81 -0,03 -24,29 35 075-Н55 1,84 0,01 -7,452
16 075-Н46 1,87 0,01 -23,45 36 075-Н57 1,89 0,01 -5,166
17 Н76-016 1,81 -0,02 -21,97 37 075-Н69 1,85 0,02 -4,61
18 075-Н42 1,86 0,01 -21,21 38 075-Н52 1,85 0,02 -3,48
19 075-Н62 1,85 0,01 -21,11 39 075-Н51 1,86 0,01 -3,259
20 075-Н64 1,85 0,02 -21,11 40 075-Н50 1,87 0,01 -3,207
21 Н76-03 1,81 -0,02 -19,53
Таблица 2
Основные зарядовые, энергетические и геометрические характеристики в адсорбционных комплексах взаимодействия эфедрина с триглицеридом
АК По связи Я, А \С].С АР кДж/моль АК По связи Я А \С].С АР кДж/моль
1 085-Н61 1,88 0,02 -48,77 24 085-Н39 1,85 0,01 -23,52
2 085-Н53 1,86 0,01 -42,12 25 085-Н54 1,88 0,01 -22,79
3 Н86-014 1,81 -0,01 -41,89 26 085-Н77 1,87 0,02 -22,1
4 085-Н35 1,86 0,01 -40,04 27 085-Н64 1,88 0,01 -22,09
5 085-Н65 1,87 0,01 -38,82 28 085-Н43 1,84 0,01 -20,42
6 085-Н80 1,88 0,01 -37,43 29 085-Н51 1,87 0,01 -19,1
7 085-Н66 1,87 -4Е-3 -36,06 30 085-Н41 1,84 0,01 -18,46
8 085-Н44 1,85 0,01 -35,44 31 085-Н47 1,86 0,01 -18,26
9 085-Н49 1,86 0,01 -35,09 32 085-Н50 1,86 0,01 -17,81
10 085-Н57 1,87 0,01 -32,59 33 085-Н60 1,86 0,01 -17,81
11 085-Н76 1,86 0,01 -31,22 34 085-Н46 1,86 0,01 -17,77
12 085-Н73 1,86 0,01 -30,22 35 085-Н59 1,86 0,01 -17,63
13 085-Н71 1,85 0,01 -29,69 36 Н86-011 1,81 -0,03 -17,54
14 085-Н52 1,86 0,01 -29,27 37 085-Н78 1,86 0,01 -17,21
15 Н86-013 1,82 -0,02 -28,45 38 085-Н79 1,88 0,01 -16,88
16 085-Н48 1,86 0,01 -27,72 39 085-Н56 1,88 0,01 -16,26
17 085-Н34 1,86 0,01 -27,64 40 085-Н82 1,88 0,01 -16,16
18 085-Н75 1,86 0,01 -26,61 41 085-Н69 1,88 0,01 -15,95
19 085-Н74 1,86 0,01 -24,95 42 085-Н70 1,87 0,01 -15,68
20 085-Н36 1,84 0,02 -24,45 43 085-Н83 1,86 0,01 -15,18
21 085-Н38 1,86 0,02 -23,93 44 085-Н81 1,86 0,01 -13,71
22 085-Н63 1,87 0,01 -23,59 45 085-Н68 1,86 0,01 -13,2
23 085-Н67 1,88 4Е-3 -23,52 46 085-Н55 1,86 0,01 -13,01
Таблица 3
Основные зарядовые, энергетические и геометрические характеристики в адсорбционных комплексах взаимодействия эфедрина с фосфолипидом_______________
АК По связи Я,А \С].С АР ‘-“-'ЭДС? кДж/моль АК По связи Я,А е АР ‘-“-'ЭДС? кДж/моль
1 085-Н31 1,82 0,03 -38,69 10 085-Н32 1,82 0,02 -14,31
2 085-Н23 1,86 2Е-3 -29,35 11 Н86-016 1,84 -0,02 -12,24
3 Н86-017 1,82 -0,01 -24,12 12 085-Н20 1,88 0,02 -11,89
4 085-Н27 1,85 0,01 -22,84 13 Н86-019 1,82 -0,02 -11,37
5 Н86-011 1,82 -0,02 -19,99 14 N84-1132 1,82 0,06 -11
6 085-Н22 1,86 0,01 -17,26 15 085-Н25 1,85 0,02 -7,044
7 N84-1131 1,83 0,06 -15,89 16 085-Н29 1,86 0,02 -6,645
8 085-Н21 1,87 0,02 -15,38 17 085-Н28 1,85 0,02 -2,149
9 085-Н30 1,85 0,02 -14,68
Таблица 4
Основные зарядовые, энергетические и геометрические характеристики в адсорбционных комплексах взаимодействия эфедрина с мальтозой
АК По связи Я,А \С].С АР ‘-“-'ЭДС? кДж/моль АК По связи Я,А \С].С АР ‘-“-'ЭДС? кДж/моль
1 085-Н38 1,83 0,02 -43,18 11 085-Н45 1,83 0,02 -19,03
2 085-Н40 1,83 0,02 -37,72 12 Н86-016 1,84 -0,01 -18,85
3 085-НЗЗ 1,86 0,03 -36,64 13 085-Н27 1,86 0,03 -18,59
4 085-Н35 1,86 0,02 -34,33 14 Н86-020 1,83 -0,02 -17,67
5 085-Н37 1,82 0,02 -27,04 15 085-Н41 1,82 0,03 -15,11
6 085-Н26 1,83 0,02 -25,86 16 Н86-023 1,82 -0,02 -14,42
7 085-Н24 1,84 0,01 -23,9 17 085-Н28 1,84 0,02 -11,49
8 085-Н25 1,86 0,03 -22,43 18 085-Н34 1,85 0,02 -7,045
9 085-Н30 1,86 0,02 -20,78 19 085-Н29 1,84 0,02 -6,491
10 085-Н32 1,84 ЗЕ-З -19,09 20 Н86-015 1,85 -0,01 -5,661
Анализ результатов свидетельствует об очень интересном моменте в организации влияния эфедрина на компоненты мембраны живой клетки.
При образовании АК можно выделить следующие закономерности образования водородных связей между молекулой эфедрина (МЭ) и компонентами мембраны (КМ).
1. Атомы азота и кислорода МЭ образуют устойчивые связи с атомами водорода КМ.
2. Атомы водорода, связанного с кислородом в МЭ, образуют устойчивые связи с наиболее электроотрицательными атомами в КМ (например, атомами кислорода).
Распределение воздействия МЭ на КМ складывается следующим образом: воздействие идет преимущественно на жиры, затем на углеводы, потом на белковые КМ. Это происходит с выделением большого количества энергии, что объясняет факт использования эфедрина в качестве допинга и средства для сжигания жира. Но исследования результатов этого использования для организма - это принципиально другая задача!
На основе результатов проведенных расчетов можно предсказать основные реакционные центры биологической мембраны при воздействии на нее эфедрином. Эта информация поможет в дальнейшем смоделировать новое вещество, которое будет являться антидотом в процессе адсорбции эфедрина на мембрану.
Список литературы
1. Алыков Н. М. Математическое моделирование этапов поиска антидотов к сероводороду / Н. М. Алыков, JI. И. Жарких // Экологические системы и приборы. - 2008. - № 4. - С. 43-47.
2. Жарких JI. И. Квантово-химическое кластерное моделирование процесса адсорбции сероводорода на поверхности белковой мембраны / JI. И. Жарких // Вестник МГОУ. - 2006. - № 9. - С. 56-59. - (Сер. хим.)
3. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия/Ю. А. Овчинников. - М.: Просвещение, 1987. -850 с.
4. Орехов А. П. Химия алкалоидов / А. П. Орехов. - М. : Химия, 2005. - 296 с.
5. Перельман Я. М. Анализ лекарственных форм / Я. М. Перельман. - JI.: Медгиз, 1961. - 618 с.
6. Химическая энциклопедия / под ред. Н. С. Зефирова. - М. : Большая российская энциклопедия, 1998.-Т. 5.-783 с.
7. Юрьев К. JI. Пищевые добавки для уменьшения массы тела: обзор современных доказательств относительно эффективности и безопасности, доказательные клинические рекомендации / К. JI. Юрьев // Украинский медицинский журнал. - 2005. - № 6 (50). - С. 57-64.
8. Schmidt М. W. The General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M. W. Schmidt, К. K. Baldridge, J. A. Boatz, S. T.Elbert, M. S. Gordon, J. H. Jensen, S. Koseki, N. Matsunaga, K. A. Nguyen, S. J. Su, T. L. Windus, M. Dupuis, J. A. Montgomery // J. Comput. Chem. - 1993. - № 14. -P. 1347-1363.
9. Stewart J. J. P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods / J. J. P. Stewart // J. Comput. Chem. - 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209-220.
References
1. Alykov N. M. Matematicheskoe modelirovanie etapov poiska antidotov k serovodorodu / N. M. Alykov, L. I. Zharkih // Ekologicheskie sistemy i pribory. - 2008. - № 4. - S. 43-47.
2. Zharkih L. I. Kvantovo-himicheskoe klastemoe modelirovanie processa adsorbcii serovodoroda na poverhnosti belkovoi membrany / L. I. Zharkih // Vestnik MGOU. - 2006. - № 9. - S. 56-59. - (Ser. him.).
3. Ovchinnikov Yu. A. Bioorganicheskaya himiya / Yu. A. Ovchinnikov. - M.: Prosveshenie, 1987. - 850 s.
4. Orehov A. P. Himiya alkaloidov / A. P. Orehov. - M. : Himiya, 2005. - 296 s.
5. Perel'man Ya. M. Analiz lekarstvennyh form / Ya. M. Perel'man. - L. : Medgiz. - 1961. - 618 s.
6. Himicheskaya enciklopediya / pod red. N. S. Zefirova. - M. : Bol'shaya rossiiskaya enciklopediya, 1998.-T. 5.-783 s.
7. Yur'ev K. L. Pishevye dobavki dlya umen'sheniya massy tela: obzor sovremennyh dokazatel'stv otnositel'no effektivnosti i bezopasnosti, dokazatel'nye klinicheskie rekomendacii / K. L. Yur'ev // Ukrainskii medicinskii zhumal. - 2005. - № 6 (50). - S. 57-64.
8. Schmidt M. W. The General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M. W. Schmidt, К. K. Baldridge, J. A. Boatz, S. T.Elbert, M. S. Gordon, J. H. Jensen, S. Koseki, N. Matsunaga, K. A. Nguyen, S. J. Su, T. L. Windus, M. Dupuis, J. A. Montgomery // J. Comput. Chem. - 1993. - № 14. -P. 1347-1363.
9. Stewart J. J. P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods / J. J. P. Stewart // J. Comput. Chem. - 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209-220.
