CC BY
67
УДК 544.18/577.29:577.17
КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ
ЛИГАНДОВ NR3C4 РЕЦЕПТОРА
© 2014 Н. Б. Кузнецова1, П. Е. Кузнецов2
1канд. хим. наук, доцент каф. химии e-mail: moscow [email protected]
2
докт. хим. наук, проф. каф. химии e-mail: kuznetsovpe@mail. ru
Курский государственный университет
На основе рентгеноструктурных данных из базы Protein Data Base и квантовохимических расчетов предложена модель взаимодействия лигандов NR3C4 - рецептора. Ключевую роль в проявлении агонистической активности, вероятно, играет протонирование лигандов. Предлагаемый механизм действия заключается в том, что лиганды протонируются, а затем происходит перенос электрона с рецептора на агонист. Согласно предложенной модели, антагонисты не протонируются и не участвуют в переносе электрона. Данный механизм подтверждается расчетами взаимодействия с рецептором для 22 агонистов и антагонистов. При этом объясняются экспериментальные данные о типе и степени их активности.
Ключевые слова: квантово-химическая модель, лиганды NR3C4-рецептора,
протонирование, агонисты и антагонисты рецептора, перенос электрона.
NR3C4-рецептор относится к стероидным ядерным рецепторам. Известно, что его лиганд индуцирует трансформацию NR3C4-рецептора, после чего комплекс лиганд -рецептор транслоцируется в ядро и связывается с ДНК, регулируя экспрессию генов. Цитозольный NR3C4-рецептор является переносчиком активной формы гормона в ядро, являясь там активным ядерным рецептором. При этом ядерный комплекс связывается с ядерной фракцией и полианионами, а цитозольный - не связывается [Щитовидная железа 1998: 150].
В Protein Data Base [[Сайт] Protein Data Base] содержатся определенные рентгеноструктурным анализом координаты атомов лиганд связанных NR3C4-рецепторов. Среди них комплексы с дигидротестостероном, а также с селективными модуляторами NRзC4-рецептора BMS-564929, S-24, C-23.
Рассмотрим механизм действия лигандов NR3C4-рецептора исходя из
экспериментальных данных. Анализ структуры четырех комплексов NR3C4-рецептора с дигидротестостероном, BMS-564929, S-24 и C-23 показывает, что все лиганды содержат группы, которые могут протонироваться и у которых есть неподеленные электронные пары, а именно: у дигидротестостерона - это группа С=О, у BMS-564929 - группа C=N, у S-24 -группа С=^ а у C-23 -группа N02. Геометрически эти группы в комплексах с рецептором находятся рядом с Arg82 на расстоянии 2-3А. Можно предположить, что протонирование, возможно, протекает в среде рецептора с переносом протона от Arg82 на протонируемую группу лиганда.
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
В пользу протонирования указывает и тот факт, что в электронной структуре агонистов на протонируемых группах фиксируется один электрон вблизи ВЗМО-уровня (верхняя занятая молекулярная орбиталь). Так, на ВЗМО-уровне атома кислорода С=О группы дигидротестостерона находится электронная плотность 1,04 ат. ед. Вблизи C=N группы BMS-564929 на ВЗМО ароматического кольца группируется > 1 ат. ед. Кроме того, протонированная производная BMS-564929 по C=N группе на 13 ккал/моль устойчивее других протонированных производных этого соединения. То же можно сказать и о селективных модуляторах NRзC4-рецептора S-24 и С-23.
Ранее мы уже рассматривали роль протонирования в биохимических процессах [Кузнецова и соавт. 2006: 18-24; Kuznetsova 2006: 288-294]. При этом были выявлены условия протонирования, в частности наличие границы раздела фаз. Существует и экспериментальное подтверждение протонирования лигандов NR3C4-рецептора. Так, в экспериментах ВЭЖХ-МС формируются условия, которые способствуют протонированию агонистов NR3C4-рецептора, - химическая ионизация на границе раздела фаз в хроматографической колонке между твердой фазой (например, С 18) и элюентом (0,1 % муравьиной кислоты в воде или ацетонитриле). Отметим, что для дигидротестостерона, который выходит из колонки в виде массы (М+1)+, не существует других центров протонирования, кроме группы С=О с неподеленными электронными парами на атоме кислорода.
Таким образом, вполне возможно протонирование лигандов NR3C4-рецептора в среде рецептора или на его поверхности.
На рисунке 1 представлен комплекс дигидротестостерона с NR3C4 рецептором.
Рис. 1. Рентгеноструктурные данные комплекса дигидротестостерона с NR^Q-рецептором
Анализ экспериментальных данных показывает, что ОН-группа дигидротестостерона образует две водородные связи молекулы с рецептором, а именно с NH-группой бокового остатка аминокислоты Asn34 и ОН-группой аминокислоты Thr206. С=О-группа дигидротестостерона находится на расстоянии 2,4 А от атома водорода Arg82.
Активный центр NR3C4 рецептора с зарядом минус 1 представляет собой две аминокислотные цепи, расположенные на разных спиралях рецептора и сближенные в
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Кузнецова Н. Б., Кузнецов П. Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов МК3С4-рецептора
пространстве. Одна - нейтральная аминокислотная последовательность с активной ОН-группой аминокислоты Thr206, она образует водородную связь с атомом водорода ОН-группы дигидротестостерона. Другая аминокислотная последовательность содержит активные аминокислоты Asn34 и Glu35 с зарядом минус 1. Asn34 образует водородную связь с атомом кислорода ОН-группы дигидротестостерона. Можно предположить, что активный центр является донором электронной плотности.
Расчеты проводились с использованием программ Hyper Chem Release 7 for Windows, Discovery Studio Client v2.5.0.9164. Рассматривалась упрощенная модель, которая описывает взаимодействие дигидротестостерона с NR3C4-рецептором в виде комплекса дигидротестостерона с активным центром рецептора, состоящим, как отмечалось ранее, из двух цепей аминокислот (см. рис. 2).
с активным центром NR3C4-рецептора
Модель комплекса сформирована в соответствии с рентгеноструктурными данными: активный центр рецептора находится в виде цвиттер-иона, причем расположение концевых групп активного центра рецептора соответствует экспериментальным данным; ОН-группа дигидротестостерона образует две водородные связи с Asn34 и Thr206.
Как предполагалось ранее, дигидротестостерон протонирован по атому кислорода С=О-группы. Также на расстоянии 2,4 А от него находится подвижный атом водорода Arg82 (см. рис. 1), который может диффундировать к атому кислорода СО-группы. Более того, расчеты показали, что этот процесс термодинамически разрешен. Рентгеноструктурные данные свидетельствуют о том, что комплекс содержит довольно много молекул воды, что тоже способствует протонированию.
Основное состояние комплекса на рисунке 2 триплетное, так как энтальпия его синглетного состояния на 40,4 ккал/моль выше.
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
Распределение спиновой и зарядовой плотности в комплексе после взаимодействия показывает, что в каждой из областей, отмеченных на рисунке 2 пунктиром, находится на валентной оболочке по одному электрону с параллельными спинами. До взаимодействия электроны с параллельными спинами находились на рецепторе. Следовательно, произошло перераспределение электронов. Так, заряд на протонированном дигидротестостероне до взаимодействия был равен плюс 1, а после взаимодействия -нулю. Следовательно, электрон перераспределился с рецептора на гормон. Соответственно, на активном центре рецептора до взаимодействия заряд был равен минус 1, а после - нулю. Вероятно, взаимодействие гормона с активным центром рецептора инициирует перенос электрона с рецептора на гормон.
Таким образом, протонированный гормон как акцептор электрона, катализирует перенос электрона с рецептора и этим вызывает его трансформацию. Расчеты показали, что перенос электрона термодинамически выгоден, разность энтальпий образования конечного и исходного состояний равна -52,5 ккал/моль. Кроме того, энтальпия рассматриваемого комплекса с переносом электрона на 15,4 ккал/моль устойчивее комплекса в триплетном состоянии без переноса электрона.
Дигидротестостерон является эндогенным лигандом КК3С4-рецептора. Рассмотрим взаимодействие экзогенных лигандов с рецептором на примере BMS-564929.
На рисунке 3 представлен комплекс BMS-564929 с NR3C4 рецептором из Protein Data Base.
\
\
\
Рис. 3. Рентгеноструктурные данные комплекса BMS-564929 с NR^-рецептором
Анализ экспериментальных данных показывает, что ОН-группа BMS-564929 образует единственную водородную связь молекулы с рецептором, а именно с NH-группой аминокислоты Asn35. Мы видим, что в данном случае, как и в случае других экзогенных агонистов, образуется одна водородная связь, а не две, как в случае дигидротестостерона, но с тем же активным центром.
Рассмотрим электронную структуру BMS-564929. На фенильном кольце и цианогруппе находятся п-электроны. Поэтому очень высока вероятность протонирования атома азота C=N группы. Также на расстоянии 3,1 А от него находится подвижный атом водорода Arg82 (см. рис. 3).
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Кузнецова Н. Б., Кузнецов П. Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов МК3С4-рецептора
Активный центр NR3C4 рецептора с зарядом минус 1 представляет собой аминокислотную последовательность, содержащую активные аминокислоты Asn35 и Glu36 с зарядом минус 1. Она образует водородную связь с атомом кислорода ОН-группы BMS-564929. Можно предположить, что активный центр является донором электронной плотности.
Рассматривалась упрощенная модель, которая описывает взаимодействие BMS-564929 с NR3C4 рецептором в виде комплекса BMS-564929 с активным центром рецептора. Модель комплекса сформирована в соответствии с рентгеноструктурными данными: активный центр рецептора находится в виде цвиттер-иона, ОН-группа BMS-564929 образует водородную связь с №13С4-рецептором.
Основное состояние комплекса на рисунке 4 триплетное, так как энтальпия его синглетного состояния на 14,4 ккал/моль выше.
Распределение спиновой и зарядовой плотности в комплексе после взаимодействия показывает, что в каждой из областей, отмеченных на рисунке 4 пунктиром, находится на валентной оболочке по одному электрону с параллельными спинами. До взаимодействия электроны с параллельными спинами находились на рецепторе. Следовательно, произошло перераспределение электронов. Так, заряд на протонированном BMS-564929 до взаимодействия был равен плюс 1, а после него - нулю. Следовательно, электрон перераспределился с рецептора на BMS-564929. Соответственно, на активном центре рецептора до взаимодействия заряд был равен минус 1, а после - нулю. Таким образом, взаимодействие BMS-564929 с активным центром рецептора инициирует перенос электрона с рецептора на BMS-564929.
Таким образом, протонированный BMS-564929 как акцептор электрона катализирует перенос электрона с рецептора и этим вызывает его трансформацию. Расчеты показали, что перенос электрона термодинамически выгоден, разность энтальпий образования конечного и исходного состояний равна -60,2 ккал/моль.
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
Для селективных модуляторов S-24, C-23 были получены аналогичные исследования и расчеты, с той лишь разницей, что ОН-группа этих соединений образовывала водородную связь с не с ЫН-, а с С=О-группой Asn35.
Таким образом, можно выделить следующие особенности механизма действия агонистов КК3С4-рецептора.
1. ОН-группа дигидротестостерона образует водородные связи с NH-группой бокового остатка аминокислоты Asn34 и ОН-группой аминокислоты Т^20б-рецептора. При этом происходит перенос электрона с рецептора на СОН+ группу протонированного дигидротестостерона.
2. Селективные агонисты протонируются по группам С=О, NO2, NH2, CN, ароматический N. Трехвалентный N или -ОН-группа образуют водородные связи с NH-или С=О-группами аминокислоты Asn35. При этом также происходит перенос электрона с рецептора на агонист.
3. Агонисты образуют водородные связи с разными атомами Asn35.
4. Все агонисты содержат активные группы, обладающие неподеленными электронными парами. Поэтому они могут протонироваться.
5. Агонисты обладают определенной жесткой геометрией. Так, в комплексе с рецептором группа ОН агониста должна быть связана водородной связью с Asn35, а протонируемая группа агониста должна находиться на расстоянии примерно 2,5А от Arg82.
6. Активный центр КК3С4-рецептора, по-видимому, является донором электронов. Протонированный агонист является акцептором электронов. Таким образом, протонирование является необходимым условием переноса электронов с рецептора на агонист.
Были исследованы электронные характеристики и комплексы с рецептором для 22 соединений агонистов и антагонистов КК3С4-рецептора. Анализировались следующие параметры:
- наличие групп, которые могут протонироваться;
- наличие электронной плотности на ВЗМО на этих группах;
- величина АЕ в эВ (разность энергий уровней ВЗМО и предВЗМО), отражающая скорость протонирования [Кузнецова 2006: 18-24];
- lgP;
- НСМО (нижняя свободная молекулярная орбиталь) в протонированной форме, отражающая возможность взаимодействия с рецептором.
Все соединения были разбиты по структурной формуле на 4 группы. В таблице 1 представлены структурные и электронные параметры этих соединений.
Таблица 1
Электронные параметры лигандов КК3С4-рецептора
№ Активные группы Кь нМ АЕ, эВ НСМО Протонир ованной формы Протонирование lgP Примечание
Соединения первой группы
1 ОН, С=О 0,2 0,26 -6,53 По ат. О СО группы, 1 ё на ВЗМО ат.О 3,93 Агонист
2 OH, 0,25 0,28 Гидролизуется - Агонист
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Кузнецова Н. Б., Кузнецов П. Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов МК3С4-рецептора
СО
3 ОН 1542 0,94 -6,69 По бензольному кольцу 5,3 Агонист
Продолжение таблицы 1
4 NH 1485 0,9 -5,53 По ат^ 5,7 Агонист
5 ОН, CO 1300 0,45 -6,36 Нет 5,1 Антагонист
Соединения второй группы
6 OH, NO2 3,98 0,69 -6,44 По ат. О NО2 группы 2,04 Агонист
7 OH, NO2 6,11 0,26 -6,53 По ат. О NО2 группы 3,33 Агонист
8 OH, NO2 11,6 0,39 -6,52 По ат. О NО2 группы 3,98 Агонист
Соединения третьей группы
9 OH, CN 0,2 0,25 -5,3 По атому N CN группы 1,76 Агонист
10 OH, CN 20 0,18 -5,18 По атому N CN группы 1,76 Агонист
11 OH, CN 2,1 0,28 -5,37 По атому N CN группы 1,54 Агонист
12 CN 24 0,75 -5,32 По ат. N C=N-группы и по N 2,77 Агонист
13 Нет ОН, CN 0,01 0,32 - - 3,42 Антагонист
14 Нет ОН, есть NO2 0,5 0.59 -6,31 По ат. О NО2 группы 2,72 Антагонист
15 Нет ОН, есть NO2, N 1 0,57 -6,38 По ат. О NО2 группы 2,69 Антагонист
16 Нет ОН, есть NO2 3 0,55 По ат. О NО2 группы 2,88 Антагонист
Соединения четвертой группы
17 N,N 2 0,51 -5,68 По ат. N,N 3,7 Агонист
18 N,N 6 0,57 -5,67 По ат. N,N 3,4 Агонист
19 N,N 21 0,38 -5,74 По ат. N,N 3,9 Агонист
20 N,N 115 0,44 -5,63 По ат. N 3,2 Антагонист
21 N,N 358 0,56 -5,54 По ат. N 5,1 Антагонист
22 N,N 456 0,57 -5,56 По ат. N 4,6 Антагонист
Здесь Ki - константа ингибирования;
ДЕ - разность энергий уровней ВЗМО и предВЗМО в эВ; НСМО - нижняя свободная молекулярная орбиталь; lgP - коэффициент липофильности.
Таблица 2
Названия лигандов КР.3С4-рецептора в таблице 1
№ Наименование
1 Дигидротестостерон
2 Propionic acid (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cydopenta[a]phenanthren-17-yl ester
3 5-Bromo-2-(2,2-dimethyl-6-methylene-cyclohexylmethyl)-4-methoxy-phenol
4 2,2,4-Trimethyl-5-(3-methyl-butyl)-2,5-dihydro-1H-6-oxa-1-aza-chrysene
Продолжение таблицы 2
5 (4aS,10aR)-4a-benzyl-7-hydroxy-3,4,4a,9,10,10a-hexahydrophenanthren-2(1H)-one::4a-Benzyl-7- hydroxy-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-1H-phenanthren-2-one
6 (2S)-3-(4-acetamidophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
7 (2S)-3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
8 (2S)-3-(4-bromophenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
9 2-chloro-4-((3aR,4S)-4-hydroxy-3-methyl-1,1-dioxo-tetrahydro-1lambda6-thia-2,6a-diaza-pentalen- 2-yl)-3 -methyl-benzonitrile
10 2-chloro-4-((3aR,4S)-4-hydroxy-3-methyl-1,1-dioxo-tetrahydro-1lambda6-thia-2,6a-diaza-pentalen- 2-yl)-3 -methyl-benzonitrile
11 4-[(7R,7aS)-7-hydroxy-1,3-dioxo-hexahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]imidazolidin-2-yl]-2-chloro-3- methylbenzonitrile
12 4-[(1R,6R,7S)-3,5-dioxo-2,4-diazatricydo[5.2.1.0A{2,6}]decan-4-yl]naphthalene-1-carbonitrile
13 (2R,6S)-4-(4-Bromo-3-methyl-phenyl)-4-aza-tricyclo[5.2.2.0*2,6*]undec-8-ene-3,5-dione
14 (2S,6R)-4-(4-Nitro-naphthalen-1-yl)-4-aza-tricyclo[5.2.1.0*2,6*]dec-8-ene-3,5-dione
15 (1R,6R,7S)-4-(4-nitromphthalen-1-yl)-2,4-diazatricydo[5.2.1.0A{2,6}]decane-3,5-dione
16 (3a alpha,4beta,8beta,8a alpha)-4,5,6,7,8,8a-hexahydro-4,8-etheno-1H-cydohepta[c]furan-1,3(3aH)- di-one
17 Cis-(4aR,12bS)-11-Trifluoromethyl-2,3,4,4a,5,6,8,12b-octahydro-1H-6,8-diaza-benzo[a]anthracen-9- one
18 (2R,3R)-2,3-Dimethyl-5-trifluoromethyl-1,2,3,8-tetrahydro-pyrrolo[3,2-g]quinolin-7-one
19 (5bR,9aR)-5b-Methyl-4-trifluoromethyl-1,5b,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrido[2,3-b]carbazol-2-one
20 6,8,8-Trimethyl-4-trifluoromethyl-8,9-dihydro-1H-pyrido[3,2-g]quinolin-2-one
21 6,7,7,8,8-Pentamethyl-4-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,2-g]quinolin-2-one
22 (6R,7S)-6,7,8,8-Tetramethyl-4-trifluoromethyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,2-g]quinolin-2-one
Соединения первой группы - гетероциклические, близкие по структуре к дигидротестостерону (К;=0,2 нМ) и содержащие группу С=О. Соединение № 2 (К;=0,25 нМ) гидролизуется и превращается в дигидротестостерон. Соединения № 3, 4 (Ki=1542 нМ, Ki=1485 нМ) протонируются по бензольному кольцу и поэтому являются слабыми агонистами.
Соединение № 5 (Ki=1300 нМ) является антагонистом. В его электронной структуре группа С=О не содержит на ВЗМО электронной плотности, поэтому протонирование и последующий перенос электрона невозможны.
Исходя из расчетных данных, прослеживается связь структура-активность по следующим параметрам: ДБ, lgP.
Таким образом, анализ первой группы соединений не противоречит предлагаемому механизму действия и объясняет экспериментальные данные.
Вторая группа соединений представлена в экспериментальных данных Protein Data Base селективным модулятором C-23 и его аналогами № 6, 7, 8 (Ki=3,98 нМ; 6,11 нМ; 11,6 нМ) и содержит NO2-группу, которая может протонироваться. Во всех соединениях возможно протонирование по NO2-группе и последующее взаимодействие с NR3C4-рецептором с переносом электрона на агонист, что также не противоречит предлагаемому механизму действия. Исходя из расчетных данных, прослеживается связь структура -активность по параметру lgP.
Третья группа соединений представлена в экспериментальных данных Protein Data Base селективным модулятором S-24 и его аналогами № 9, 10, 11, 12 (Ki=0,2 нМ; 20 нМ; 2,1 нМ; 24 нМ (агонисты)); № 13, 14, 15, 16 (Ki=0,01 нМ; 0,5 нМ; 1 нМ; 3 нМ (антагонисты)) и содержит активную С^группу.
Анализ электронных и структурных параметров показал, что все агонисты содержат ОН-группу, а антагонисты не содержат, поэтому невозможны образование водородных связей антагонистов с рецептором и последующий перенос электрона. Агонист № 12 (Ki=24 нМ) может протонироваться по атому трехвалентного азота и затем образовывать
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Кузнецова Н. Б., Кузнецов П. Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов МЯзС^рецептора
водородную связь с Asn^-рецептора. Но его связывание с рецептором более слабое, так как он не содержит группу ОН, которая может подстраиваться под рецептор, а содержит трехвалентный протонированный атом азота, встроенный в гетероциклическую структуру. Таким образом, более активные соединения содержат ОН-группу, а менее активные -протонированный атом азота. Кроме того, важна полярность соединений. Высокая полярность протонированной производной способствует правильному геометрическому расположению агонистов вблизи Arg82 и последующему протонированию. Кроме того, важна геометрия лиганда. Так, в соединении № 10 (К;=20 нМ) метильная группа будет стерически препятствовать взаимодействию с рецептором, так как она расположена рядом с ОН-группой. С другой стороны аналоги соединения bms и № 9 (К;=0,2 нМ) не содержат вблизи от ОН группы метильную группу, поэтому являются более активными.
Прослеживается связь структура-активность по следующим параметрам: lgP для агонистов, ДЕ - для агонистов и антагонистов.
Четвертая группа № 17-22 (К;=2 нМ, 6 нМ, 21 нМ, 115 нМ, 358 нМ,456 нМ) соединений не представлена в экспериментальных данных Protein Data Base и содержит трициклическую структуру и два активных атома азота, которые могут протонироваться.
Структуры соединений 4 группы стерически близки, однако три соединения являются агонистами, а другие три - антагонистами. Это связано не с электронным строением, а с наличием метильных групп у атома вторичного азота, которые препятствуют его взаимодействию с Arg82 и последующему переносу протона. Таким образом, уменьшается доступность атома азота при протонировании. В соответствии с электронной структурой сначала протонируется атом азота ароматического кольца как у агонистов, так и у антагонистов. Повторное протонирование происходит, видимо, в среде рецептора, при этом играет роль стерическая доступность вторичного атома азота. При повторном протонировании увеличивается полярность молекулы и создаются условия для образования комплекса с лигандом и -ОН-группой в нужной конформации. Таким образом, видимо, агонисты повторно протонируются, а антагонисты - нет.
Квантово-химическое исследование комплекса соединения № 17 (^=2 нМ) с NR3C4-рецептором показало, что с протонированием происходит перенос электрона с рецептора на трициклическую структуру соединения № 17. Данный процесс термодинамически разрешен.
Из табличных данных видно, что все активные агонисты содержат в своей структуре -ОН-группу; активные группы, по которым возможно протонирование -С=О, -CN, -NO2 и на которых содержится практически один электрон.
Таким образом, анализ всех групп соединений не противоречит предлагаемому механизму действия. Более того, получают объяснение экспериментальные данные: отличие агонистов от антагонистов, активность соединений, значение наличия структурных групп, способных протонироваться.
Из анализа механизма действия и структурных данных агонистов были сформулированы условия, предъявляемые к структурной формуле агонистов:
1) значения lgP находятся в интервале от 1,4 до 4,4;
2) наличие ОН группы для наиболее активных агонистов или NH группы - для менее активных;
3) наличие групп, которые могут протонироваться: -С=О, -CN, -NO2;
4) ДЕ < 0,5 эВ;
5) НСМО протонированной формы составляет [-5,1; ... -6,5] эВ;
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
6) расстояние между атомом, который протонируется, и атомом кислорода ОН-группы в протонированной форме составляет [7, ... 11] А;
7) наличие вакансий для электрона на НСМО уровне на атомах - центрах протонирования в протонированной форме;
8) размер лигандов, сопоставимый с активным центром рецептора;
9) жесткая геометрия и определенное взаиморасположение протонируемой и -ОН-групп, причем неподеленная электронная пара протонируемой группы должна находиться вблизи Arg82 и взаимодействовать с ним;
10) термодинамическая разрешенность процесса переноса электрона.
Механизм действия лигандов ККзС4-рецептора заключается в следующем.
1. Неподеленная электронная пара протонируемой группы лиганда взаимодействует с Arg82, заряженным положительно.
2. Одновременно происходит перенос протона с Arg82 на лиганд и ориентация протонированного лиганда в пространстве с образованием водородных связей с Asn35.
3. При наличии определенных условий (термодинамической разрешенности процесса, возможности взаимодействия орбиталей лиганда и рецептора, которую показывает величина НСМО протонированной производной лиганда) происходит перенос электрона с рецептора на агонист. Если переноса электрона не происходит, то данный лиганд является антагонистом.
4. В результате переноса электрона происходит трансформация рецептора и его переход из цвиттер-иона в катионную форму.
5. Активные агонисты характеризуются наличием в структуре:
- ОН-группы,
- активных групп, по которым возможно протонирование и на ВЗМО которых содержится практически один электрон.
Таким образом, активная (трансформированная) форма NR^-рецептора представляет собой катион-радикал в комплексе с протонированным лигандом. Основным во взаимодействии лиганда с рецептором является протонирование. Если оно возможно, то лиганд - агонист, если невозможно, то антагонист. В случае агониста после протонирования происходит дальнейший перенос электрона с рецептора на лиганд.
Проведенные расчеты показывают, что протонирование играет ключевую роль в проявлении агонистической активности лигандов КК3С4-рецептора.
Библиографический список
Кузнецова Н.Б., Кузнецов П.Е., Согуренко И.А. Возможный механизм токсического действия экотоксикантов класса дибензо-п-диоксина // Вестник Саратовского государственного аграрного университета. 2006. № 2. С. 18-24
Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты / под ред. проф. А.И. Кубарко и проф. S. Yamashita. Минск - Нагасаки, 1998. 366 с.
Discovery Studio Client v2.5.0.9164 [Сайт]. URL: http//www.accelrys.com/ (дата обращения: 20.06.2011).
Hyper Chem Release 7 for Windows. 2002. HyperCube, Inc. 860 p.
Kuznetsova N.B., Vlasov I.A., Kuznetsov P.E., Mihirev D.A. Quantum-chemical and Experimental Modelling of Hydrogen Peroxide Formation in Heterogeneous Water Surroundings/Milieus Which Contain Dibenzo-p-dioxines or Their Analogues // SPIE Proceedings, 2006. V. 5067. P. 288-294.
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 1
Кузнецова Н. Б., Кузнецов П. Е. Квантово-химическое моделирование механизма действия лигандов МК3С4-рецептора
Protein Data Ба8е[Сайт]. URL: www.rcsb.org/pdb/home/home.do (дата обращения:
14.07.2013).
