Купирование хронической тазовой боли, обусловленной аденомиозом, прогестагенами нового поколения

Оразов М.Р.; Чайка А.В.; Носенко Е.Н.

АКУШЕРСТВО ГИНЕКОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИЯ

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

2014 • Том 8 • № 3

О С ОБ

В Ь З

ИММУНОЛ1 СТИ ТЕЧЕН >ТЕНЗИВНЬ |1Х БЕРЕМЕ

КУПИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ АДЕНОМИОЗОМ, ПРОГЕСТАГЕНАМИ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ

Оразов М.Р, Чайка А.В., Носенко Е.Н.

НИИ медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского универститета имени М. Горького (Донецк, Украина)

¡5

I Ч

Резюме: эндометриоз, имеющий более чем столетнюю историю, остается актуальной проблемой и в наши дни. Одним из часто встречающихся вариантов является аденомиоз, доля которого составляет до 80%. Целью исследования явилась оценка клинической эффективности и переносимости для устранения синдрома хронической тазовой боли, обусловленной аденомиозом, с применением прогестагена нового поколения диеногеста в дозе 2 мг, в течение 6 мес. Б исследование включены 44 женщины репродуктивного возраста с установленным диагнозом аденомиоза с синдромом хронической тазовой боли различной степени выраженности, средний возраст пациенток - в среднем 36±2 года, все они получали терапию диеногес-том в суточной дозе 2 мг в течение 6 мес. Результаты исследования показали высокую терапевтическую эффективность диеногеста в терапии тазовой боли, обусловленной адено-миозом.

Ключевые слова: эндометриоз, хроническая тазовая боль, аденомиоз, прогестагены.

Актуальность проблемы

Эндометриоз остается нерешенной научной и клинической проблемой, к основным дискуссионным вопросам которой относятся следующие: всегда ли эндометриоз является болезнью? Механизмы развития и классификация эндометриоза; генетические и иммунологические аспекты эндометриоза; наружный, внутренний эндометриоз и аденомиоз; ретроцерви-кальный эндометриоз; эндометриоз и тазовые боли; эндометриоз и спаечный процесс; эндометриоз и бесплодие; диагностические критерии; традиционные и нетрадиционные подходы к диагностике и лече-

нию (Л.В. Адамян, 2007). Эндометриоз считают одним из самых распространенных и загадочных гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста. Возможно возникновение эндометриоза у 10% девочек в период менархе и у 2-4% женщин в менопаузе (Л.В. Адамян, 2007). Эндометриоз имеет более чем столетнюю историю изучения и, с точки зрения науки, в наши дни остается не до конца изученным. По данным некоторых исследователей, эндометриоз поражает до 50% менструирующих женщин. И одним из часто встречающихся вариантов проявления заболевания является аденомиоз, которым страдает до 80% женщин [1,2,3,4]. Женщины с аденомиозом имеют неблагоприятный преморбидный фон и каждая вторая страдает нейропсихическими и вегетососудис-тыми нарушениями [4,19]. Некоторые исследователи доказали, что дисфункция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при аденомиозе в сочетании с хроническим психоэмоциональным напряжением негативно сказывается на менструальной функции женщины, проявляется дисменореей, формированием симптома хронической тазовой боли, диспареунией, бесплодием [5,6]. Длительное течение, тяжелая симптоматика аденомиоза сопровождаются эмоциональным дистрессом, невротическими расстройствами, снижением работоспособности и качества жизни [1,3]. Исследования функциональных резервов организма, имеющие значение в оценке вегетативного гомеостаза и позволяющие выявить ранние нарушения адаптационных механизмов больных аденомиозом, единичны и полностью не отражают состояние вопроса. На протяжении многих лет продолжают разрабатываться вопросы хирургического и гормонального лечения, профилактики рецидивов аденомиоза [4,5,6]. Однако особенности психоэмоционального реагирования на фоне хронизации болевого процесса аденомиоза пациенток остаются без должного внимания.

I*

а: о

о* ^

I ч?

С I-

SjE>

*

5

1 х

¡U

2 =

а s

И

1 I

S'

ie

а х EIS

6

Оразов М.Р. • [email protected] • +380 (62) 311-38-24

В отечественной и зарубежной литературе дискуссии по этому вопросу велись лишь в единичных работах [4,11,12]. Вместе с тем отсутствует единая комплексная система диагностики, лечения и реабилитации больных аденомиозом с учетом коррекции тяжести болевого синдрома, что подтверждает необходимость изучения данной проблемы.

Хроническая тазовая боль является общей и потенциально подрывающей здоровье проблемой для женщин как репродуктивного, так и менопаузального возраста [3]. Неуклонный рост числа больных, страдающих хронической тазовой болью, а также низкая эффективность лечения этого страдания привели к тому, что в последние годы значительно увеличился научный интерес к данной проблеме [2,16,19,20].

На сегодняшний день наиболее дискутабельным и очень актуальным вопросом остается проблема лечения аденомиоза медикаментозными средствами. Несмотря на большое разнообразие применяемых гормональных препаратов лечения генитального эндометриоза, только три группы лекарственных средств можно отнести к так называемой специфической терапии данного заболевания. К ним относятся агонисты ГнРГ, антигонадотропины (даназол) и единственный препарат группы прогестагенов -диеногест, опыт применения которого в настоящее время не столь значителен. Согласно современным представлениям эндометриоз, в частности аденомиоз, следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее планового лечения в течение всей жизни, цель которого - добиться максимально эффективного использования медикаментозной терапии во избежание радикальных хирургических вмешательств в репродуктивном возрасте [4].

Применение даназола и агонистов ГнРГ ассоциируется с выраженными побочными эффектами, в связи с чем данные препараты не подходят для долгосрочной терапии эндометриоза [5]. Согласно рекомендациям ЕБНЯЕ, гестагены можно рассматривать в качестве терапии первого выбора лечения эндометриоза, так как они также эффективны в отношении уменьшения тяжести заболевания по лапароскопической шкале оценки и борьбы с болевым синдромом, как даназол и агонисты ГнРГ, более дешевы и характеризуются более низкой частотой побочных эффектов [6]. Согласно доказательным данным прогестагены являются высокоэффективной терапией тазовой боли, связанной с эндометриозом, но при этом она должна осуществляться в непрерывном режиме и в достаточно высоких дозах, на фоне которых развивается аменорея. Такой подход позволяет не только устранить симптомы боли, но и предотвратить развитие новых поражений и осуществить регресс уже имеющихся очагов, однако он может быть связан с возникновением разнообразных побочных эффектов. Разрешенные для лечения эндометриоза производное 17-гидроксипрогестерона медроксипрогесте-рона ацетата (МПА) и производное 19-нортестосте-

рона норэтистерона ацетат (НЭТА) обладают остаточным андрогенным эффектом и могут сопровождаться серьезными метаболическими побочными эффектами. Эти препараты на нашем рынке отсутствуют. Дидрогестерон одобрен для лечения этого заболевания, но должен использоваться в высокой дозе. В одном из обзоров приведены результаты небольшого исследования, в котором пациентки получали 40 или 60 мг дидрогестерона в сут. в течение 6 мес., однако низкая статистическая мощность испытания не позволила выявить клинически значимого различия в купировании боли по сравнению с плацебо, хотя лечение не сопровождалось значимыми побочными эффектами [17,18,30].

Диеногест (ДНГ) - прогестаген четвертого поколения с селективной активностью 19-нортестостерона и прогестерона - активирует только прогестероновые рецепторы и не имеет андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного действия. Его отличает мощная прогестагенная активность, уступающая только несторону, а также выраженное антиэстрогенное воздействие на локальном уровне [9,14,21]. Диеногест не имеет этинильного радикала и является метаболически нейтральным, что крайне важно для длительной терапии [22,23,30]. Надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула сочетается со слабым центральным эффектом (ингибирование уровня ФСГ и ЛГ) и умеренным снижением уровня системного эстра-диола, что относится к особым преимуществам этого препарата [17,21,30]. Зарубежными исследователями показано, что данный препарат снижает уровень выработки яичниками эстрадиола только в пределах терапевтического «окна», что не приводит к повышению пролиферации эндометрия, но позволяет избежать развития симптомов дефицита эстрогена (приливы, потеря костной ткани и повышение риска сердечнососудистых заболеваний) [9,11,13].

Поэтому с учетом хорошей переносимости прогестагенов, минимальных метаболических эффектов и доступной стоимости они могут рассматриваться как препараты выбора. Оценка клинической эффективности и переносимости прогестагена нового поколения - диеногеста в дозе 2 мг - для устранения синдрома хронической тазовой боли, обусловленной аденомиозом, и явилась основной целью данного исследования.

Материалы и методика

Под нашим наблюдением находились 44 женщины репродуктивного возраста с установленным диагнозом: «аденомиоз с синдромом хронической тазовой боли различной степени выраженности». Средний возраст исследуемых составил в среднем 36 лет (±2 года) и все они получали в течение 8 мес. терапию диеногестом в суточной дозе 2 мг.

В момент поступления всем пациенткам для установления диагноза аденомиоза было произведено

ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате AcuVista RS880t (Ray Systems), и для эндоскопической верификации и уточнения морфологической картины эндометрия выполняли гистероскопию по традиционной методике на аппарате Karl Stors с последующим раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала. С учетом трудностей обьективизации боли, обусловленной субьективным характером ее восприятия индивидуумами и ввиду различия порога болевой чувствительности у них, для определения характеристики, тяжести, интенсивности боли в количественном выражении мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), представляющую градации боли от 0 (нет боли) до 10 (нестерпимая боль) баллов. Шкала выглядит как линейка, которую можно использовать как горизонтально, так и вертикально, и, таким образом, получить количественную оценку боли. Всем пациенткам предлагали сделать на этой линейке отметку, соответствующую интенсивности испытываемой ею в данный момент боли. Расстояние между началом линии и сделанной больными отметками измеряли в сантиметрах и округляли его до целого числа, при этом каждый сантиметр соответствовал 1 баллу. Для определения качественных (эмоциональная и сенсорная) характеристик боли использовали болевой опросник Мак-Гилла. Опросник содержит 20 вопросов, сгруппированных в две шкалы, где пациентки сами отмечали ту строку, которая наиболее точно совпадает, по их мнению, с описанием их боли. Вычисленная суммарная картина количественного и качественного значения боли в баллах позволила получить достаточно обьективное итоговое представление о качестве боли наших пациенток.

Критерием включения в данную группу являлся установленный диагноз аденомиоза (изолированный аденомиоз), наличие хронического тазового болевого синдрома, репродуктивный возраст, информированное согласие женщин на проведение данного исследования. Критерием исключения были воспалительные заболевания матки и придатков, миома матки и опухоли яичников, менопау-зальный возраст, отсутствие информированного согласия больных.

Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t-критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

На основании данных, полученных по результатам проведенных ультразвуковых и гистероскопических комплексных исследований, I степень аденомиоза

отмечена у 20 (45,4%), II - у 16 (36,4%), III степень -у 8 (18,2%) женщин.

Изучение морфологической картины эндометрия во время гистероскопии после раздельного диагностического выскабливания стенок полости матки и цервикального канала показало, что из всех исследуемых женщин (n=44) у 18 (40,9%) выявлена сочетанная пролиферативная патология эндометрия. Из них с простой гиперплазией эндометрия без атипии -у 14 (77,8%) женщин (из них у 5,0-35,7% пациенток выявлена железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, у 9,0-64,3% - железистая гиперплазия эндометрия); сложная гиперплазия с атипией (впервые выявленная) - у 2 (11,1%), полип эндометрия - у 2 (11,1%) больных.

На основании изучения качественных и количественных характеристик болевого синдрома (использована визуальная аналоговая шкала (ВАШ) и болевой опросник Мак-Гилла) выявлено: болевой синдром легкой степени выраженности испытывали 26 (59,1%), умеренной степени выраженности - 11 (25%), резко выраженный болевой синдром отмечен у 7 (15,9%) женщин. Кроме этого, мы обратили внимание на то, что практически у всех женщин имеет место комбинация двух и более клинических симптомов. Итак, из полученных вышеизложенных данных жалобы больных на болезненные менструации (дисменорея) отметили почти все женщины 42 (99,1%). На боли во время полового контакта (диспареуния) жаловались 20 (45,4%) пациенток. Болезненные ощущения во время акта дефекации (дисхезия) испытывали 8 (18,1%). И, наконец, нарушения мочеиспускания (дизурия) отмечали 4 (9,9%) женщин. Психоэмоциональные нарушения в виде эмоциональной лабильности, частой смены настроения отмечали 12 человек (27,3%), склонность к депрессии отмечена у 16 (36,3%). Более того, мы обратили внимание на то, что показатели сенсорной характеристики боли между собой тоже детально отличались, например, на пульсирующую, схватывающую, колотящую и долбящие боли внизу живота жаловались 29 (65,9%), на царапающую, пилящую, грызущие боли - 7 (15,9%) женщин, и, наконец, на тупую, постоянную, ноющую, раскалывающую боли внизу живота жаловались 8 (18,1%) пациенток.

Оценка показателей эмоциональной шкалы выявила у 27 (61,3%) женщин то, что хроническая тазовая боль у них вызывает чувство изматывания, повышенной утомляемости, тревоги и страха, а 14 (31,8%) - обессиливает и, как пытка, приводит в отчаяние.

Диеногест является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона. На фоне шестимесячного курса применения диеногеста наблюдалось достоверное уменьшение болевого синдрома. Так, выраженность хронической тазовой боли (не связанной с менструациями) у женщин с аденомиозом

¡5

I Ч

I*

а: о

о* ^

I ч?

С I-

SjE>

*

5

1 х

¡U

2 =

а s

И

1 I

S'

lets X EIS

I степени снизилась в 4,1 раза, с аденомиозом

II степени - в 3,7 раз, с аденомиозом III степени -в 1,2 раз. Выраженность дисменореи уменьшилось в 2,9 раза, дизурии - в 2,4 и диспареунии - в 1,6 раза. Контрольные ультразвуковые показатели эхострук-туры эндометрия не выявили пролиферативных изменений на фоне лечения даже через два месяца после отмены препарата.

На фоне терапии мы отметили следующие побочные эффекты: наиболее часто - боли в молочных железах - 6 (13,6%), аcne vulgaris - 13 (29,5%) пациенток, головная боль - 8 (18,1%). Кроме того, увеличение массы тела наблюдалось у 12 (27,2%) больных, причем максимальная прибавка составила до 3,0 кг. Но, несмотря на данные проявления побочного действия препарата, ни одна пациентка не отказалась от его применения. Полученные нами данные сопоставимы с результатами других исследователей [6,9,11,13].

В заключение хочется подчеркнуть, что на сегодняшний день проблему хронических тазовых болей в клинической практике нельзя считать решенной. Тактика лечения женщин с различными формами эндометриоза и, в частности, тазовыми болями, не определена и варьирует от радикальной хирургии до лечения психотропными препаратами [23,26,29,30]. Затраты на лечение тазовых болей велики и не всегда оправданы. Следовательно, поиск путей решения проблемы, появление на рынке препаратов нового поколения для лечения синдрома хронической тазовой боли, обусловленной аденомиозом, представляется чрезвычайно актуальным. Трудности при лечении эндометриоза обусловлены многими факторами: не изученный до конца этиопатогенез, широкое разнообразие клинических проявлений, отсутствие надежных неинвазивных диагностических маркеров, резкое

снижение качества жизни и рабочей продуктивности, а также ограниченный круг предложенных на данный момент методов безопасного лечения, рассчитанного на длительную перспективу [27,32]. Поскольку эндо-метриоз, в частности аденомиоз, относят к заболеваниям с персистирующим и рецидивирующим течением, особое внимание при выборе его лечения следует уделять не только его эффективности, но также хорошей переносимости и долговременной безопасности. Однако есть надежда, что при дальнейших исследованиях диеногеста с использованием дифференцированого подхода к выбору метода лечения больных аденомиозом этот препарат может занять и самостоятельную терапевтическую нишу, как это было, например, с агонистами-ГнРГ [23,28].

Для эндометриоза характерны парадоксальные аспекты этиопатогенеза и клинические контрасты течения, не нашедшие пока объяснения [31]. В самом деле, при доброкачественном характере заболевания возможно агрессивное течение с локальной инвазией, широким распространением и диссеминацией очагов; минимальный эндометриоз нередко сопровождается тяжелыми тазовыми болями, а эндометриоидные кисты больших размеров - бессимптомным течением; циклическое воздействие гормонов вызывает развитие эндометриоза, тогда как непрерывное их применение подавляет это заболевание. Эти загадки стимулируют дальнейшее углубление и расширение как фундаментальных, так и клинических исследований по всем направлениям проблемы эндометриоза.

Таким образом, терапия тазовой боли аденомиоза гестагенами нового поколения, в частности диеногес-том в дозе 2 мг, позволяет достоверно снизить выраженность болевого синдрома и может быть рекомендована с позиции пролонгированной терапии тазовой боли.

Литература:

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. Изд. 2-е. М. 2007; 416.

2. Аничков Н.М., Печеникова В.А. Сочетание аденомиоза и лейомиомы матки. Архив патологии. 2005; 67 (3): 31-34.

3. Афонин А.В., Драпкина О.М., Колбин А.С., Пчелинцев М.В., Ивашкин В.Т. Клинико-экономический анализ спазмолитиков для купирования абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки. Русский медицинский журнал. 2010; 18 (13): 845-9.

4. Баранская Е.К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли. Фарматека. 2005; 14: 49-57.

5. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб. 2002; 452 с.

6. Бурлев В.А., Павлович С.В. Ангиогенез в развитии перитонеального эндометриоза (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2003; (2): 42-47.

7. Давыдов А.И., Стрижаков М.А., Орлов О.Н. Клиническая экспрессия лептина и интер-

лейкина-6 при эндометриозе яичников. Вопросы акушерства, гинекологии и пери-натологии. 2004; 4 (2): 40-46.

8. Дамиров М.М. Аденомиоз. М. 2004; 320 с.

9. Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометри-оза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32-38.

10. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М. 2002. 104 с.

11. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Нервные механизмы болевой чувствительности. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; 4: 16-21.

12. Кондриков Н.И. Концепция метапластичес-кого происхождения. Акушерство и гинекология. 1999; 4: 10-13.

13. Куценко И.И. Морфологическая диагностика различных по активности форм эндометри-оза матки с применением количественных методов. Арх. патологии. 1997; 59 (5): 36-39.

14. Пальцев М.А., Северин Е.С., Иванов А.А. Патологическая анатомия и молекулярная диагностика. Архив патологии. 2006; 4: 3-8.

15. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеаль-ный эндометриоз и бесплодие(клинико-морфологическое исследование). СПб. 2002; 170 с.

16. Сидорова И.С., Унанян А.Л. Особенности терапии эндометриоидных кист яичников. Акушерство, гинекология и репродукция. 2011; 1: 29-32.

17. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М. 1996; 330 с.

18. Сухих Г.Т., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В., Верясов В.Н., Ванько Л.В. Особенности продукции цитокинов иммуно-компетентными клетками перитонеальной жидкости у женщин с наружным гениталь-ным эндометриозом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004; 137 (6): 646 с.

19. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А. Активный и неактивный аденомиоз: клинико-морфологические варианты развития, дифференцированный подход к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 2: 25-30.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

20. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коган Е.А.

Аденомиоз: клинико-морфологические варианты развития, дифференцированный подход к терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; 2:25-30.

21. Ярмолинская М.И. Генитальный эндомет-риоз: влияние гормональных, иммунологи-ческихи генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии. Дисс. ...докт. мед. наук. СПб., 2009. 40 с.

22. Bettendorf B., Shay S., Tu F. Dysmenorrhea: contemporary perspectives. Obstet Gynecol. Surv. 2008; 63 (9): 597-603.

23. Bhutta H.Y., Walsh S.R., Tang T.Y. Ovarian vein syndrome: a review. Int. J. Surg. 2009; 156 (7): 516-520.

24. Burney R.O., Talbi S., Hamilton A.E Gene expression analysis of endometrium reveals

progesterone resistance and candidatesusceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2003; 144: 2870-2881.

25. Chronic pelvic pain. ACOG Practice Bulletin Number 51. American College of Obstetricians andGynecologists. Obstet. Gynecol. 2008; 103: 589-605.

26. Giudice L.C. Clinical Practice. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2010 Jun 24; 362: 2389-2398.

27. Guo S.V. Recurrence of endometriosis and its control. Hum. Reprod. Update. 2009; 15: 441-461.

28. Harada T., Taniguchi F. Dienogest: a new therapeutic agent for the treatment of endometriosis. Jpn. Pharmacol. Ther. 2007; 35: 769-783.

29. Hovard F.M. Chronic pelvic pain. Clinical gynecologic series: an experts view. Obstet Gynecol. 2003; 101: 594-611.

30. Kennedy S., Bergqvist A., Chapron C. et al; ESHRE Special Interest Group for Endometriosisand Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005; 20 (10): 2698-704.

31. Vercellini P., Fedele L., Pietropaolo G. et al. Progestogtns for endometriosis: forward to the past. Hum. Reprod. Update. 2003; 9: 387-396.

32. Zeitoun K., Takayama K., Sasano H. Deficient 17 beta-hydroxysteroid dehydro genase type 2 expression in endometriosis: failure to metabolize 17 beta-estradiol. J. Clin. Endocrinol. Metab.1998; 83: 4474-4480.

References:

1. Adamyan L.V., Kulakov V.l., Andreeva E.N. Endometriosis. Ed. 2. [Endometriozy. M.: Meditsina. Izd. 2-e]. Moscow. 2007; 416.

2. Anichkov N.M., Pechenikova V.A. Arkhiv patologii. 2005; 67 (3): 31-34.

3. Afonin A.V., Drapkina O.M., Kolbin A.S., Pchelintsev M.V., Ivashkin V.T. Russkii meditsinskiizhurnal. 2010; 18 (13): 845-9.

4. Baranskaya E.K. Farmateka. 2005; 14: 49-57.

5. Baskakov V.P., Tsvelev Yu.V., Kira E.F. Endometrial disease. St. Petersburg [Endometrioidnaya bolezn'. SPb]. 2002; 452 s.

6. Burlev V.A., Pavlovich S.V. Problemy reproduktsii. 2003; (2): 42-47.

7. Davydov A.I., Strizhakov M.A., Orlov O.N. Voprosy akusherstva, ginekologii i perinatologii. 2004; 4 (2): 40-46.

8. Damirov M.M. Adenomyosis [Adenomioz]. Moscow. 2004; 320 s.

9. Sidorova I.S., Kogan E.A., Zairat'yants O.V. i dr. Akusherstvo iginekologiya. 2002; 3: 32-38.

10. Ishchenko A.I., Kudrina E.A. Endometriosis: diagnosis and treatment [Endometrioz: diagnostika ilechenie]. Moscow. 2002. 104 s.

11. Ivashkin V.T., Shul'pekova Yu.O. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2002; 4: 16-21.

12. Kondrikov N.I. Akusherstvo i ginekologiya. 1999; 4: 10-13.

13. Kutsenko I.I. Arkh. patologii. 1997; 59 (5): 36-39.

14. Pal'tsev M.A., Severin E.S., Ivanov A.A. Arkhiv patologii. 2006; 4: 3-8.

15. Savitskii G.A., Gorbushin S.M. Peritoneal endometriosis and infertility (clinico-morpho-logical study) [Peritoneal'nyi endometrioz i besplodie (kliniko-morfologicheskoe issledovanie)]. St. Petersburg. 2002; 170 s.

16. Sidorova I.S., Unanyan A.L. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2011; 1: 29-32.

17. Strizhakov A.N., Davydov A.I. Endometriosis. Clinical and theoretical aspects [Endometrioz. Klinicheskie i teoreticheskie aspekty]. Moscow. 1996; 330 s.

18. Sukhikh G.T., Sotnikova N.Yu., Antsiferova Yu.S., Posiseeva L.V., Veryasov V.N., Van'ko L.V. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2004; 137 (6): 646 s.

19. Unanyan A.L., Sidorova I.S., Kogan E.A. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2012; 2: 25-30.

20. Unanyan A.L., Sidorova I.S., Kogan E.A. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2012; 2: 25-30.

21. Yarmolinskaya M.I. Genital'nyi endometrioz: vliyanie gormonal'nykh, immunologicheskikhi geneticheskikh faktorov na razvitie, osobennosti techeniya i vybor terapii. Dokt, Diss. (Endometriosis: the impact of hormonal, immunologicheskihi genetic factors on the development, the course and the choice of therapy). Dr. diss. St. Petersburg. 2009. 40 s.

22. Bettendorf B., Shay S., Tu F. Dysmenorrhea: contemporary perspectives. Obstet Gynecol. Surv. 2008; 63 (9): 597-603.

23. Bhutta H.Y., Walsh S.R., Tang T.Y. Ovarian vein syndrome: a review. Int. J. Surg. 2009; 156 (7): 516-520.

24. Burney R.O., Talbi S., Hamilton A.E Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidatesuscep-tibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2003; 144: 2870-2881.