CC BY
38
КСИДИФОН: применение при заболеваниях опорно-двигательного АППАРАТА
(Обзор литературы и собственные данные)
С.С. РОДИОНОВА, А.Ф. КОЛОНДАЕВ, ТА МАТКОВСКАЯ
ГУН ЦИТО им. Н.Н. Приорова, Институт фармацевтических реактивов, РЕФАРМ, Москва
fВ последние годы все большее место в терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата отводится бисфосфонатам, группе фармакологических препаратов, являющихся синтетическими аналогами пирофосфорной кислоты и содержащих вместо химической связи [Р-О-Р] (подвергающейся в организме быстрому распаду) негидролизуемую связь [Р-С-Р]. Наличие двух фосфоновых групп в структуре их молекул обеспечивает высокую степень связывания с кристаллами гид-роксиапатита в процессе минерализации новообразованной остеоидной ткани. Биологические свойства этих препаратов во многом определяются структурой боковой цепи молекул [29]. Механизмы реализации биологических эффектов не одинаковы для аминосо-держащих, гетероциклических (алендронат, памидро-нат, ибандронат, ризедронат, золедронат), - и ряда других (этидронат, клодронат, тилудронат) бисфос-фонатов. Если первые вызывают апоптоз остеокластов, макрофагов и опухолевых клеток, воздействуя, в частности, на фарнезилдифосфатсинтазу и обмен мевалоновой кислоты в процессе клеточного биосинтеза холестерина, то последние метаболизируются в клетках-мишенях в цитотоксические аденинсодержа-щие аналоги АТФ, блокирующие АТФ/АДФ-транс-локазу митохондрий и нарушающие клеточное дыхание [29, 31, 32, 34,38].
В нашей стране в течение ряда лет применяется бисфосфонат ксидифон (калий-натриевая соль 1-гид-роксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты. Зарубежный аналог ксидифона - динатриевая соль этидроно-вой кислоты, известный как этидронат).
Ксидифон стал использоваться для лечения пост-менопаузального остеопороза с 1988 г. Препарат из расчета 5 мг на 1 кг веса в сутки непрерывно в течение года получали 10 пациентов [13]. Максимальная длительность приема препарата среди пациентов этой группы - 30 месяцев. Для нивелирования известной [27] способности ксидифона накапливать в клетках пере-клсные соединения всем больным назначали витамин Е в терапевтической дозе. Влияние препарата на костную ткань оценивалось гистоморфометрией биопта-тов из крыла подвздошной кости.
Результаты гистоморфометрии показали, что при постменопаузальном остеопорозе ксидифон в дозировке 5 мг на 1 кг веса тела, применяемый непрерывно в течение 12 месяцев, не приводит к количественному увеличению массы кости. Однако под его влиянием прекратилась потеря костной ткани, что, в сочетании с клиническими результатами (уменьшение болей, увеличение (Ьизической активности), расценивалось
как достижение терапевтического эффекта. Более длительный прием препарата приводил к качественным сдвигам, что проявлялось накоплением остеоидной ткани. Некоторые авторы [39] расценивают появление остеоида под влиянием бисфосфонатов исключительно как следствие их негативного влияния на процесс минерализации. Это утверждение, на наш взгляд, весьма спорно. Во-первых, у здоровых лиц содержание остеоидной ткани, в зависимости от возраста, колеблется в широких пределах: от 1 до 5%. Во-вторых, известно, что ксидифон у животных увеличивает количество фосфатазоположительных клеток, которые, являясь предшественниками остеобластов, принимают участие в синтезе коллагена кости [11]. При использовании этидроната в эксперименте in vitro в культуре клеток были отмечены аналогичные изменения [29]. У наблюдаемых нами больных [13], сопоставляя данные гистоморфометрии с результатами подсчета остеокластов в отпечатках биоптатов, установили, что в случаях положительного влияния кси-дифона депрессия остеокластов в исходных биоптатах была нерезкой. Среди клеток преобладали одно- и двухъядерные остеокласты. На фоне приема ксиди-фона число клеток по отношению к исходным био-птатам не изменялось, но была выявлена отчетливая тенденция к накоплению многоядерных клеток (10 и более ядер). В случаях, когда, несмотря на проводимое лечение, состояние пациента продолжало ухудшаться (1 больной), депрессия остеокластов в исходных биоптатах была более выраженной. Это давало основание считать, что эффективность лечения кси-дифоном зависит от количества остеокластов в исходных биоптатах. Ксидифон в дозе 5 мг на 1 кг веса в сутки при остеопорозе с низкой интенсивностью ре-моделирования оказывает влияние прежде всего на гиг стогенез клеток-предшественников остеобластов, функциональная активность которых зависит от количества находящихся вблизи остеокластов [14].
Эти данные нашли подтверждение в более поздней работе [36]: ксидифон в течение года получали уже 45 больных не только с постменопаузальной, но и се-нильной формой остеопороза.
Целесообразность применения ксидифона для профилактики потери костной массы при длительном обездвиживании и многодневном пребывании в условиях невесомости была подтверждена гистоморфометрией биопсийного материала в экспериментальных исследованиях [1, 11].
Чернобыльская катастрофа выявила влияние малых доз ионизирующего излучения на метаболизм костной ткани. Было обнаружено, что у «ликвидаторов» стра-
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2001
дают процессы как костеобразования, так и резорбции, результатом чего является нарушение структуры кости, изменение ее минеральной плотности (снижение или повышение), повышенный риск патологических переломов [18]. Ксидифон в дозе 5-7 мг/кг веса тела в сутки при назначении его прерывистыми курсами нормализует биохимические отклонения у данной группы пациентов [20].
Ксидифон нашел широкое применение для лечения вторичного остеопороза [37]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 73 больных, страдающих ревматоидным артритом, изучено влияние 12-месячного курса лечения ксидифоном на массу костной ткани различных отделов скелета [4]. Авторы отметили, что препарат в суточной дозе 5-10 мг на 1 кг веса тела (в сочетании с препаратами кальция) приводит к статистически достоверной остановке потери или даже росту массы кости.
Также было отмечено положительное влияние кси-дифона на течение вторичного остеопороза на фоне болезни Иценко-Кушинга [37] при вибрационной болезни [15].
Активное развитие в последние годы трансплантологии, в частности, достижения в пересадке аллоген-ной почки, породило новую проблему - посттрансплантационных остеопатии, характеризующихся частыми переломами проксимального отдела бедренной кости, тел позвонков, асептическим некрозом. В этих случаях нашло применение сочетанное назначение ксидифона с альфакальцидолом. Комбинированная терапия оказалось более эффективной, чем применение одного альфакальцидола [12, 16].
Нами [8,9,14] изучена динамика массы кости под влиянием комбинированного лечения, включающего ксидифон, альфакальцидол и препараты кальция, у пациентов с различными формами первичного остео-пороза. Методом рентгеновской денситометрии (DEXA) проведена оценка динамики МПКТ поясничных позвонков и проксимальных отделов бедренных костей у 34 больных: постменопаузальным (11, средний возраст 56+2,5) и сенильным остеопорозом (23, 71,6+1,0) через год интермиттирующего приема кси-дифона (из расчета 5-7 мг на 1 кг веса), альфакаль-цидола (0,5-1,0 мкг) и препаратов Са (0,25-1 г). Доза препаратов зависела от выраженности биохимических отклонений (уровня Са и активности ЩФ крови, суточной экскреции гидроксипролина).
Прирост МПКТ в различных точках в обследованных группах достоверно не различался, хотя и имелась разница в области шейки бедра (1,9% и 0,5% соответственно). Также отмечена отрицательная зависимость между возрастом и приростом МПКТ в группе пост-менопаузального остеопороза (г от - 0,2 до - 0,7) и положительная (г=0,7) - возникновением проявлений вторичного гиперпаратиреоза в ходе лечения. Устранение последних (выявленных у 25% больных) сопровождалось ростом МПКТ в обеих группах (г от 0,3 до 0,9). Среди больных, у которых удалось добиться устранения гипокальциемии и проявлений гиперпарати-реоза (не отмечено корреляции индивидуальных доз препаратов с эффективностью лечения), прирост
МПКТ был значимо выше, независимо от формы остеопороза: 4,0% в шейке, 5,8% в треугольнике Варда, 7,2% в поясничных позвонках. В 2 (5,9%) случаях, несмотря на положительную динамику биохимических показателей, продолжилась потеря МПКТ.
Полученные результаты свидетельствуют, что эффективность применения ксидифона и альфакальцидола не зависит от формы заболевания. Ведущее значение имеет динамика биохимических показателей на фоне лечения, что еще раз подчеркивает важность индивидуального подхода к назначению лекарственных препаратов.
Как показали исследования последних лет, эффективным может быть местное применение бисфосфо-натов. Всасывание препаратов в кишечнике колеблется от 0,75% до примерно 1-2% (реже - до 10%) от принятого количества [30]. Как известно, абсорбция бис-фосфонатов при пероральном приеме осуществляется путем диффузии через межклеточные пространства [35]. Механизмов клеточного транспорта пока не обнаружено, что, наряду с низкой липофильностью, объясняет довольно слабую степень биоабсорбции. Из-за высокого сродства бисфосфонатов к гидроксиапа-титу значительная часть усвоенной дозы поглощается костной тканью. Время их полужизни составляет несколько месяцев, медленно обменивающаяся фракция бисфосфонатов может присутствовать в костной ткани в течение многих лет [29]. Хотя принято считать, что бисфосфонаты воздействуют преимущественно на костную ткань и кальциево-фосфорный обмен, in vitro и in vivo также показаны различные влияния бисфосфонатов на мягкие ткани, связанные с непосредственным действием на метаболизм клеток, тканей и органов. Так, отмечено накопление некоторых бисфосфонатов в довольно больших концентрациях в тимусе, селезенке, печени и почках [23]. Обнаружено их выраженное иммуномодулирующее действие. Имеются данные о противовоспалительных свойствах бисфосфонатов, обусловленных подавлением синтеза провоспалительных цитокинов лейкоцитами и макро-фагоподобными клетками [29]. Ксидифон, обладая высокой хелатной активностью, воздействует на ионные механизмы проведения нервного импульса, что нашло применение в неврологии. Встраиваясь в фос-фолипидную фракцию цитоплазматических мембран, препарат повышает устойчивость клеток к токсическим, иммунным и другим воздействиям. Кроме того, способность связывать токсичные двух- и трехвалентные ионы металлов позволяет считать его потенциально перспективным в токсикологии [2]. Терапевтический эффект достигнут при заболеваниях почек и мо-чевыводящих путей [3], а в эксперименте - и в кардиологии [5].
В связи с этими экспериментальными данными представлялось целесообразным оценить возможную клиническую эффективность местного применения бисфосфонатов.
Исследование фармакокинетики ксидифона [24] показало, что при нанесении на кожные покровы 2% эмульсии препарата создается его депо в месте введения, причем он оказывает местное терапевтическое
воздействие. Затем происходит постепенная элиминация, а концентрация в сыворотке крови в первые сутки достигает цифр, аналогичных пероральному приему (до 10 мкМоль/л). Таким образом, местное использование бисфосфонатов может приводить и к системному воздействию.
В результате проведенных исследований было доказано [24, 26, 33], что аппликации эмульсионной основы с 2%-ным содержанием ксидифона при триге-минальной невралгии препятствуют развитию демие-линизируюшего процесса в нерве на стороне компрессии и воздействуют на звено, создающее очаг возбуждения в центральных структурах. Электрофорез с 2%-ным раствором ксидифона при нейропатиях и ска-ленус-синдроме позволял добиться статистически значимого выраженного уменьшения болевого синдрома, нормализации микроциркуляции в сосудах, кровоснаб-жающих периферические нервы, способствовал восстановлению двигательной активности мышечных групп при контрактурах [22]. Следует заметить, что высокая эффективность электрофореза с бисфосфо-натом подтверждена и для другого бисфосфоната, -клодроната [40], обладающего сходным механизмом действия на клеточный метаболизм. Воздействие усиливалось назначением аппликаций 2-3%-ного раствора ксидифона в сочетании с препаратами гамма-ами-номасляной кислоты [10, 21, 25].
Аналогичное воздействие оказывал препарат у пациентов, страдающих системным остеопорозом и остеохондрозом позвоночника. Аппликационное назначение ксидифона в виде мазевой основы, полученной методом микроэмульгирования и содержащей до 3% препарата, при длительности курса лечения 3-4 недели оказалось наиболее эффективным в начальной стадии формирования болевых контрактур, а также в тех случаях, когда имело место сочетание остеопороза с остеохондрозом. Использование ксидифонсодержащих кремов потенцирует действие нестероидных противовоспалительных препаратов и лекарств с патогенетическим механизмом действия [6, 19, 25]. Недавно разработан способ увеличения костной массы в ходе лечения переломов комбинированным введением кси-дифона с применением перорального (в терапевтических дозах), аппликационного (0,1 —10%-ный водный раствор) и электрофоретического (0,5-5,0%-ный раствор) методов. При этом 1-6-месячный курс лечения начинают с 7-15 ежедневных одноразовых процедур электрофореза и продолжают последующими ежедневными аппликационными процедурами, сопровождаемыми пероральным приемом ксидифона в терапевтических дозах [19].
Кроме первичного и вторичного остеопороза кси-дифон широко применяется для лечения болезни Пед-жета (деформирующего остита). Заболевание характеризуется резко ускоренным, извращенным ремоде-лированием пораженной костной ткани. Цель применения бисфосфонатов в этой ситуации - подавление остеокластической резорбции в пораженных участках и, как следствие, нормализация ремоделирования и, хотя бы частично, восстановление костной архитектоники.
Долгие годы не существовало сколько-нибудь эффективных способов консервативного лечения этого тяжелого заболевания костей. В последние 25 лет одной из наиболее эффективных групп препаратов, широко применяемых у таких больных, являются бис-фосфонаты. Первым бисфосфонатом, использованным в лечении болезни Педжета, был этидронат [28]. Использование его в высоких дозах (20 мг/кг веса тела в сутки) приводило к существенному снижению активности патологического процесса, что сопровождалось нормализацией таких биохимических показателей ремоделирования костной ткани, как активность щелочной фосфатазы сыворотки крови и уровень экскреции гидроксипролина мочи, клиническим улучшением, положительными рентгенологическими изменениями у большинства пациентов.
Как показали наши исследования, ксидифон целесообразно использовать в виде 2%-ного раствора, в дозах 10-20 мг/кг веса тела в сутки, как прерывистыми курсами, так и непрерывно. Из-за гипокаль-циемического действия высоких доз препарата необходим одновременный прием альфакальцидола (по 0,5 - 1,0 мкг в сутки) и препаратов кальция (не менее 1 г в сутки) [17]. Анализ результатов применения кси-дифона при лечении болезни Педжета показал его высокую эффективность в 82,4% случаев. Переносимость препарата в высоких дозах была хорошей, а частота побочных эффектов минимальной, что может объясняться одновременным приемом достаточных количеств альфакальцидола и препаратов кальция [7].
Таким образом, применение бисфосфонатов, в том числе и ксидифона, в лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата является одной из наиболее динамично развивающихся областей медицины.
Появление новых, все более мощных бисфосфо-натов не умаляет преимуществ некоторых давно известных. Ксидифон относится к числу последних. Хорошая переносимость, незначительное число побочных эффектов, высокая эффективность при низкой стоимости, удобство перорального приема делают на сегодняшний день его актуальным бисфосфонатом в нашей стране. Тем более, что зарубежный аналог ксидифона - этидронат - по-прежнему один из наиболее популярных бисфос-фонатов в большинстве стран мира.
Бисфосфонаты (и ксидифон не является исключением) относятся к лекарстенным препаратам, которые таят в себе огромное количество нераскрытых возможностей и являются широким полем для фундаментальных и прикладных научных исследований.
С точки зрения оценки эффективности ксидофона с позиций доказательной медицины (в отношении ос-теопороза - достоверное уменьшение частоты возникновения новых переломов костей в исследованиях с большой «статистической мощностью») считаем необходимым проведение Российского многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, а также исследований при болезни Педжета и, возможно, ряде других поражений скелета.
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ № 1/2001
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Н.В. Изменение реактивности костной ткани к дифосфонату ксидифону при остеопорозе, вызванном гиподинамией конечности // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М., 1990. С. 14-18.
2. Вельтищев Ю.Е.. Юрьева ЭА, Дятлова Н.М. Хелатирую-щие агенты в фармакологии, токсикологии и терапии // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М., 1990. С. 3-12.
3. Державин В.М., Казанская И.В., Завурбегов с соавт. Ди-фосфонаты - новый класс лекарственных средств для лечения мочекаменной болезни // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М, 1990. С. 51-52.
4. Дыдыкина И.С. Влияние бисфосфоната КСИДИФОН на денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. ... к.м.н. М„ 1996. 24 с.
5. Дятлов М.Ю., Шутов Е.В., Гугнин Г.И. с соавт. Экспериментальные данные антиаритмического действия ксидифона // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М., 1990. С. 41-42.
6. Кириллова Т.Н., Хоженко Е.В. Применение ксидифона в комплексной терапии нейрогенных болевых синдромов // Военно-медицинский журнал. 1999. № 11. С. 40-42.
7. Колондаев А.Ф., Бурдыгин В.Н., Родионова С.С. Болезнь Педжета. Клиника, диагностика, лечение: Пособие для врачей. М., 1996. 20 с.
8. Колондаев А.Ф., Родионова С.С., Макаров М.А. Сравнительная оценка влияния фармпрепаратов на массу костной ткани проксимального отдела бедра у больных остеопорозом // Тезисы конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии». М., 2000. С. 104-105.
9. Колондаев А.Ф., Родионова С.С., Макаров М.А. Сравнительная оценка влияния фармпрепаратов на массу костной ткани поясничных позвонков у больных остеопорозом // Материалы третьего Российского симпозиума по остеопорозу. СПб., 2000. С. 141-142.
10. Мегдятов Р.С., Селезнев А.Н., Козлов С.А., Курбатов И.Ю. Электрофорез с ксидифоном в лечении нейропатии лицевого нерва // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М., 1990. С. 36-39.
11. Моруков Б.В., Швец В.Н., Гопсарская Л.Г. Влияние кси-дифона на некоторые показатели метаболизма кальция и состояние костной ткани у крыс при 60-суточной гипокинезии // Ксидифон - новое средство регуляции обмена кальция в организме при патологии. Деп. ВНИИМИ. 1985. №7208-В-85. С. 93-99.
12. Рекина И.В., Родионова С.С. Влияние комбинированной терапии (альфакальцидол и ксидифон) на состояние минеральной плотности кости у пациентов после аллотрансплантации почки // Тезисы конференции с международным участием «Проблема осте-опороза в травматологии и ортопедии». М., 2000. С. 119-120.
13. Родионова С.С, Зацепин СТ., Швец В.Н., Матковская Т.А. Использование бисфосфонатов для лечения системного осте-опороза // Ортопедия, травматология и протезирование. 1989. № 3. С. 51-56.
14. Родионова С.С. Метаболические остеопатии: системный остеопороз и остеомаляция у взрослых: Автореф. дис. ... д.м.н. М., 1992. 27 с.
15. Родионова С.С, Дмитрук Л.И., Любченко П.Н. с соавт. Вибрация как фактор риска развития остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1999. №3. С. 7-10.
16. Родионова С.С, Рекина И.В., Колондаев А.Ф. Профилактика потери костной ткани у реципиентов аллогенной почки: Пособие для врачей. М., 1999.
17. Родионова С.С, Швец В.Н., Матковская Т.А. Способ коррекции метаболизма костной ткани: Патент РФ на изобретение № 2029550.
18. Родионова С.С, Швец В.Н., Матковская Т.А., Бурдыгин В.Н., Рожинская Л.Я., Меерсон Е.М. Малые дозы ионизирующей радиации как фактор риска развития остеопороза // Вестник травматологии и ортопедии. 1995. № 1. С. 21-26.
19. Родионова С.С, Юрьева Э.А., Матковская Т.А. Способ увеличения массы костной ткани при переломах: Патент РФ на изобретение № 2155588.
20. Родионова С.С., Соловов В.Д., Дорохов В.В., Банаков В.В. Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС методом ультразвуковой денситометрии // Настоящее и будущее костной патологии. М., 1997. С. 116-118.
21. Селезнев А.Н., Савин АА., Стулин И.Д., Козлов С.А. Скаленус-синдром и методы его патогенетической терапии: Методические рекомендации. М.: Минздрав РФ, 1997.
22. Селезнев А.Н., Козлов СА., Мегдятов Р.С. с соавт. Лечение больных с задним шейным симпатическим синдромом при цер-викальном остеохондрозе ксидифоном // Третье Всесоюзное совещание по химии и применению комплексонов и комплексонатов металлов. Челябинск, 1988. С. 272-273.
23. Фомовская Г.Н., Комиссаренко СВ. Биохимические механизмы иммунотропного действия метиленбисфосфоновой кислоты // Новый хелатирующий агент - ксидифон в фармакологии, токсикологии и терапии. М., 1990. С. 24-28.
24. Хоженко Е.В. Патогенетическое обоснование применения ксидифона в комплексной терапии тригеминальной невралгии // Автореф. дис. ... к.м.н. М., 1997. 17 с.
25. Хоженко Е.В., Юрьева ЭА., Матковская ТА, Мегдятов Р.С. с соавт. Наружное средство и способ лечения неврологических заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата с болевым синдромом и отеками: Патент РФ на изобретение № 2101015.
26. Хоженко Е.В., Мегдятов Р.С. Применение ксидифона в терапии тригеминальной невралгии // Современные проблемы неврологии. М., 1994. С. 10-11.
27. Юрьева ЭА., Воздвиженская Е.С. с соавт. Влияние кси-дифона на перекисное окисление клеточных мембран // Деп. научных работ. Естественные точные науки. Техника. М.: Медицина. ВИНИТИ. 1986. № 1.
28. Altman R.D., Johnston С, Khairi M. et al. Influence of Disodium Etidronate on Clinical and Laboratory Manifestations of Paget's Disease of Bone (Osteitis Deformans) // N. Engl. J. Med. 1973. V. 289. P. 1379-1384.
29. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient // Academic Press, 2000. 212 p.
30. Fogelman I., Smith M., Mazess R. et al. Absorption of Oral Diphosphonate in Normal'Subjects // Clin. Endocrinology. 1986. V. 24, № 1. P. 57-64.
31. Hughes D.E., Wright K.B., Uy H.L. et al. Bisphosphonates Promote Apoptosis in Murine Osteoclasts in Vitro and in Vivo // J. Bone Miner. Res. 1995. V. 10. P. 1478-1487.
32. Jagdev S.P., Croucher P.I., Shipman CM. et al. Taxol and zoledronate induce apoptosis in breast cancer cells in vitro - evidence for action via inhibition of the mevalonate pathway // Bone. 2000. V. 26. № 3 (Suppl.). P. 30 s.
33. Khozhenko E.V., Yurieva E.A., Matkovskaya T.A. Efficacy of xydiphone (K,Na-etidronate) at trigeminal neuralgia //Bone. 2000. V. 26, № 3 (Suppl.). P. 36 s.
34. Lehenkari P.P., Hassinen I., Ylitalo K.V. et al. The mechanism of action of non-amino bisphosphonates - evidence of inhibition of the mitochondrial ADP/ATP exchanger by clodronate metabolite // Bone. 2000. V. 26, № 3 (Suppl.). P. 30 s.
35. Lin J., Russell G., Gertz B. Pharmakokinetics of Alendronate: an Overview //Int. J. Clin. Pract. 1999. Suppl. 101. P. 18-26.
36. Rodionova S.S., Shvets V.N. Mechanism of.1x>w Dosage Bisphosphonate Influence on Bone Tissue Remodelling in Systemic Osteoporosis //Bone and Mineral. 1994. V. 25. Suppl. 1. P. s76.
37. Rozhinskaya LYa., Marova E.I., Mishchenko B.P. et al. Effect of Xydiphone Treatment on Established Osteoporosis // Bone and Mineral. 1994. V. 25 (Suppl. 1). P. 76 s.
38. Shehata M., Schwarzmeier J.D., Hilgarth M. et al. Mechanism of bisphosphonate (alendronate)-induced apoptosis in tumor cells: inhibition of RhoA activation and disruption of actin cytoskeleton // Bone. 2000. V. 26, № 3 (Suppl.). 32 s.
39. Storm Т., Sorensen H.A., Thamsborg G. et al. Bone Histomorphometric Changes After up to Seven Years of Cyclical Etidronate Treatment // J. Bone Miner. Res. 1996. V. 11 (Suppl.1). P. 151 s.
40. Zoppi U. The ionophoresis with clodronate in the treatment of elderly patients post-fractured to the wrist: preliminary study // Bone. 2000. V. 26, № 3 (Suppl.). P. 42 s.
