CC BY
95
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
Юрий Андреевич Барсуков1, Вячеслав Афандиевич Алиев2, Александр Григорьевич Перевощиков3, Дмитрий Владимирович Кузьмичев4,
Сергей Тихонович Мазуров5
КРУПНОКЛЕТОЧНЫЙ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ РАК ПРЯМОЙ КИШКИ
1 Проф., д. м. н., заведующий отделением, проктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ
им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
2 К. м. н., научный сотрудник, отделение проктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ
им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
3 Проф., д. м. н., ведущий научный сотрудник, отделение патологической анатомии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
4 Аспирант, отделение проктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН
(115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
5 К. м. н., старший научный сотрудник, эндоскопическое отделение НИИ клинической онкологии
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)
Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии РОНц им. Н. Н. Блохина РАМН, отделение проктологии, Алиев Вячеслав Афандиевич;
e-mail: afandi@inbox.ru
Среди злокачественных опухолей нейроэндокринный рак является довольно редкой патологией среди новообразований желудочно-кишечного тракта, которые проявляются своеобразными клиническими синдромами. Описан клинический случай крупноклеточного нейроэндокринного рака прямой кишки у женщины без клинических проявлений (карциноидного синдрома). Единственным радикальным методом лечения нейроэндокринного рака является хирургический. В связи со сложностью морфологической диагностики крупноклеточного нейроэндокринного рака до начала лечения пациентке был установлен диагноз местнораспространенного рака прямой кишки и проведено комплексное лечение (хи-мио-, лучевая терапия, операция). В результате комплексной терапии достигнута длительная ремиссия. Больная наблюдается более 2,5 года без признаков рецидива и отдаленных метастазов. Характерные маркеры крови при карциноидном синдроме (серотонин и продукты его распада) в пределах нормы.
Ключевые слова: крупноклеточный нейроэндокринный рак, прямая кишка, местнораспространенный рак, химиолучевое лечение.
ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ
Больная Щ., 59 лет, поступила в отделение проктологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им.. Н. Н. Блохина РАМН 29.06.06 с диагнозом, рак прямой кишки.
Из анамнеза известно, что пациентка больна в течение 6—8 мес, когда появились запоры, патологические выделения из прямой кишки (кровь, слизь), боли в промежности. Диагноз был подтвержден, данными ирригоскопии,
© Барсуков Ю. А., Алиев В. А., Перевощиков А. Г., Кузьмичев Д. В., Мазуров С. Т., 2009 УДК 616.351-006.6-031.12-08-059
колоноскопии, компьютерной и ультразвуковой томографии и морфологически верифицирован, (низкодифференцированная аденокарцинома). При ректовагинальном исследовании обнаружена циркулярная, ограниченно подвижная опухоль, нижний полюс которой находился на расстоянии 4 см. от. аноректальной линии, с инфильтрацией задней стенки влагалища, свода матки и сужением, просвета прямой кишки до 1 см.. Опухоль при контакте кровоточила, отмечался выраженный болевой синдром.. Рентгенологически протяженность опухоли составила 10 см. (рис. 1). По данным, ультразвуковой эндосоногра-фии опухоль инфильтрировала все слои прямой кишки и
Рисунок 1. Данные ирригоскопии пациентки Щ. до химио-лучевого лечения (21.06.06).
сфинктерный аппарат. При магнитно-резонансной томографии в проекции прямой кишки определялась массивная опухоль 10,2 х 7,4 см. (рис. 2). По ходу внутренних подвздошных сосудов, а также в параректальной клетчатке определялось множество увеличенных лимфатических узлов диаметром, до 2,5 см. Данных, подтверждающих метастатическое поражение печени, легких, не выявлено.
С учетом, большого объема поражения и явлений непроходимости кишечника 13.08.06 была сформирована сигмо-стома с последующим проведением программы лечения местнораспространенного рака прямой кишки, принятой в отделении проктологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Программа заключалась в следующем. На первом, этапе для достижения резектабельности опухоли и повышения абластики использовали лучевую терапию до суммарной очаговой дозы. 36—40 Гр (облучение крупными фракциями 3 раза в неделю, разовая очаговая доза 4 Гр). Лучевую терапию проводили на фоне применения радиомодификаторов: СВЧ-гипертермии, химиотерапии (фторпири-мидиновыми препаратами и производными платины), а также использовали электронно-акцепторное соединение метронидазол в составе внутриректальной полимерной композиции в виде геля (патент. № 2007139304 от. 24.10.07). Через 3—4 нед оценивали эффект химиолучевой терапии и решали вопрос о возможности хирургического вмешательства. В отсутствие эффекта продолжали лучевую терапию по радикальной программе до суммарной очаговой дозы. 70—80 Гр.
С 26.07.06 по 28.08.06 больной проводили дистанционную лучевую гамма-терапию (суммарная очаговая доза 36 Гр) с использованием, двух радиомодифицирующих средств — капецитабина, 1500 мг/м2 внутрь ежедневно, и цисплатина, 40 мг внутривенно 1 раз в неделю с водной нагрузкой. Лечение проводили на фоне вдыхания гипокси-ческой смеси (ГГС-9) для защиты окружающих тканей от лучевого воздействия.
При повторном, поступлении больной через 3 нед после лечения констатировано (по данным, ирригоскопии, рис. 3), что протяженность опухоли уменьшилась в 2 раза.
Рисунок 2. Данные МРТ малого таза пациентки Щ. до хи-миолучевого лечения (25.06.06). А. Аксиальный срез. Б. Сагиттальный срез.
Выраженный терапевтический эффект (сокращение размеров опухоли с 10,0 х 8,0 см. до 4,5 х 3,8 см) отмечен также по данным, магнитно-резонансной томографии (рис. 4). У больной прекратились кровянистые выделения из прямой кишки, исчезли боли в заднем, проходе.
Выраженный лечебный эффект позволил выполнить хирургический этап лечения: 12.09.06 произведена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с резекцией задней стенки влагалища. Послеоперационный период протекал гладко, больная на 12-е сутки после операции выписана под наблюдение онколога. Гистологическое исследование удаленного препарата и допол-
Рисунок 3. Данные ирригоскопии пациентки Щ. после хи-миолучевого лечения (06.09.06).
нительные электронно-микроскопическое и иммуноги-стохимическое исследования для уточнения характера опухоли позволили поставить диагноз: крупноклеточный высокодифференцированный нейроэндокринный рак (рис. 5, 6). При электронно-микроскопическом. исследовании в клетках опухоли выявлены нейроэндокринные гранулы.. По данным, иммуногистохимическо-го исследования в клетках опухоли выявлена экспрессия цитокератинов (+), ЕМА (+++), синаптофизина (+++), хромогранина А (+++), CD-57 (+++), NSE (+++). Не выявлено экспрессии C-kit, CD34, CD56, Melan-A, вименти-на, CEA. Экспрессия Ki-67 обнаружена в 2—5% опухолевых клеток, что соответствует, низкой пролифера-
Рисунок 4. Данные МРТ малого таза пациентки Щ. после химиолучевого лечения (06.09.06). А. Аксиальный срез. Б. Сагиттальный срез.
тивной активности. Представленные результаты, свидетельствуют. о крупноклеточном, нейроэндокринном, раке прямой кишки (рис. 7).
В настоящее время пациентка наблюдается более 2,5 года после комплексного лечения по поводу крупноклеточного нейроэндокринного рака прямой кишки с применением в предоперационном периоде химиолуче-вой терапии. Уровень серотонина в крови 201,0 нг/мл (норма 30—200 нг/мл), хромогранин А 19,2 Ед/л (норма 2—18 Ед/л). Больная чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет, признаков рецидива и метастазов не выявлено.
Рисунок 5. Микрофотографии удаленной опухоли. Окраска гематоксилином и эозином (х250). Опухоль состоит из солидных и альвеолярных структур, образованных крупными светлыми клетками с обильной цитоплазмой и округлыми ядрами.
ОБСУЖДЕНИЕ
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляют менее 2% всех опухолей этой локализации. Заболеваемость наиболее частыми новообразованиями этой группы — карциноидами — составляет 2,4 на 100 000 населения. Однако эти показатели, по всей видимости, далеки от действительности, т. к. при исследовании аутопсийного материала карциноиды брюшной полости встречаются в 8,4 случая на 100 000 человек [1—3].
НЭО — это гетерогенная группа эпителиальных опухолей с эндокринно-клеточной дифференцировкой. В 1902 г. S. Obemdorfer впервые ввел термин «карцино-ид»; в конце 70-х годов XX в. E. Pearse выдвинул концеп-
Рисунок 6. Электронно-микроскопическая картина крупноклеточного высокодифференцированного нейроэндокринного рака (х25 000). В цитоплазме опухолевых клеток определяются мелкие электронно-плотные гранулы нейроэндокринной природы.
Рисунок 7. Иммуногистохимическая картина крупноклеточного высокодифференцированного нейроэндокринного рака прямой кишки (стрептавидин-биотиновый имму-нопероксидазный метод). А. Выраженная цитоплазматическая экспрессия хромогранина А в опухолевых клетках (х250). Б. Цитоплазматическая экспрессия синаптофизина в опухолевых клетках, расположенных в подслизистой основе. Определяется иммунореактивность в единичных, по-видимому, эндокринных клетках эпителиальной выстилки желез (х160).
цию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Карциноидные опухоли, развивающиеся из энтерохромаффинных клеток, в 80—90% случаев являются доброкачественными, поскольку в основе их лежит трансформация специализированных зрелых клеток [4]. Источником других НЭО, таких, как гастринома, випома, соматостатинома, является мультипотентная стволовая клетка, дающая начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Тенденция к злокачественному росту опухолей из этих клеток достигает 60—70%.
Самая частая локализация НЭО в ЖКТ — червеобразный отросток, второе место занимает тонкая кишка (подвздошная в 23% случаев, тощая кишка в 1%). Карциноиды ободочной и прямой кишки редко сопровождаются кар-циноидным синдромом, на их долю приходится 1—2% всех случаев рака этой локализации [5].
К моменту постановки первичного диагноза НЭО в ЖКТ отдаленные метастазы определяются у 45% больных. По частоте метастазирования первое место занимает поджелудочная железа —76%, затем тонкая и толстая кишка — 71%. Пятилетняя выживаемость при всех этих опухолях, независимо от локализации, составляет примерно 50%. В 10% случаев они ассоциируются с МЕЫ-1 [2; 6]. НЭО секретируют в разных пропорциях биоактивные амины и пептиды, включая нейронспецифическую эно-лазу, серотонин, 5-гидрокситриптофан, синаптофизин, хромогранины А и С и т. д. [2; 7].
Эта нозология объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость в различных вариантах лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид — высокодифференцированную НЭО, либо атипичный, или анапластический, карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза.
Следует отметить, что карциноиды чаще встречаются у женщин. Эти опухоли обычно представляют небольших размеров образования, расположенные в подсли-зистой основе желудка или кишечника, инфильтрирующие мышечный и субсерозный слои и приподнимающие над собой слизистую оболочку. По данным литературы, это заболевание не имеет специфической рентгенологической картины. Решающую роль в определении тактики лечения играет адекватная морфологическая верификация опухоли, позволяющая отличать НЭО от опухолей другого гистогенеза, определить тип дифференци-
ровки и уровень пролиферативной активности опухолевых клеток.
Представленное наблюдение демонстрирует крайне редко встречающийся вид опухолей прямой кишки, отражает возможность высокой эффективности их химио-лучевого лечения и целесообразность выполнения радикальной операции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карциноид прямой кишки / Кныш В. И., Тимофеев Ю. М., Тимофеев Н. Н., Перевощиков А. Г. // Вопр. онкол. — Т. 36, № 6. — 1990. — С. 675—678.
2. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (карциноиды) и НЭО поджелудочной железы / Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Егоров Г. Н., Кузьминов А. Е. // Практические руководства. — М.: Литтерра, 2007. — 103 с.
3. Гуторов С. Л. Некоторые аспекты клиники и лечения карци-ноида // Трудный пациент. — 2006. — № 11.
4. Modlin I. M., Lye K. D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumours // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — P. 934—959.
5. Kaltsas G. A., Besser G. M., Grossman A. B. The Diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors // Endocr. Rev. — Vol. 25, N 3. — P. 458—511.
6. Rindi G., Capella C., Solcia E. Pathobiology and classification of digestive endocrine tumors // Recent Advances in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease and Digestive Endocrine Tumors. — Montrouge: John Libbey Eurotext, 1999. — P. 177—191.
7. Measurements of chromogranin A, chromogranin В (secreto-granin I), chromogranin С (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours / Stridsberg M., Oberg K., Engstrom U., Lundquist G. // J. Endocrinol. — 1995. — Vol. 144. — P. 49—59.
Поступила 26.12.2008
Yury Andreyevich Barsukov1, Vyacheslav Afandyevich Aliev2,
Alaxander Grigoryevich Perevoschikov3, Dmitry Vladimirovich Kuzmichev4,
Sergey Tikhonovich Mazurov5
LARGE-CELL NEUROENDOCRINE CARCINOMA OF THE RECTUM
1 MD, PhD, DSc, Professor, Head, Proctology Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
2 MD, PhD, Researcher, Proctology Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
3 MD, PhD, DSc, Professor, Leading Researcher, Pathologoanatomy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
4 MD, Postgraduate Student, Proctology Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
5 MD, PhD, Senior Researcher, Endoscopy Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS (24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation)
Address for Correspondence: Aliev Vyacheslav Afandyevich, Proctology Department, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC RAMS, 24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, Russian Federation;
e-mail: afandi@inbox.ru
Neuroendocrine cancer is a rare type of gastrointestinal tumors characterized by specific clinical syndromes. The paper describes a case of large-cell neuroendocrine carcinoma of the rectum in a woman having no clinical manifestations of the disease (carcinoid syndrome). Surgery is the only definite treatment modality in neuroendocrine cancer. Since large-cell neuroendocrine cancer is difficult to diagnose morphologically, the first diagnosis was locally advanced rectal cancer, and multimodality treatment (radio- and chemotherapy, surgery) was given to the patient. The multimodality treatment resulted in a long-term remission. The patient is under follow-up free from evidence of disease recurrence or distant metastasis for 2.5 years. Characteristic blood markers for carcinoid syndrome (serotonin and its degradation products) have been within normal.
Key words: large-cell neuroendocrine carcinoma, rectum, locally advanced cancer, chemoradiotherapy.
