Кросс-сочетание (2 e)и (2 z)-1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-пиперидинов с бутилмагнийхлоридом

Шахмаев Р. Н.; Сунагатуллина А. Ш.; Зорин В. В.

УДК 547.333

Р. Н. Шахмаев (к.х.н., в.н.с.), А. Ш. Сунагатуллина (асп.), В. В. Зорин (д.х.н., проф., зав. каф., чл.-корр. АН РБ)

Кросс-сочетание (2E)- и (2£)-1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-пиперидинов с бутилмагнийхлоридом

Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: biochem@rusoil.net

R. N. Shakhmaev, A. Sh. Sunagatullina, V. V. Zorin

Cross-coupling of (2E)- and (2Z)-1-(3-chloroprop-2-en-1-yl)-piperidines with butylmagnesiumchloride

Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062 Ufa, Russia; e-mail: biochem@rusoil.net

Исследована возможность стереонаправленного синтеза 1-[(2Е)-гепт-2-ен-1-ил]пиперидина и 1-[(22)-гепт-2-ен-1-ил]пиперидина на основе кросс-сочетания (Е)- и ^)-изомеров 1-(3-хлор-проп-2-ен-1-ил)пиперидина с бутилмагнийхлоридом. Установлено, что при кросс-сочетании индивидуальных (2Е)- и (2Z)-1-(3-хлор-проп-2-ен-1-ил)пиперидинов с бутилмагнийхлоридом, катализируемым Ре(аеае)з в смеси тетрагидрофурана и ^-метилпирролидона, образуются соответствующие изомеры 1-(гепт-2-ен-1-ил)пиперидина с высоким выходом (84 и 81 %) и стереоселективностью (99 и 95 %). Исходные стереохимически чистые (2Е)- и (2Z)-1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пиперидины были получены аллильным аминированием индивидуальных изомеров 1,3-дихлопропена пиперидином, протекающим с полным сохранением конфигурации двойной связи.

Ключевые слова: алкалоиды; аллиламины; 1,3-дихлорпропен; 1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пи-перидин.

The possibility of stereodirected synthesis of 1-[(2E)-hept-2-en-1-yl]piperidine and 1-[(2Z)-hept-2-en-1-yl]piperidine based on cross-coupling of isomers of 1-(3-chloroprop-2-en-1-yl)piperidine with butylmagnesiumchloride was researched. The cross-coupling of individual (2E)- and (2Z)-1-(3-chloroprop-2-en-1-yl)piperidines with butyl-magnesiumchloride catalyzed by Fe(acac)3 in mixture of tetrahydrofuran and N-methyl-pyrrolidone occurs with formation of corresponding isomers of 1-(hept-2-en-1-yl)-piperidine in high yield (84 and 81%) and stereoselectivity (99 and 95%). The initial stereochemically pure (2E)- and (2Z)-1-(3-chloroprop-2-en-1-yl)piperidines were synthesized by allylic amination of individual isomers of 1,3-dichloropropene by piperidine.

Key words: 1,3-dichloropropene; allylamines; 1-(3-chloroprop-2-en-1-yl)piperidine; alkaloids.

Аллиламинный фрагмент входит в структуру многих алкалоидов 1,2 и других природных соединений 3-5. Аллиламины находят широкое применение в синтезе аминокислот 6, алкалоидов 7 и других биологически активных веществ 8. Большое практическое значение имеют лекарственные препараты аллиламин-ного типа 9.

Среди большого многообразия существующих методов синтеза аллиламинов основными являются реакции нуклеофильного замещения, электрофильного аминирования алкенов, сигматропные перегруппировки, методы С—Н-активации 5,8,10. Однако данные о стереона-правленных методах синтеза аллиламинов с

Дата поступления 22.04.13

заданной конфигурацией двойной связи весьма ограничены 11-14.

Нами исследована возможность стерео-направленного синтеза 1-[(2Е)-гепт-2-ен-1-ил]-пиперидина (1) и 1-[(2Z)-гепт-2-ен-1-ил]пипе-ридина (2) на основе кросс-сочетания (2Е)- и (2Z )-1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пиперидинов (3 и 4) с бутилмагнийхлоридом. Исходные сте-реохимически чистые изомеры 3 и 4 были получены аллильным аминированием индивидуальных изомеров 1,3-дихлопропена [(Е)-5 и ^)-6] пиперидином, протекающим с полным сохранением конфигурации двойной связи 15,16.

Проведение кросс-сочетания в присутствии палладиевых катализаторов (реакция Кумада 17) является неэффективным и приво-

Cl>

Xl

О™

K2CO3, KI

BuMgCl

N

Cl

Fe(acac)3, THF, NMP

N

(E)-5 или (Z)-6

(E)-3 или (Z)-4

(E)-1 или (Z)-2

Bu

дит лишь к 10—15 % выходу аллиламинов 1, 2. С целью интенсификации данной реакции нами исследовано влияние каталитических систем, основанных на соединениях железа (III).

Установлено, что при кросс-сочетании индивидуальных (2Е)- и (2Z)-1-(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пиперидинов 3 и 4 с бутилмагнийхло-ридом, катализируемом Ре(аеае)3 в смеси тет-рагидрофурана и ^-метилпирролидона, образуются соответствующие изомеры 1-(гепт-2-ен-1-ил)пиперидина с высоким выходом (84 и 81 %) и стереоселективностью (99 и 95 %).

Структура, стереохимическая индивидуальность и конфигурация заместителей при двойной связи полученных соединений была подтверждена ГЖХ-анализом, данными ИК-, ЯМР-спектроскопии и хроматомасс-спектро-метрии. Надежным доказательством пространственной конфигурации синтезированных ал-лиламинов является смещение химического сдвига аллильных С-атомов (32.03 и 61.69 м.д.) 1-[(2Е)-гепт-2-ен-1-ил]пиперидина 1 примерно на 4—5 м.д. в более слабое поле по сравнению с аналогичными атомами углерода (27.12 и 55.85 м.д.) его ^)-аналога 2.

Экспериментальная часть

ИК спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРгев^е-21 БШМАОги. Спектры ЯМР *Н и 13С записаны в СЭС13 на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), внутренний стандарт — ТМС. Хроматографи-ческий и масс-спектральный анализ проводили на хроматомасс-спектрометре GCMS-QP2010S 8И1МАВ2и (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—500 Да). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30 мх0.25 ммх0.25 мкм), температура испарителя 280 0С, температура ионизационной камеры 200 0С. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 280 0С со скоростью 10 0С/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин).

1-[(2E)-3-Хлорпроп-2-ен-1-ил]пипери-дин (3). К суспензии 1.11 г (0.01 моль) (Е)-1,3-дихлорпропена (5), 2.07 г (0.015 моль) К2С03 и 0.033 г (0.2 ммоль) К1 в 8 мл абсо-

лютного ацетонитрила прибавляли 0.85 г (0.01 моль) пиперидина. Реакционную смесь перемешивали при кипении 4 ч. После охлаждения приливали 2 мл воды, органический слой отделяли, водный экстрагировали эфиром (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии. Выход 1.43 г (89%). ИК спектр, v, см-1: 2932, 2855, 2797, 2756, 1632 (C=C), 1443, 1341, 1300, 1155, 1111, 978, 934, 862, 819. Спектр ЯМР *H, 8, м. д.: 1.29-1.37 м (2H, CH2), 1.45-1.53 м (4H, CH2), 2.27 уш. с (4H, CH2N), 2.86 д (2H, CH2CH=, J 6.9 Гц), 5.85-5.94 м (1H, CH2CH=), 6.02 д (1H, ClCH=, J 13.4 Гц). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 23.96 (CH2), 25.66 (2CH2), 54.03 (2CH2N), 58.83 (CH2CH=), 119.73 (ClCH=), 130.50 (CH2CH=). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 161 (13) и 159 (42) [M]+, 160 (29), 158 (82), 125 (9), 124 (100), 122 (13), 110 (17), 98 (63), 96 (17), 84 (11), 82 (12), 77 (10), 75 (29), 68 (10).

1-[(2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперидин (4). Получали из ^)-1,3-дихлорпропена (6) и пиперидина аналогично соединению 3. Выход 1.40 г (88%). ИК спектр, v, см-1: 2931, 2853, 2793, 1632 (C=C), 1441, 1348, 1308, 1153, 1113, 746. Спектр ЯМР *H, 8, м. д.: 1.25-1.33 м (2H, CH2), 1.39-1.47 м (4H, CH2), 2.26 уш. с (4H, CH2N), 3.01 д (2H, CH2CH=, J 8.5 Гц), 5.71-5.78 м (1H, CH2CH=), 5.99 (1H, ClCH=, J 7.2 Гц). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 23.87 (Ш2), 25.63 (2CH2), 54.12 (2CH2N), 55.07 (CH2CH=), 119.73 (ClCH=), 128.54 (CH2CH=). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 161 (20) и 159 (62) [M]+, 158 (78), 124 (92), 118 (18), 110 (18), 98 (65), 96 (35), 84 (20), 82 (36), 77 (35), 75 (50), 68 (26), 55 (23), 44 (100), 41 (26), 40 (42), 39 (30).

1-[(2E)-гепт-2-ен-1-ил]пиперидин (1). К раствору 0.2 г (1.25 ммоль) [(2£)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пиперидина (3) и 0.013 г (3 мол %) Fe(acac)3 в смеси 1.2 мл ТГФ и 1 мл N-метил-пирролидона прибавляли при 0 оС в атмосфере аргона 1.7 мл 1 М раствора BuMgCl в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли 1 мл воды и 5 мл диэтилового эфира, органи-

ческий слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (2x3 мл). Объединенные органические слои сушили MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии. Выход 0.191 г (84%), маслообразное вещество. ИК спектр, v, см-1: 2932, 2853, 2793, 2752, 1466, 1454, 1155, 1119, 1107, 972. Спектр ЯМР 1H, 5, м. д.:

0.89.т (3H, C7H3, J 7 Гц), 1.23-1.65 м (10H, C5H2,C6H2, 2CH2CH2N, CHaCH2CH2N,), 2.03 к (2H, C4H2), 2.35 уш.с (4H, CH2CH2N), 2.89 д (2H, C*H2, J 6.4 Гц), 5.44-5.61 м (2H, C2H,C3H). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 13.80 (С7), 22.12 (C6), 24.34 (CH2CH2CH2N), 25.87 (2CH2CH2N), 31.32 (C5), 31.95 (C4), 54.30 (2CH2CH2N), 61.69 (C1), 126.54 (C2), 134.09 (C3). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 181 (1.2) [M]+, 98 (33), 85 (78), 84 (91), 56 (18), 55 (67), 54 (13), 44 (20), 43 (30), 42 (54), 41 (100).

Литература

1. Bonjoch J., Sole D. // Chem. Rev.- 2000.-V.100.- P.3455.

2. Shibasaki M., Takashi O. // The Alkaloids.-2007.- V.64.- P.103.

3. Otake N., Takeuchi S., Endo T., Yonehara H. // Tetrahedron Lett.- 1965.- V.6.- P.1405.

4. Kobayashi K., Miyazawa S., Terahara A. Mishima H., Kurihara H. // Tetrahedron Lett.-1976.- V.17.- P.537.

5. Cheikh R. B., Chaabouni R., Laurent A., Mison P., Nafti A. // Synthesis.- 1983.- P.685.

6. Jumnah R., Williams J. M.J., Williams A. C. // Tetrahedron Lett.- 1993.- V.34.- P.6619.

7. Martin D. B.C., Nguyen L. Q., Vanderwal C. D. // J. Org. Chem.- 2012.- V.77.- P.17.

8. Johannsen M., Jorgensen K.A. // Chem. Rev.-1998.- V.98.- P.1689.

9. Silverman R. B. The organic chemistry of drug design and drug action, second edition. San Diego: Elsevier Academic Press.- 2004.- 617 p.

10. Ramirez T. A., Zhao B., Shi Y. // Chem. Soc. Rev.- 2012.- V.41.- P.931.

11. Petasis N. A., Akritopoulou I. // Tetrahedron Lett.- 1993.- V.34.- P.583.

12. Wipf P., Kendall C., Stephenson C.R.J. // J. Am. Chem. Soc.- 2003.- V.125.- P.761.

13. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2012.- Т.19, №3.- С.80.

14. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2013.- Т.49, №5.- С.730.

15. Тахаутдинова А. У., Миндиярова Э. Р., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖПХ.- 2011.-V.84.- C.513.

16. Тахаутдинова А. У., Ишбаева А. У., Сунагатул-лина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2010.- Т.17, №3.- С.39.

17. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Ed. de Meijere A., Diederich F. N.- Y.: Wiley-VCH, 2004.- 938 p.

1-[(2^)-гепт-2-ен-1-ил]пиперидин (2).

Получали из [(2Z)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пипе-ридина (4) и бутилмагнийхлорида аналогично соединению 1. Выход 0.183 г (81%), маслообразное вещество. ИК спектр, v, см-1: 2931, 2855, 2778, 2745, 1466,1452, 1298, 1153, 1117, 1107. Спектр ЯМР *H, 8, м. д.: 0.90 т (3H, C7H3, J 7 Гц), 1.24-1.65 м (10H, C5H2,C6H2, 2CH2CH2N, CH2CH2CH2N), 2.05 к (2H, C4H2), 2.38 уш.с (4H, CH2CH^N), 2.97 д (2H, C%, J 6.3 Гц ), 5.43-5.60 м (2H, C2H,C3H). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 13.91 (С7), 22.27 (C6), 24.31 (CH2CH2CH2N), 25.92 (2CH2CH2N), 27.12 (C4), 31.71 (C5), 54.47 (2CH2CH2N), 55.85 (C1), 126.34 (C2), 132.75 (C3). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 181 (4) [M]+, 85 (39), 84 (70), 56 (23), 55 (45), 54 (12), 44 (77), 43 (41), 42 (51), 41 (100), 40 (28).

References