CC BY
25
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.831-005.4-036.11-085.273.55
Широков Е.А.1, Ломакин Н.В.2, Бурячковская Л.И.3
КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ СТРАТЕГИИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
1ФКУ «Центральный военный клинический госпиталь им. П.В.Мандрыка» Минобороны России, 107014, Москва; 2ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами президента РФ, 121359, Москва; 3ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, 121552, Москва
Статья является критическим обзором современной литературы по проблеме антитромботической терапии в острой фазе ишемического инсульта. Несмотря на общий патогенез, сейчас существуют значительные различия в антитромботической стратегии, которая используется при остром коронарном синдроме и ишемическом инсульте. Хотя реперфузионная терапия является наиболее эффективным методом лечения больных с тромботической окклюзией артерий сердца или головного мозга, только около 5% неврологических больных получают внутривенный тромболизис тканевым активатором плазминогена. В неотложной неврологии не использованы возможности тром-боцитарных антиагрегантов последних поколений, не назначаются антикоагулянты. В статье рассматриваются вопросы междисциплинарного взаимодействия и перспективы применения современной антитромботической стратегии в неврологии с точки зрения невролога, кардиолога и специалиста по антитромботической терапии. К л юче вые слова : ишемический инсульт; острый коронарный синдром; антитромботическая терапия; тром-боцитарные антиагреганты; антикоагулянты; тромболизис; реперфузионная терапия.
Для цитирования: Широков Е.А. , Ломакин Н.В. , Бурячковская Л.И. Критический анализ антитромботической стратегии в остром периоде ишемического инсульта. Клин. мед. 2018; 96(9): 773-783. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-773-783
Для корреспонденции: Широков Евгений Алексеевич - д-р мед наук. проф.; e-mail: evg-747747@yandex.ru Shirokov E.A.1, Lomakin N.V.2, Buryachkovskaya L.I.3
A CRITICAL ANALYSIS OF ANTITHROMBOTIC STRATEGY IN THE ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE
'P.V. Mandryka Central military clinical hospital the Defense Ministry Of Russia, 107014, Moscow, Russia;
2Central clinical hospital with polyclinic of administrative Department of the President of the Russian Federation, 121359,
Moscow, Russia;
'Scientific medical research center of cardiology Ministry of health of Russia, 121552, Moscow, Russia
The article is a critical review of the current literature on the issue of antithrombotic therapy in the acute phase of ischemic stroke. Despite the overall pathogenesis today, there are significant differences in the antithrombotic strategy used in acute coronary syndrome and ischemic stroke. Although reperfusion therapy is the most effective method of treatment of patients with thrombotic occlusion of the arteries of the heart or brain, only about 5% of neurological patients receive intravenous thrombolysis tissue plasminogen activator. In emergency neurology unused opportunities of platelet antiplatelet agents last generations, not appointed anticoagulants. The article examines issues of interdisciplinary collaboration and perspectives of modern antithrombotic strategies in neurology from the point of view of the neurologist, cardiologist and expert on antithrombotic therapy.
K e y w o r d s: ischemic stroke; acute coronary syndrome; antithrombotic therapy; platelet antiaggregants; anticoagulants; thrombolysis; reperfusion therapy.
For citation: Shirokov E.A., Lomakin N.V., Buryachkovskaya L.I. A critical analysis of antithrombotic strategy in the acute period of ischemic stroke . Klin. med. 2018; 96(9): 773-783. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-9-773-783
For correspоndence: Evgeniy A. Shirokov - MD. PhD., DSc, prof.; e-mail: evg-747747@yandex.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 06.02.18 Accepted 27.03.18
Ишемический инсульт (ИИ) — одна из ведущих при -чин смерти и стойкой утраты трудоспособности [1-3]. В большинстве случаев ИИ — это результат тромботической окклюзии артерий головного мозга. Антитромботическая терапия как наиболее обоснованная стратегия лечения больного в остром периоде ИИ предполагает возможность использования тромболитической
терапии (ТЛТ), антикоагулянтов (АК) и тромбоцитар-ных антиагрегантов (ТА). Применяемые в настоящее время для ТЛТ рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (РА) способны частично или полностью растворять тромб и восстанавливать мозговое кровообращение [1-4]. Польза АК в остром периоде ИИ не установлена, а опасность внутричерепных кровоизли-
яний (ВЧК) считается значительной [4, 5]. Доказательства успешного применения ТА в остром периоде ИИ получены в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) с применением ацетилсалициловой кислоты (АСК) — CAST (Chinese Acute Stroke Trial), IST (International Stroke Trial) и др. [2-4, 6-8]. Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) — АСК + клопи-догрел имеет в неврологии значительные ограничения и рекомендована больным с транзиторными ишемиче-скими атаками (ТИА) и малыми ИИ только на короткое время [9-13]. На сегодняшний день доказанную эффективность в остром периоде ИИ (Класс I. Уровень А), имеют ТЛТ (tPA — терапевтическое окно 4,5 ч) и АСК (48 ч) [1-4]. Парадигма, основанная на этих антитром-ботических препаратах, не менялась более 20 лет. Тем временем в отношении больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) сформировалась новая фармакодинамическая модель оказания неотложной помощи, включающая алгоритмы комбинированной терапии с применением всех современных АК, ТА, ТЛТ и эндоваскулярных вмешательств в зависимости от времени развития, тяжести ОКС, прогноза и предшествующего лечения. Летальность от ИМ за 30 лет снизилась в 3-5 раз и в настоящее время, по
данным РКИ, составляет 3-7% (в клинической практике — около 15%). Результаты лечения больных, пострадавших от инсульта, остаются неудовлетворительными: в течение года умирает почти половина больных, а б0льшая часть выживших теряет независимость [1, 4]. Хотя патогенез ИМ и ИИ во многом сходен, существуют и различия, которые не позволяют прямо перенесли кардиологическую модель в неврологию (табл. 1).
Возможно, реперфузионная терапия в ранние сроки ИИ могла бы изменить ситуацию к лучшему, но поздняя госпитализация больных и необходимость визуализации головного мозга существенно ограничивают её терапевтический потенциал. Опасность ВЧК — это обратная сторона высокой эффективности ТЛТ. Несмотря на актуальность проблемы геморрагических осложнений у больных с ИИ, в неврологии не используются уменьшенные дозы tPA. Опыт применения в острой фазе ИИ современных ТА — ингибиторов P2Y12 ограничен. Крайне мало сведений об эффективности и безопасности раннего применения даже хорошо изученного аспирина. Не разработаны принципы дифференцированной антитромботической терапии в зависимости от патогенетического подтипа ИИ. Излишне осторожной представляется сложившаяся практика примене-
Та блица 1
Сходные характеристики и известные различия ИМ и ИИ
Патогенез ИМ ИИ
Сходные характеристики
Этиология Мультифакторный генез ИМ: атеротромботический в 60-80% случаев, реже - ИМ при малоизменённых коронарных артериях (типы II—V) Мультифакторный генез ИИ: атеротромботический в 40—60% случаев, реже — ИИ кардиоэмболический, лакунарный, гемо-динамический, микроциркуляторный
Патофизиология Артериальная окклюзия + ишемический некроз в большинстве случаев Артериальная окклюзия + ишемический некроз в большинстве случаев
Клиническая картина Острое начало Острое начало
Влияние на твердые конечные точки Реперфузионное лечение (ТЛТ/ЧКВ) и антитромботическая терапия (имеет мало ограничений) Реперфузионное лечение (ТЛТ/ЧКВ) и антитромботическая терапия (имеет много ограничений)
Терапевтическое окно 2,5—3 ч преимущество ТЛТ перед ЧКВ при ОКС с подъёмом сегмента вТ 4,5 ч преимущество ТЛТ перед плацебо
Прогноз Высокая смертность при отсутствии лечения Известные различия Высокая степень функциональных нарушений при отсутствии лечения
Реперфузионное повреждение Реперфузионное повреждение миокарда при длительной окклюзии (> 6 ч) Реперфузионное повреждение головного мозга, включая ВЧК,— серьёзная клиническая проблема
Симптомы Боль как манифестирующий симптом Неврологическая дисфункция при отсутствии боли
Диагностические приёмы для верификации заболевания и выбора метода лечения ЭКГ— простой, дешёвый и быстрый способ инструментальной диагностики КТ, МРТ — дорогой, требующий времени и недоступный на догоспитальном этапе метод исследования
Лабораторная диагностика Тропонин Лабораторных маркёров нет
Противопоказания к ТЛТ Есть Значительно больше, чем при ИМ
Количество больных, получивших реперфузионное лечение >90% <10%
Примечание. ЧКВ- чрескожное вмешательство; КТ—компьютерная томография; МРТ - магнитно-резонансная томография.
ния АК. Нет убедительных данных об эффективности и безопасности новых низкомолекулярных гепаринов. Не разработаны алгоритмы лечения в зависимости от времени появления симптомов, тяжести заболевания и перспективы лечения.
Создаётся впечатление, что ТЛТ принесла надежды на скорое решение проблемы инсульта ИИ и эти надежды остановили все движения в сторону разработки современной фармакодинамической модели ведения больных в острой фазе ИИ. Через 20 лет оказалось, что ТЛТ не получают даже 5% больных, пострадавших от ИИ, а хирургическое вмешательство доступно лишь отдельным больным как иллюстрация достижений эндоваскулярной хирургии. С учётом внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов, накопленного опыта лечения больных с ОКС и ИМ возникает настоятельная необходимость ревизии сложившейся антитромботической стратегии в острой фазе ИИ в интересах оставшихся за пределами высоких медицинских технологий 95% больных. Критический анализ состояния проблемы с точки зрения невролога, кардиолога и специалиста по антитромботической терапии представляется в сложившейся ситуации полезным и своевременным.
Тромболитическая терапия: восторг и разочарование
Известно, что впервые ТЛТ была проведена в 1976 г. у пациента с острым ИМ группой учёных под руководством акад. Е.И. Чазова [14], но история тромбо-лизиса началась раньше — в 1967 г. бригада врачей под руководством кардиолога Е.И. Чазова и невролога Е.В. Шмидта выполнила системный тромболизис фи-бринолизином у маршала Советского Союза Г.К. Жукову в связи с развивающимся атеротромботическим инсультом [15]. Первые же официальные сведения о проведении ТЛТ при ИИ датируются 1976 г. [16]. Опубликованные в 1995 г. результаты исследования №N0$, продемонстрировавшие эффективность ТЛТ по сравнению с плацебо у пациентов с ИИ, легли в основу современной антитромботической стратегии [17]. Согласно действующим рекомендациям, ТЛТ с использованием 1РА (алтеплаза) является самым эффективным методом лечения больных с ИИ [18], однако это очевидно не во всех случаях. Как эффективность, так и безопасность ТЛТ тесно связана с фактором времени. Если лечение проводится в течение 3 ч после появления симптомов ИИ, то вероятность благополучного исхода и сохранения независимости для больного повышается приблизительно на 10%. Небольшое промедление (до 4,5 ч) снижает этот результат в 2 раза — до 5% [4]. В более поздние сроки ТЛТ становится скорее опасной, чем полезной. Тромболизис улучшает исходы у выживших больных, но повышает вероятность смерти от ВЧК приблизительно на 2% [4,18]. Эта важная проблема воспринимается в неврологии как неизбежное зло, несмотря на новые решения, уже известные в кардиологии.
Для снижения возможного риска кровотечений у пациентов с ИМ используется метод редукции дозы tPA в 2 раза. Допустимость такого подхода была установлена в 2015 г. после публикации субанализа результатов исследования STREAM. Показано, что у пациентов с ОКС в возрасте старше 75 лет уменьшение дозы tPA приводило к значимому снижению риска геморрагического инсульта с сохранением реперфузионной эффективности [19]. Такой метод ведения пациентов старше 75 лет нашёл отражение в последних клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов (2017 г.).
Многочисленные противопоказания и необходимость полноценного обследования больных в короткие сроки существенно уменьшают число кандидатов для ТЛТ. Кроме того, в условиях дефицита времени не всегда легко отличить ИИ от других синдромов нарушения функций нервной системы. Только на первый взгляд диагностика ИИ в современной клинике не представляет затруднений. Практика этого не подтверждает. O. Chernyshev и соавт. [20] представили результаты ТЛТ у 512 больных, поступивших в специализированное нейрососудистое отделение по поводу ИИ. Более чем у половины пациентов, отобранных для ТЛТ, имелся лёгкий неврологический дефицит (HINSS < 7). В 21% случаев ТЛТ выполнена у больных с ТИА, мигренью, пароксизмальными нарушениями сознания и другими состояниями, похожими на ИИ [20]. Существуют и новые, малоизученные аспекты практического применения ТЛТ: у некоторых больных непосредственно после процедуры внутривенной ТЛТ развивается ОКС, механизм которого, возможно, связан с повышением активности тромбоцитов, подавлением связанного с тромбом плазминогена и рикошетным тромбозом [21]. Проблему составляют и «утренние» ИИ, которые обнаруживаются пациентами или их родственниками сразу после пробуждения. Такие пациенты составляют примерно 20% от всех больных с ИИ [22, 23]. Исследования показывают, что «утренние» ИИ чаще всего развиваются незадолго до пробуждения и такие пациенты могут рассматриваться как кандидаты для ТЛТ в случае их быстрой госпитализации. При сравнении результатов ТЛТ в группе «утренних» ИИ (n=28) с таковыми в группе больных, получивших лечение в пределах трёхчасового терапевтического окна в соответствии с действующими рекомендациями (n=174), существенной разницы в безопасности и эффективности не отмечено [24].
Не существует убедительных данных, представляющих результаты ТЛТ в зависимости от патогенетического подтипа ИИ. Атеротромбоз — самая частая причина ИИ и, несомненно, самое весомое основание для ТЛТ. Но лакунарные инфаркты занимают второе и третье место среди всех ИИ. Патогенез лакунарных ИИ не так прочно связан с тромбозом. Болезнь мелких артерий — это сложный комплекс адаптивных, деструктивных и репаративных процессов, которые чаще приводят к нетромботической окклюзии мелких сосудов [25-27]. Частично лакунарные ИИ ассоциируются с эм-
болией, что подтверждается транскраниальной доппле-рографией с детекцией микроэмболических сигналов [27, 28]. Источником артерио-артериальной эмболии могут быть атеросклеротические бляшки (АБ) дуги аорты и крупных артерий. Такие микроэмболы неоднородны по структуре. Они могут включать тромбоци-тарные агрегаты, фрагменты организованных тромбов, кальцинаты и другие элементы АБ [27]. Основания для ТЛТ в случаях эмболии из неустановленного источника не очевидны, но среди кандидатов для реперфузион-ной терапии неизвестную часть занимают именно эти больные.
Кардиоэмболический ИИ чаще ассоциируется с фибрилляцией предсердий (ФП). В то же время причиной эмболии могут быть патологические изменения клапанов и полостей, аневризмы или пороки сердца [29]. Очевидно, что эмболический материал при таком разнообразии источников неоднороден: белые, преимущественно тромбоцитарные, тромбы (клапаны сердца, АБ крупных артерий), красные венозные тромбы (парадоксальная эмболия), смешанные тромбы из ушка левого предсердия при ФП, пристеночные организованные тромбы, сформировавшиеся в результате воспаления и повреждения тканей сердца (инфаркт миокарда, эндокардит). Механизм действия тромболитических агентов позволяет предполагать, что успех реканализации зависит от структуры тромба: тромболизис более эффективен, если причиной окклюзии артерии является тромб, содержащий много фибрина. Это частый, но не обязательный вариант кардиогенной эмболии. Например, пристеночный организованный тромб левого предсердия выглядит как «грубоволокнистая соединительная ткань с аморфной массой, микрофагами и зернами гемосидерина между пучками коллагеновых волокон» [30]. В таких тромбах нет фибрина, хотя на их поверхности может проходить тромбообразование с формированием неустойчивых свежих, преимущественно белых, тромбов. В ушке левого предсердия при ФП создаются условия для формирования тромбов, и современные методы визуализации нередко обнаруживают феномен спонтанного эхо-контрастирования, однако это не фибриновые тромбы, а нестойкие, относительно плотные скопления форменных элементов крови, способные при определённых условиях формировать полноценный тромб. Результаты ТЛТ при разных патогенетических подтипах ИИ противоречивы. В одних случаях авторы показывают высокую эффективность тромболизиса при кардиоэмболическом механизме ИИ, в других случаях клинический результат не представляется убедительным [31, 32].
ТЛТ может оказаться полезной, если тромбы содержат значительное количество фибрина, или бесполезной, если блокада кровообращения вызвана фрагментами старых, сформировавшихся тромбов. Кроме того, растворение тромба не является эксклюзивным преимуществом ТЛТ: реканализация под влиянием tPA достигается у 46,2% больных, спонтанная, без приме-
Reviews and lectures
нения тромболитических агентов — у 24,1%. В случае успешной реканализации эффективность ТЛТ высока — около 58% больных восстанавливается с хорошим результатом [33]. Вместе с тем польза ТЛТ может быть преувеличена за счёт отбора менее тяжёлых больных и преимуществ, полученных при жёстком ограничении времени для применения этого метода лечения.
Ещё один аспект ограниченного применения ТЛТ при кардиоэмболическом ИИ связан с широким внедрением в клиническую практику АК, которые получают больные с ФП [34-36]. Приём АК существенно снижает риск ИИ у больных с ФП, но не устраняет его полностью. Развитие ИИ у больных, получающих АК (а это большая часть больных), исключает ТЛТ [36].
Несмотря на высокую эффективность, ТЛТ нельзя считать универсальным, надёжным и безопасным методом лечения, решающим проблему оказания помощи больным с ИИ. Если для оценки эффективности и безопасности выбрать такие качественные критерии, как «больше пользы, чем вреда» (зелёный цвет), «больше вреда, чем пользы» (красный) или «польза не превышает вред» (жёлтый), то терапевтический потенциал ТЛТ окажется существенно ограниченным (рис. 1).
Некоторые из этих ограничений не могут быть устранены ни сегодня, ни в перспективе. Эти обстоятельства требуют более внимательного отношения к ТА, в растущем семействе которых в наши дни уже не только препараты АСК.
Антитромбоцитарная терапия: осторожность и вера в аспирин
Систематический обзор данных, полученных в результате анализа 8 крупных РКИ с участием более 40 000 пациентов, показал, что антитромбоцитарная терапия в остром периоде ИИ приводит к снижению риска повторного ИИ на 13%, незначительному снижению летальности и увеличению числа больных с хорошим восстановлением функций (10 на 1000 паци-
тлт
Л «больше вреда, О «польза не О «больше пользы,
Ы чем пользы» У превышает вред» учем вреда»
Рис. 1. Возможности и ограничения ТЛТ в зависимости от тяжести, патогенетического подтипа и фазы острого периода ИИ.
ентов) [6-8]. Этот общий вывод нуждается в уточнениях, часть которых имеет принципиальный характер. До 98% данных, использованных для метаанализа, получены в 2 РКИ (CAST и IST), выполненных около 20 лет назад. Суждения об эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии основаны на результатах монотерапии АСК, первую дозу которой (160-300 мг) больные получали далеко за пределами терапевтического окна (48 ч). Обобщённые данные показывают, что назначение относительно высоких доз АСК (более 160 мг/сут) незначительно снижает госпитальную летальность и в ранние сроки уменьшает число повторных ИИ [37].
Повысить эффективность антитромбоцитарной терапии можно за счёт комбинации двух ТА. Такая схема (АСК+клопидогрел) рекомендована на короткое время (3 нед) при ТИА и малых ИИ [10]. Действие АСК наступает быстро, в течение часа (если используется не кишечно-растворимая лекарственная форма препарата). Антитромбоцитарный эффект клопидогрела развивается медленно (до 7 дней), и в неотложных ситуациях нужны нагрузочные дозы (300-600 мг/сут). ДАТ обеспечивает надёжное подавление агрегации тромбоцитов и снижает вероятность повторных ТИА и ИИ в сравнении с показателем при монотерапии АСК [6, 8, 38]. Антитромбоцитарная терапия оказалась эффективнее варфарина для профилактики повторных ИИ у больных с артерио-артериальной эмболией (конечные точки ИИ, ИМ, смерть: группа ДАТ — 7,6%, группа варфарина — 11,3%) [38]. В РКИ CHANCE ТА назначали в течение первых суток заболевания (медиана — 13 ч) [8]. Оказалось, что ДАТ с нагрузочной дозой клопи-догрела (600 мг) достаточно безопасна для больных, не имевших крупных ишемических повреждений головного мозга: кровотечений ВЧК в обеих группах было очень мало (0,3%). Субанализ этого исследования в 2016 г. подтвердил безопасность ДАТ с нагрузочной дозой кло-пидогрела в острейшем периоде ИИ (первые 12 ч) [12]. Сведений о применении ТА в более ранние сроки развития ИИ очень мало. A. Shaban и соавт. [39] представляет результаты ДАТ (АСК+клопидогрел), которая была назначена в течение 6 ч от появления первых симптомов острого нарушения мозгового кровообращения 1011 больным (NIHSS>3). В группе с нагрузочной дозой кло-пидогрела (300 мг) острый период ИИ протекал легче — ухудшение отмечалось у 38,8% больных против 48,3% в группе контроля (АСК+клопидогрел без нагрузки), а госпитальная летальность оказалась существенно ниже (4,3% против 13,4%, ^=0,001). Эффективность и безопасность нагрузочных доз клопидогрела в неврологии в отличие от кардиологии не установлена [40].
Особенности антитромбоцитарной терапии у больных с разными патогенетическими подтипами ИИ изучены недостаточно. Наиболее обоснованным представляется назначение ТА при атеротромботическом инсульте. Результаты исследования SAMMPRIS продемонстрировали преимущества ДАТ (325 мг АСК +
75 мг клопидогрела) перед ангипластикой со стентиро-ванием у больных с грубыми стенозами внутримозго-вых артерий [41,42]. Известно, что ТА менее эффективны у больных, перенесших лакунарный ИИ [43]. Безопасность традиционных ТА достаточно высока. Приём АСК не приводит к тяжёлым последствиям независимо от патогенеза инсульта. A. Berkowitz и соавт. [44] приводят сведения о результатах лечения АСК 3000 больных, 34% из которых перенесли геморрагический инсульт. Госпитальная летальность в группе геморрагических инсультов оказалась ниже, как и число случаев повторных инсультов ИИ [44].
В последние годы тикагрелор в комбинации с АСК активно применяется в лечении больных с ОКС. Эффективность и безопасность тикагрелора в неврологии изучена мало. Наиболее полные данные получены в РКИ SOCRATES (The Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes) [45]. Результаты этого исследования показали, что для вторичной профилактики ИИ тикагрелор безопасен и эффективен. Необходимо отметить, что протокол РКИ SOCRATES исключал больных с высоким риском кровотечений ВЧК. В отдельных клинических наблюдениях больные с признаками ТИА или малого ИИ получали тикагрелор+АСК (нагрузочная доза тикагрелора 180 мг и дальнейшая поддерживающая доза 90 мг/сут, а для АСК -300 мг и далее 100 мг/сут). Период наблюдения — 90 дней. Конечные точки (инсульт, ИМ, смерть) достигнуты у 6,7% пациентов в группе тикагрелора и у 7,5% в группе монотерапии-АСК (различия статистически недостоверны). Не отмечено достоверных различий между группами по большим кровотечениям (0,5% в группе тикагрелор+АСК и 0,6% в группе АСК) [45]. У больных, принимавших тикагрелор+АСК после ИМ, геморрагический инсульт развивался не чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК [46].
В наши дни в остром периоде ИИ независимо от патогенетического подтипа с достаточными основаниями применяется только АСК. Тяжесть инсульта и оказание помощи за пределами терапевтического окна не являются ограничениями для назначения препаратов АСК, что существенно расширяет возможности лечения (рис. 2).
Несмотря на огромный опыт применения АСК, удивительным представляется факт очевидного недостатка сведений о клинической эффективности антитром-боцитарной терапии в пределах терапевтического окна. Совсем нет данных о применении быстродействующих ТА — ингибиторов P2Y12 для парентерального ведения, используемых в кардиологии. Крайне ограничен опыт применения тикагрелора в острой фазе ИИ.
Антикоагулянты: догмы и предубеждения
Антикоагулянты действуют преимущественно на плазменные факторы каскада свёртывания крови. Гепарин взаимодействует с разными факторами свёртыва-
Reviews and lectures
ACK
|о] «польза не О «больше пользы,
у превышает вред» у чем вреда»
Рис. 2. Возможности и ограничения антитромбоцитарной терапии АСК в зависимости от тяжести, патогенетического подтипа и фазы острого периода ИИ.
ния, но главное его свойство — образование комплекса гепарин-антитромбин III, способного ингибировать тромбин и блокировать преобразование фибриногена в фибрин. При внутривенном введении нефракциониро-ванного гепарина (НГ) подавление плазменных факторов свёртывания и агрегации тромбоцитов происходит «на игле» и сохраняется несколько часов. Эти свойства делают НГ полезным в клинических ситуациях, связанных с острой блокадой кровообращения, вызванной тромбозом. Быстрое блокирование и инактивация тромбина приводят к подавлению образования фибрина и исключают формирование полноценного тромба независимо от его локализации. Низкомолекулярные фракции гепарина (НМГ) ингибируют каскад свёртывания крови на более высоком уровне (фактор Ха), действуют продолжительное время, эффективны при подкожном введении и реже вызывают кровотечения. Эти свойства НМГ полезны для предупреждения тромбозов и тромбоэмболий.
Гепарин назначали в остром периоде ИИ до публикации результатов метаанализа 7 РКИ, в которых АК сравнивали с плацебо или ТА [47]. Анализ показал бесполезность АК в остром периоде ИИ. Кроме того,
Антикоагулянты в остром периоде ишемического
применение АК было связано с высоким риском геморрагических осложнений. Действующие рекомендации относят АК к методам лечения, не имеющим достаточных доказательств эффективности и безопасности в острой фазе ИИ [2-4, 11]. Парентеральное введение АК в наше время ограничено некоторыми клиническими ситуациями, в рамках которых такая тактика может обсуждаться: кардиоэмболический ИИ, тромбоз венозных синусов головного мозга, диссекция крупных артерий, прогрессирующее течение инсульта, высокая вероятность тромбоэмболий, тромбофилия, парадоксальная эмболия, антифосфолипидный синдром [2, 3, 48, 49]. Применение АК в перечисленных обстоятельствах не имеет оснований, подтверждённых РКИ. Показания и противопоказания к назначению АК при ИИ окончательно не определены, что не мешает вернуться к обсуждению этой проблемы.
В табл. 2 представлены сведения о 7 РКИ, на основании которых были сделаны выводы об эффективности и безопасности АК в остром периоде ИИ.
Во всех исследованиях в острой фазе ИИ применяли НМГ, за исключением IST, где сравнивали низкие и высокие дозы НГ при подкожном введении. Только в исследовании TOAST АК вводили внутривенно, но это был НМГ. Во всех анализируемых РКИ лечение АК начиналось очень поздно (12-48 ч). Период применения АК (от 7 до 16 дней) был далеко не оптимальным с точки зрения безопасности. Очевидно, что дизайн этих РКИ был привязан к задачам предупреждения повторных сосудистых событий и осложнений. Ни в одном из исследований не изучалась церебральная гемодинамика, а лабораторный контроль антикоагулянтной терапии проводился только в исследовании TOAST [50]. В сравнении с ТЛТ с её строгим протоколом лечение АК проводилось в несопоставимо более рискованных условиях (позднее начало, тяжёлые больные, отсутствие предварительного и текущего лабораторного контроля).
Один из последних систематических обзоров, по-свящённых применению АК в острой фазе ИИ (24 РКИ, 23 748 участников) опубликован в 2015 г. [5]. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности раннего (14 дней) применения АК у больных с ИИ.
Таблица 2
(по H. Adams[48])
РКИ FISS IST TOAST FISS-bis HAEST TOPAS TAIST
Препарат Надропарин Гепарин Данапароид Надропарин Далтепарин Цертопарин Тинзапарин
Способ введения Подкожно Подкожно Внутривенно Подкожно Подкожно Подкожно Подкожно
Время от первых симптомов до начала лечения <48 ч <48 ч <24 ч <24 ч <48 ч <12 ч <48 ч
Продолжительность лечения, дни 10 14 7 ? 10 12-16 10
Примечание. FISS — Indicates Fraxiparine Ischemic Stroke Study; IST — International Stroke Trial; TOAST — Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment; FISS-bis — second Fraxiparine Ischemic Stroke Study; HAEST — Heparin Aspirin Ischemic Stroke Trial; TOPAS — Therapy of Patients with Acute Stroke; TAIST — Tinzaparin in Acute Ischemic Stroke.
Обзоры и лекции
Около 90% сведений, использованных для анализа, было получено в РКИ (IST, TOAST, FISS и др.), в которых больные получали первую дозу АК в течение 48 ч. По сравнению с обзором H. Adams [47] аналитическая база расширена за счёт включения больных, получавших антагонисты витамина К и прямые ингибиторы тромбина. Данных о внутривенном введении НГ больше не стало: в новый систематический обзор включено 2 исследования, результаты которых опубликованы ещё до эпохи визуализации головного мозга — в 1960 и 1962 гг. Единственным РКИ, в котором АК назначали до 12 ч после появления симптомов церебральной ишемии, было исследование ARGIS-1 [51]. Прямой ингибитор тромбина арготробан (модифицированный НМГ) вводили внутривенно болюсно 171 пациентам с клинической картиной ИИ (NIHSS 5-22) с последующей поддерживающей дозой (продолжительность лечения — 5 дней), обеспечивающей увеличение активированного частичного тромбопластинового времени в 2-2,5 раза. Оценка безопасности была главной целью исследования, в котором не выявлено достоверных различий ВЧК между группой арготробана и группой плацебо.
Новых данных о применении АК в острейшей фазе ИИ мало. J. Dlucha и соавт. [52] сравнили эффективность и безопасность внутривенного введения НГ (n=27) и подкожного введения надропарина (и=34) в период 4,5-24 ч от появления первых симптомов ИИ (медиана — 8 ч). Первое введение НГ было болюсным (2500 МЕ) c последующим поддержанием терапевтической дозы (увеличение частичного тромбопластиново-го времени в 2-2,5 раза). Лечение НГ прекращали через 24 ч, после чего больные получали АСК 100 мг/сут и надропарин. Критерии исключения были похожи на противопоказания к ТЛТ: внутричерепные кровоизлияния, спонтанное уменьшение неврологических симптомов, крупные очаги ишемического повреждения головного мозга, неуправляемая артериальная гипертензия и др. Оценивали тяжесть ИИ в динамике по шкале NIHSS, модифицированной шкале Рэнкина, шкале Бартел. Исходы ИИ (по шкале NIHSS) были достоверно лучше в группе больных, получавших АК: увеличение числа больных с полным восстановлением функций — 29 (85%) против 13 (50%) в группе плацебо (p=0,003). Лечение АК оказалось безопасным — по 1 случаю ВЧК в группе АК и контрольной группе.
Действующими руководствами не рекомендовано рутинное назначение АК для лечения больных с ИИ в связи с высоким риском кровотечений ВЧК и отсутствием убедительных доказательств эффективности. Это положение за несколько десятилетий стало догмой, и «красный свет» для АК был включен на всех направлениях, кроме предупреждения тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий у больных с тяжёлым течением ИИ (рис. 3).
Изученные данные позволяют сделать вывод, что высокий терапевтический потенциал АК остаётся невостребованным при оказании помощи больным в
АК
Терапевтическое окно 4,5 ч
Острейшая фаза 48 ч
Период ранних осложнений 10-12 дней
Кардиотромболический ИИ
t «больше вреда, чем пользы»
О «польза не О «больше пользы,
у превышает вред» фчем вреда»
Рис. 3. Возможности и ограничения для применения АК в зависимости от тяжести, патогенетического подтипа и фазы острого периода ИИ.
острой фазе церебральной ишемии, а страх кровотечений велик настолько, что превосходит даже неизбежно тяжёлые последствия инсульта.
Обсуждение и заключение
Экспериментальные модели ИИ показывают, что тяжесть повреждения головного мозга определяется уровнем окклюзии артерий, объёмом ишемического очага, состоянием коллатерального кровообращения и временем, прошедшим с момента нарушения кровотока в зоне ишемии [29]. Патокинез ИИ как последовательность взаимосвязанных патологических процессов во многом определяет целесообразность, эффективность и безопасность антитромботической терапии. Необратимые изменения тканей мозга в зоне ишемии возникают уже через несколько минут после блокады мозгового кровотока. Недостаточность кровообращения частично компенсируется коллатералями, особенно на периферии бассейна повреждённой артерии [4]. Значительная часть «полутени» вокруг ядерного ишемического повреждения не подвергается грубым структурным изменениям в течение первых 22-24 ч [29]. В это время в зоне ишемии отмечается снижение кровотока, уменьшение просвета мелких артерий и образование агрегатов форменных элементов крови, увеличивается проницаемость сосудистой стенки, развивается пери-васкулярный отёк. Первая неделя ишемического повреждения — период формирования инфаркта головного мозга, который сопровождается гиперкоагуляцией и активацией фибринолиза [53]. На 3-7-е сутки появляются первые признаки восстановления тонуса мелких артерий и ауторегуляции мозгового кровообращения, уменьшаются признаки отёка головного мозга.
В остром периоде ИИ антитромботическая стратегия может быть направлена на решение разных задач: восстановление кровообращения в области ишемии и уменьшение объёма повреждения головного мозга,
предупреждение повторного ИИ, тромботических осложнений и других сосудистых событий.
Реперфузионная терапия — лучший из известных способов решения первой задачи. К сожалению, высокая эффективность ТЛТ ограничивается узким терапевтическим окном и многочисленными противопоказаниями. Принято считать, что как только проблема своевременной госпитализации будет решена, ТЛТ будет доступна для большинства больных и это приведёт к лучшим результатам лечения. Вместе с тем даже если госпитализация проходит в короткие сроки (2 ч), 65% больных не получают ТЛТ в связи с наличием противопоказаний, а у 25% отобранных для тром-болизиса пациентов лечение проводится позже 3 ч [54]. Увеличение числа кандидатов на реваскуляризацию среди пострадавших от ИИ является одной из основных задач современной неврологии. Расширение показаний к проведению ТЛТ и пересмотр в этой связи критериев исключения представляются наиболее перспективным путём решения проблемы. Абсолютные и относительные противопоказания к проведению ТЛТ существенно различаются между разными национальными и международными рекомендациями. Некоторые традиционные ограничения уже перешли в разряд мифов благодаря полученным новым данным. К ним относятся положения о ТЛТ у пожилых больных, пациентов с сахарным диабетом и гипергликемией. Многие из существующих критериев исключения имеют сомнительную доказательную базу и требуют проведения до -полнительных исследований [55], но даже при условии расширения показаний высокая эффективность ТЛТ у больных с ИИ всегда будет проявляться в пределах ограниченной группы тщательно отобранных пациентов в медицинских центрах, обладающих соответствующими технологическими возможностями. Это не позволит в обозримом будущем довести долю больных, подвергнутых ТЛТ, хотя бы до 10%. Внутрисосудистые хирургические вмешательства, включая механическую тромбэктомию, могут улучшить судьбу отдельных больных, но не способны изменить ситуацию в целом.
В сравнении с тромболизисом ТА доступны для большинства больных. Назначение ТА при ИИ и ТИА имеет достаточные основания — активация тромбоцитов служит одним из главных механизмов тромбооб-разования. Влияние ТА на динамичные процессы формирования инфаркта головного мозга зависит от биодоступности препаратов, которые принимают внутрь, что часто выводит лечение за пределы терапевтического окна. Антиагреганты для внутривенного введения, рекомендованные в кардиологической практике, в неврологии не используются. Попытки усилить агрессивность лечения тройной антитромбоцитарной терапией (аспирин, клопидогрел и дипиридамол в РКИ TARDIS) представляются малоперспективными: количество ВЧК, вероятно, увеличится без всякой пользы для больных. Дизайн этого исследования сохраняет сложившуюся традицию позднего назначения ТА — 48 ч после
появления первых симптомов ИИ [56]. К качественно другим результатам может привести назначение ТА для парентерального введения в пределах терапевтического окна или ДАТ с нагрузочной дозой клопидогрела в первые 3-6 ч ИИ. В сложившейся практике ТА лучше решают проблему вторичной профилактики сосудистых событий и в меньшей степени изменяют состояние пациентов в острой фазе церебральной ишемии.
Гипотетически НГ может стать альтернативой ТЛТ. Многообразие биологических эффектов НГ позволяет рассчитывать на гепарин-индуцированную реканали-зацию тромбированной артерии, уменьшение перива-скулярного отёка и воспаления, подавление тромбооб-разования в зоне ишемии [57]. Внутривенное введение, возможность лабораторного контроля, существование антидотов, доступность и низкая стоимость - необходимые условия для применения НГ или НМГ в тех случаях, когда ТЛТ невозможна. Будут ли АК (НГ или НМГ с заданными свойствами) лучше ТЛТ, неизвестно, поскольку никогда не проводилось прямых сравнений этих методов лечения в одинаковых условиях (в сопоставимых группах, в пределах терапевтического окна, с учётом всех противопоказаний).
«Красный свет» для АК в острой фазе ИИ был включён более 15 лет назад, когда ТЛТ заняла магистральный путь в лечении больных с ИИ. За это время величина терапевтического окна для АК так и осталась неизученной. Не исключено, что результаты применения АК будут лучше, если время для их назначения будет ограничено первыми сутками острой церебральной ишемии. Если это так, то значительная часть больных может получать более эффективное адекватное анти-тромботическое лечение.
Распределение антитромботических агентов по времени с учётом динамики патологических процессов представляется важным компонентом современной фармакодинамической стратегии ведения больных в острой фазе ИИ. Целесообразно использовать принципы ведения больных, принятые в кардиологии, когда подавление тромбообразования в кратчайшие сроки АК и ДАТ часто решает исход ОКС [46]. Необходимо разделить антитромботическую стратегию в острой фазе ИИ в зависимости от целей и решаемых задач. Уменьшение объёма инфаркта и восстановление кровообращения в зоне ишемии — кратчайший и наиболее эффективный путь лечения больного с ИИ. Если для этой цели нельзя применить ТЛТ, то это должны быть ТА и АК. Для того чтобы определить конкретные временные параметры и схемы применения современных антитромботических средств, необходимы дополнительные исследования. Требуется разработка принципиально новых клинических, лабораторных и инструментальных критериев объективизации оптимального времени для применения ТА и АК. Одновременно необходимо расширить возможности для репер-фузионной терапии (ТЛТ у больных пожилого возраста, получающих оральные АК, больных с «утренними»
Обзоры и лекции
ИИ, больных, уже перенесших ИИ, уменьшенные дозы tPA). Есть все основания полагать, что новая анти-тромботическая стратегия будет сочетать возможности ТЛТ, АК и ТА в зависимости от тяжести и патогенетического подтипа ИИ в развёрнутой во времени последовательности действий с предсказуемым результатом. С учётом уже используемых в кардиологии алгоритмов ведения больных с ОКС [58] путь от АСК к новой анти-тромботической стратегии в неврологии не должен занять ещё 20 лет.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте. Под ред. Е.И. Гусева (Утверждены решением Президиума Всероссийского общества неврологов 17.02.2015 г.). М., 2015.
2. Инсульт: современные подходы диагностики, лечения, профилактики: методические рекомендации. Под ред. Хасановой Д.Р., Данилова В.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
3. Jauch E., Saver J., Adams H. et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013; 44:870-947.
4. Mikulik R., Wahlgen N. Treatment of acute stroke: an update. J. Intern. Med. 2015;278:145-65.
5. Sandercock P., Counsell C., Kane E. Anticoagulants for acute ischemic stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015, Issue 3. Art. No.: CD000024. DOI: 10.1002/14651858.CD000024.pub 4
6. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet. 1997;349: 641-1649.
7. 1ST (International Stroke Trial) Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke . Lancet. 1997;349:1569-81.
8. Chen Z., Sandercoch P., Pan H. et al. Indication for early aspirin use in acute ischemic stroke. A combined analysis of 40000 randomized patients from the Chines Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke. 2000;31:1240-9.
9. Sandercock P., Counsell C., Tseng M., Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischemic stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, Issue 3. Art. No: CD000029. DOI: 10.1002/14651858. CD000029.pub3
10. Kennedy J., Ryckborst K. et al. for the FASTER investigators: Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to prevent Early Recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6:961-9.
11. Kernan W., Obliagele B., Black H., et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160-236.
12. Li Z., Wang Y., Zhao X. et al. Treatment effect of clopidogrel plus aspirin within 12 hours of acute minor stroke or transient ischemic attack. J. Am. Heart Assoc. 2016;5(3):e003038
13. Sutton J., Koblar S., Hamilton-Bruce M. et al. Advanced management services for transient ischemic attacks and minor stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016; Issue 5. Art. No.: CD012180. DOI: 10.1002/14651858.CD012180
14. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Интракоронарное введение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Терапевтический архив. 1976;48(4):8-19.
15. Чазов Е. Здоровье и власть. Воспоминания кремлевского врача. М.: Центрполиграф, 2016.
16. Fletcher A.P., Alkjaersig N., Lewis M. et al. A pilot study of urokinase therapy in cerebral infarction . Stroke. 1976;7:135-42.
17. NINDS tPA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke . N. Engl. J. Med. 1995;333:1581-7.
18. Wardlaw J., Murray V., Berge E., Zoppo G. Thrombolysis for acute ischaemic stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, Issue 7. Art. No.: CD000213. DOI: 10.1002/14651858.CD000213
19. Armstrong P., Zheng Y., Westerhout C. et al. STREAM investigators. Reduced dose tenecteplase and outcomes in elderly ST-segment elevation myocardial infarction patients: Insights from the STrategic Reperfusion Early After Myocardial infarction trial. Am. Heart J. 2015;169(6):890-8.
20. Chernyshev O., Martin-Schild S., Albright K. et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology. 2010;74(27):1340-5.
21. Yang C., Chen P., Lin C. et al. Thrombolytic therapy-associated acute myocardial infarction in patients with acute ischemic stroke: a treatment dilemma. Am. J. Emergency Med. 2017;35(5): 804-e1.
22. Huisa B., Raman R., Ernstrom K. et al. Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) in patients with wake-up stroke. J. Stroke Cerbrovasc. Dis. 2010;19(6):475-9.
23. Silva G., Lima F., Camargo E. et al. Wake-up stroke: clinical and neuroimaging characteristics . Cerebrovasc. Dis. 2010;29:336-42.
24. Barreto A.D., Martin-Schild S., Hallevi H. et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke. 2009;40:827-32.
25. Uchyama S., Amarenco P., Minematsu K., Wong K. HA as acute cerebrovascular syndrome . Front. Neurol. Neurosci. Basel, Karger, 2014, 33, 11-8.
26. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Структурно-функциональные уровни сосудистой системы и патологии головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. Очерки ангионеврологии. Под ред. Суслиной З.А. М.: Атмосфера, 2005: 49-65.
27. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Виноградов О.И. Лакунарный инфаркт головного мозга. М.: РАЕН, 2011.
28. Weimar C. Stroke of undetermined cause: workup and secondary prevention. Curr. Opin. Neurol. 2016;29:4-8.
29. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М., ИМА-ПРЕСС, 2010.
30. Давыдова Н.Н., Юшков С.Ф. Пристеночные тромбы левого предсердия как причина скоропостижной смерти. Судебно-медицинская экспертиза. 1960; 21:21-5.
31. Sporns P., Hanning U., Schwindt W. et al. Ischemic Stroke. What does the histological composition tell us about the origin of the thrombus? Stroke. 2017;44(5-6):344-50.
32. Molina C., Montaner J., Arenillas J. et al. Differential pattern of tissue plasminogen activator — induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes. Stroke. 2004;35:486—90.
33. Rha J., Saver J. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a metaanalysis . Stroke. 2007;38(3):967-73.
34. Li C., Liu C., Chou A. et al. European society of cardiology guideline-adherent antithrombotic treatment and risk of mortality in asian patients with atrial fibrillation. Sci. Rep. 2016;6:30734.
35. Xian Y., Hernandes A. et al. Acute management of stroke patients taking non-vitamin K antagonist Real-world Anticoagulant Management Issues in Stroke (ARAMIS) Registry: Design and rationale. Am. Heart J. 2016;182:28-35.
36. Heidbuchel H. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015; 17(10):1467-507.
37. Rothenwell P., Algra A., Chen Z. et al. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomized trials. Stroke. 2016;388(10042):365-75.
38. Amarenco P., Davis S., Jones R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus warfarin in patients with stroke and aortic arch plaques. Stroke. 2014; 45:1248-57.
39. Shaban A., Monlezun D.J., Rincon N. et al. Safety and efficacy of acute clopidogrel load in patients with moderate and severe ischemic strokes . Stroke Res. Treat. 2016;2016:8915764.
40. Su T., Chan Y., Lee J. et al. To load or not load? Aspirin loading in acute ischemic stroke: a study of clinical outcomes J. Stroke Cere-brovasc. Dis. 2016; 25(10):2439-47.
41. Turan T., Lynn M., Nizam A. et al. SAMMPRISS investigators. Rational, design, and implementation of aggressive risk factor management in the Stenting and Aggressive Medical Management for Prevention of Recurent Stroke in intracranial Stenosis (SAMMPRIS) trial . Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2012;5:e51-e60.
42. Derdeyn C., Chimowitz M. et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery ste-
nosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet. 2014;383(9914):333-41.
43. Uchiyama S., Amarenco P. et al. TIA as acute cerebrovascular syndrome . Front. Neurol. Neurosci. 2014; 33:135-46.
44. Berkowitz A. et al. Aspirin for acute stroke of unknown etiology in resource limited settings . Neurology. 2014;9:787-93.
45. Johnston S., Amarenco P., Albers G. et al. SOCRATES Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016;375(1):35-43.
46. Bonaca M., Goto S., Bhatt D. et al. Prevention of stroke with ti-cagrelor in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin-thrombolysis in myocardial infarction 54). Circulation. 2016;134(12):861-71.
47. Adams H . Emergent use of anticoagulation for treatment of patients with ischemic stroke. Stroke. 2002;33:856-61.
48. Фонякин А.В. Антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта. Нервные болезни. 2008;3:2-6.
49. Виленский Б.С. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб.: Фолиант, 2005.
50. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 279:126572.
51. LaMonte M., Nash M., Wang D. et al. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke (ARGIS-1): a randomized, placebo-controlled safety study. Stroke. 2004;35(7):1677-82.
52. Dlucha J., Sivak S., Kurca E. et al. The safety and efficacy of Heparin and Nadroparin compared to placebo in acute ischemic stroke — pilot study. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc .Chech. Repub. 2016;160(4):543-8.
53. Широков Е.А. Коррекция нарушений гемостаза при острых повреждениях мозга. Неврологический журнал. 1998;3:21-4.
54. Messe S., Khatri P., Reeves M. et al. Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV tPA? Results from a national registry. Neurology. 2016;87:1-10.
55. Demaerschalk B., Kleindorfer D., Adeoye O. et al. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association . Stroke. 2016;47(2):581-641.
56. Bath P., Robson K., Sprigg N. et al. Statistical analysis plan for Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischemic Stroke (TARDIS) trial. Int. J. Stroke. 2015;10(3):449-51.
57. Meves S., Muhs A., Federlein J. et al. Recanalization of acute symptomatic occlusions of the internal carotid artery. J. Neurol. 2002; 249(2):188-92.
58. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2016; 37(3):267-315.
REFERENCES
1. Gusev E . I . (ed . ) . Clinicheskie rekomendatzii po provedeniu tromboli-ticheskoi terapii pri ishemicheskom insulte (17.02.2015). Moscow. (in Russian)
2. Chasanova D.R., Danilova V.I. (eds.) Stroke: modern approaches to diagnosis, treatment, prevention: guidelines. Moscow, GEOTAR-MEDIA, 2014. (in Russian)
3. Jauch E., Saver J., Adams H. et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: A Guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2013; 44:870-947.
4. Mikulik R., Wahlgen N. Treatment of acute stroke: an update. J. Intern. Med 2015;278:145-65.
5. Sandercock P., Counsell C., Kane E. Anticoagulants for acute isch-emic stroke Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015, Issue 3. Art. No.: CD000024. DOI: 10.1002/14651858.CD000024.pub 4
6. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet. 1997;349: 641-1649.
7. IST (International Stroke Trial) Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke . Lancet. 1997;349:1569-81.
Reviews and lectures
8. Chen Z., Sandercoch P., Pan H. et al. Indication for early aspirin use in acute ischemic stroke. A combined analysis of 40000 randomized patients from the Chines Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke. 2000;31:1240-9.
9. Sandercock P., Counsell C., Tseng M., Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischemic stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, Issue 3. Art. No: CD000029. DOI: 10.1002/14651858. CD000029.pub3
10. Kennedy J., Ryckborst K., et al. for the FASTER investigators: Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to prevent Early Recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007;6:961-9.
11. Kernan W., Obliagele B., Black H., et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160-236.
12. Li Z., Wang Y., Zhao X. et al. Treatment effect of clopidogrel plus aspirin within 12 hours of acute minor stroke or transient ischemic attack. J. Am. Heart Assoc. 2016;5(3):e003038.
13. Sutton J., Koblar S., Hamilton-Bruce M. et al. Advanced management services for transient ischemic attacks and minor stroke . Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016, Issue 5. Art. No.: CD012180. DOI: 10.1002/14651858.CD012180
14. Chazov E.I, Matveeva L.S., Maxaev A.V. et al. Intracoronary administration of fibrinolysin in acute myocardial infarction. Terapevtich-eskii Archiv. 1976;48(4):8-19. (in Russian)
15. Chazov E.I . Health andpower. Memoirs ofthe Kremlin doctor. Moscow: Zentrpoligraf, 2016. (in Russian)
16. Fletcher A.P., Alkjaersig N., Lewis M. et al. A pilot study of urokinase therapy in cerebral infarction . Stroke. 1976;7:135-42.
17. NINDS tPA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke . N. Engl. J. Med. 1995;333:1581-7.
18. Wardlaw J., Murray V., Berge E., Zoppo G. Thrombolysis for acute ischaemic stroke Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014; Issue 7. Art. No.: CD000213. DOI: 10.1002/14651858.CD000213
19. Armstrong P., Zheng Y., Westerhout C. et al. STREAM investigators. Reduced dose tenecteplase and outcomes in elderly ST-segment elevation myocardial infarction patients: Insights from the STrategic Reperfusion Early After Myocardial infarction trial. Am. Heart J. 2015;169(6):890-8.
20. Chernyshev O., Martin-Schild S., Albright K. et al. Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia. Neurology. 2010;74(27):1340-5.
21. Yang C., Chen P., Lin C. et al. Thrombolytic therapy-associated acute myocardial infarction in patients with acute ischemic stroke: a treatment dilemma . Am. J. Emergency. Med. 2017;35(5): 804-e1.
22. Huisa B., Raman R., Ernstrom K. et al. Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) in patients with wake-up stroke. J. Stroke Cerbrovasc. Dis. 2010;19(6):475-9.
23. Silva G., Lima F., Camargo E. et al. Wake-up stroke: clinical and neuroimaging characteristics . Cerebrovasc. Dis. 2010;29:336-42.
24. Barreto A.D., Martin-Schild S., Hallevi H. et al. Thrombolytic therapy for patients who wake-up with stroke. Stroke. 2009;40:827-32.
25. Uchyama S., Amarenco P., Minematsu K., Wong K. HA as acute cerebrovascular syndrome Front. Neurol. Neurosci. Basel, Karger. 2014, 33, 11-8.
26. Gulevskaja T.S., Morgunov V.A. Structural and functional levels of the vascular system and brain pathology in atherosclerosis and hypertension. Essays of angioneurology. Ed. Suslina Z.A. Moscow: Atmosfera, 2005; 49-65.(in Russian)
27. Schevchenko J.L., Kuznetsov A.N., Vinogradov O.I. Lacunar infarction of the brain. Moscow: RAEN, 2011. (in Russian)
28. Weimar C. Stroke of undetermined cause: workup and secondary prevention . Curr. Opin. Neurol. 2016;29:4-8.
29. Suslina Z.A., Fonjakin A.V., Geraskina L.A. et al. Practical cardio-neurology. Moscow: IMA-PRESS, 2010. (in Russian)
30. Davidova N.N., Jushkov S.F. Parietal thrombi of the left atrium as a cause of sudden death Sudebno-medicinskaya ekspertiza. 1960; 21:21-5. (in Russian)
31. Sporns P., Hanning U., Schwindt W. et al. Ischemic Stroke. What does the histological composition tell us about the origin of the thrombus? Stroke. 2017;44(5-6):344-50.
32. Molina C., Montaner J., Arenillas J. et al. Differential pattern of tissue plasminogen activator - induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes. Stroke. 2004;35:486-90.
33. Rha J., Saver J. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a metaanalysis . Stroke. 2007;38(3):967-73.
Обзоры и лекции
34. Li C., Liu C., Chou A. et al. European society of cardiology guideline-adherent antithrombotic treatment and risk of mortality in asian patients with atrial fibrillation. Sci. Rep. 2016;6:30734.
35. Xian Y., Hernandes A. et al. Acute management of stroke patients taking non-vitamin K antagonist Real-world Anticoagulant Management Issues in Stroke (ARAMIS) Registry: Design and rationale. Am. Heart J. 2016;182:28-35.
36. Heidbuchel H. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17(10):1467-507.
37. Rothenwell P., Algra A., Chen Z. et al. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomized trials. Stroke. 2016;388(10042):365-75.
38. Amarenco P., Davis S., Jones R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus warfarin in patients with stroke and aortic arch plaques. Stroke. 2014; 45:1248-1257
39. Shaban A., Monlezun D.J., Rincon N. et al. Safety and efficacy of acute clopidogrel load in patients with moderate and severe ischemic strokes . Stroke Res. Treat. 2016; 2016:8915764.
40. Su T., Chan Y., Lee J. et al. To load or not load? Aspirin loading in acute ischemic stroke: a study of clinical outcomes J. Stroke Cere-brovasc. Dis. 2016; 25(10):2439-47.
41. Turan T., Lynn M., Nizam A. et al. SAMMPRISS investigators. Rational, design, and implementation of aggressive risk factor management in the Stenting and Aggressive Medical Management for Prevention of Recurent Stroke in intracranial Stenosis (SAMMPRIS) trial . Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2012;5:e51-e60
42. Derdeyn C., Chimowitz M. et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet. 2014;383(9914):333-41.
43. Uchiyama S., Amarenco P. et al. TIA as acute cerebrovascular syndrome . Front. Neurol. Neurosci. 2014; 33:135-46.
44. Berkowitz A. et al. Aspirin for acute stroke of unknown etiology in resource limited settings . Neurology. 2014;9:787-93.
45. Johnston S., Amarenco P., Albers G. et al. SOCRATES Steering Committee and Investigators. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N. Engl. J. Med. 2016;375(1):35-43.
46. Bonaca M., Goto S., Bhatt D.. et al. Prevention of stroke with ti-cagrelor in patients with prior myocardial infarction: insights from
PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin-thrombolysis in myocardial infarction 54). Circulation. 2016;134(12):861-71.
47. Adams H . Emergent use of anticoagulation for treatment of patients with ischemic stroke. Stroke. 2002;33:856-61.
48. Fonakin A . V. Anticoagulant therapy in acute ischemic stroke . Nerv-nie bolezni. 2008;3:2-6. (in Russian)
49. Vilensky B.S. Modern tactics of stroke control. SPb: Foliant, 2005. (in Russian)
50. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 279:1265-72.
51. LaMonte M., Nash M., Wang D. et al. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke (ARGIS-1): a randomized, placebo-controlled safety study. Stroke. 2004;35(7):1677-82.
52. Dlucha J., Sivak S., Kurca E. et al. The safety and efficacy of Heparin and Nadroparin compared to placebo in acute ischemic stroke - pilot study. Biomed Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Chech. Re-pub. 2016;160(4):543-8.
53. Shirokov E.A. Correction of hemostatic disorders in acute brain damage . Nevrologocheskiy zhurnal. 1998;3:21-4. (in Russian)
54. Messe S., Khatri P., Reeves M. et al. Why are acute ischemic stroke patients not receiving IV tPA? Results from a national registry. Neurology. 2016;87:1-10.
55. Demaerschalk B., Kleindorfer D., Adeoye O. et al. Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association . Stroke. 2016;47(2):581-641
56. Bath P., Robson K., Sprigg N. et al. Statistical analysis plan for Triple Antiplatelets for Reducing Dependency after Ischemic Stroke (TARDIS) trial. Int. J. Stroke. 2015;10(3):449-451
57. Meves S., Muhs A., Federlein J. et al. Recanalization of acute symptomatic occlusions of the internal carotid artery J. Neurol. 2002;249(2):188-192
58. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2016; 37(3):267-315.
Поступила 06.02.18 Принята в печать 27.03.18
