CC BY
195
Обзор литературы
КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ ТИМУСА НА ЭТАПАХ ЭМБРИО- И РАННЕГО ФЕТОГЕНЕЗА
Кули да J1. В.*, кандидат медицинских наук
Лаборатория патоморфологии и электронной микроскопии ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России,
153045, г. Иваново, ул. Победы, д. 20
Ключевые слова: тимус, эмбриогенез, фетогенез, эндокринная функция, лимфоциты, критические перио ды, эмбриональное развитие.
Ответственный за переписку (corresponding author): e-mail: kulida@mail.ru
Адаптация новорожденного ребенка к внеутроб-ным условиям существования - это результат радикальной структурно-функциональной перестройки всех органов и систем, в том числе и иммунной [5, 7, 14]. Иммунная система наряду с нервной и эндокринной относится к общерегуляторным. Благодаря цитокиновому и гормональному взаимодействию она обеспечивает постоянство внутреннего гомеостаза и играет большую роль в постнатальной адаптации новорожденного [2, 4, 44].
Формирование иммунных органов генетически детерминировано, но вместе с тем их развитие контролируется нервной и эндокринной системами [4, 22, 24]. На формирование центрального и периферических иммунных органов влияют многочисленные факторы, реализующее действие которых связано с формирующейся во время беременности функциональной системой мать
- плацента - плод [6, 8, 11, 15, 26, 27, 47].
Тимус в структурно-функциональном плане представляет собой сложную систему, выполняющую одновременно защитную и эндокринную функции [1, 15, 17, 22]. Являясь центральным органом иммуногенеза, он обеспечивает созревание Т-лимфоцитов, в частности появление у них анти-генраспознающих рецепторов, дифференцировку Т-лимфоцитов на субпопуляции и селекцию клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными
продуктами главного комплекса гистосовместимости [17, 34]. Как эндокринный орган, вилочко-вая железа синтезирует гормоны, основными из которых являются тимозин, тимоген, тимулин, ти-мопоэтин [17, 23, 33, 40].
На этапах эмбрио- и фетогенеза в развитии иммунной системы выделяют несколько критических периодов. Начало формирования тимуса приходится на 6-ю неделю эмбрионального развития, и до 8-й недели он имеет строение только эпителиального органа [8, 10, 17]. На 7-й неделе гестации эпителиальные тяжи мигрируют за грудину, в анатомическую зону локализации тимуса. По данным 3. С. Хлыстовой (1987), закладка тимуса происходит на 4-й неделе эмбриогенеза в виде двух тяжей многослойного плоского эпителия, мигрирующих из III и частично IV пар жаберных карманов краниального отдела головной кишки. В пределах эпителиального пласта начинается дифференцировка клеток. Так, на периферии пласта эпителиальные клетки, преобразуясь в призматические, располагаются сплошным слоем на базальной мембране, а в центральной части тяжа они приобретают цитологические признаки ретикулоэпителия.
Рост органа на 5-6-й неделях эмбриогенеза осуществляется за счет активного размножения расположенных на периферии эпителиальных клеток. Вокруг эпителиальных клеток формируется капсула, из которой кровеносные сосуды капил-
Kulida L. V.
CRITICAL PERIODS OF THYMUS DEVELOPMENT AT THE STAGES OF EMBRYO- AND EARLY FETOGENESIS
Key words: thymus, embryogenesis, fetogenesis, endocrine function, lymphocytes, critical periods, embryonal development.
лярного типа врастают в эпителиальные тяжи [10, 25]. На этой стадии развития орган пока не заселён лимфоцитами. Появление Т-лимфоцитов в тимусе на 5-й неделе эмбриогенеза связывают с дистантным влиянием тимического фактора на стволовые клетки печени, которая на данном этапе онтогенеза является единственным органом кроветворения [19, 20, 25].
Учитывая сроки дифференцировки эпителия, васкуляризации и начала секреции в эпителиальных клетках, период эмбриогенеза с 4-й по 7-ю неделю следует отнести к первому критическому этапу развития центрального органа иммунной системы [12, 13].
Основные структуры тимуса формируются с 7-й по 12-ю неделю эмбрионального развития [17, 36, 43]. Так, с 7-й по 8-ю неделю эпителиальная часть органа заселяется дифференцированными Т-лимфоцитами СР2. Дифференцировка лимфоцитов осуществляется в тесной взаимосвязи с ретикулоэпителием - одним из основных элементов клеточного микроокружения тимоцитов [8, 23, 30, 31, 53]. К этом сроку (7,5 недель) в тимусе определяются первые кровеносные сосуды, через которые мигрируют пре-Т-лимфоциты [3, 10,25,51].
К 8-й неделе гестации клетки субкапсуляр-ной зоны в виде широкого пласта мигрируют в окружающую мезенхиму и отграничивают участки мезенхимы с проходящими в ней кровеносными сосудами. При этом по всей поверхности сохраняется субкапсулярная зона. Результатом указанных выше процессов в развивающемся тимусе является формирование гематотимического барьера, который состоит из эндотелия, мезенхимы и прилегающих к ней эпителиальных клеток. Базальная мембрана с расположенными на ней эпителиальными клетками формирует барьерный комплекс, препятствующий проникновению в ретикулоэпителий различных макромолекул, в том числе и антигенов [10, 20, 25, 28]. Механизм преодоления гематотимического барьера предшественниками Т-лимфоцитов, мигрирующими из органов кроветворения, изучен недостаточно. Предполагается, что основу данного процесса составляют закономерности, свойственные хомингу лимфоцитов, т. е. направленной миграции лимфоцитов в органы иммунной системы. В качестве рецепторов хоминга в тимусе выступает [31-интег-рины \ZLA-6 и V 1.А-4, 1_-селектины и адгезивные молекулы СР44 (29, 30, 31, 33, 44].
Расщепление первоначально широких выростов ретикулоэпителия происходит на 10-й неделе. Несмотря на постоянную пролиферацию эпителиальных клеток, данная зона не увеличива-
ется, поскольку орган непрерывно заселяется лимфоцитами, мигрирующими из центра дольки на периферию. Миграция лимфоцитов в формирующийся тимус связана с таким фактором, как ослабление межклеточных контактов за счет снижения пиронинофилии и содержания мукопроте-идов в эпителиальных клетках. Следовательно, клетки эпителия субкапсулярной зоны, обладающие большой пролиферативной потенцией, являются камбиальными и формируют основную зону роста долек тимуса на ранних этапах эмбриогенеза [3, 23, 25]. Существование зон роста в субкапсулярной и центральной зонах тимуса обеспечивает быстрое увеличение массы органа на завершающем этапе эмбриогенеза. Если к 12-й неделе масса тимуса составляет 24,5 мг, то к 13-15-й она увеличивается в 5,3 раза и достигает 131 мг [17, 25].
Основу клеточного микроокружения лимфоцитов составляют эпителиальные клетки, которые к 8-9-й неделям гестации формируются в многочисленные соединения типа десмосом. Диф-ференцировку эпителиальных клеток на данном этапе развития определяют разные по размерам везикулы и тонофибриллы, расположенные в большом количества в цитоплазме. В указанные сроки начинается активная секреция клеток ретикулоэпителия [8,20,42, 53], которая обеспечивает дифференцировку лимфоидных элементов и способствует миграции стволовых кроветворных клеток и пре-Т-лимфоцитов в орган [21, 30, 40, 41].
Дискуссионным на сегодняшний день остается вопрос о поступлении в тимус стволовых или ком-митированных пре-Т-лимфоцитов, которые под влиянием тимозина в органе приобретают свойства Т-лимфоцитов. Проведенными исследованиями [23, 30, 31, 36] доказано, что полипотентные гемопоэтические клетки появляются в тимусе только на ранних этапах эмбриогенеза и не определяются на 11-12-й неделях внутриутробного развития.
Несомненным является тот факт, что дифференцировка и миграция эпителиальных клеток в дольки тимуса осуществляется от периферии к центру, поэтому клетки коры и мозгового вещества отличаются функциональной направленностью. В коре находятся более молодые эпителиальные и лимфоцитарные клетки, что подтверждается равномерным распределением хроматина в ядрах и высокой митотической активностью клеток [17, 18, 21, 48]. Кортикальные лимфоциты, в отличие от медуллярных, имеют крупные овальные ядра и большой объем цитоплазмы.
На 8-й неделе эмбриогенеза преобразуется мозговое вещество, в которое наряду с соединитель-
ной тканью и кровеносными сосудами врастают эпителиальные клетки субкапсулярной зоны, что свидетельствует, по мнению ряда исследователей, о формировании в центре долек структурной основы гематотимического барьера и зоны роста эпителиальной стромы [17, 20, 25, 41]. Дискуссионным до настоящего времени остается вопрос о существовании барьера между кровеносным руслом и мозговым слоем тимуса.
С 12-й недели внутриутробного развития за счет миграции особых, так называемых «светлых эпителиальных клеток», в мозговом веществе образуются первые тимические тельца. Формирование телец Гассаля начинается с группировки эпителиальных клеток, кариопикноза и кари-орексиса их ядер, с последующим наслоением уплощенного эпителия и образованием структур слоистого типа [17, 38]. Изменения структурной организации, гистохимического состава и морфометрических параметров тимических телец отражают стадии их морфогенеза: прогрессивную (тип формирующихся и молодых телец), регрессивную, включающую фазу морфофункциональной зрелости (тип зрелых телец) и дегенерации (тип старых телец) [1, 10, 16, 39, 50, 52].
Вопросы, касающиеся структуры и функций тимических телец, до настоящего времени остаются спорными и противоречивыми. Одни исследователи считают тельца Гассаля местом продукции гормонов тимуса, поскольку они контактируют с сосудами, другие относят их к чисто деструктивным элементам. Вместе с тем, существует гипотеза (Хлыстова 3. С., 1987), согласно которой, именно тельца Гассаля, содержащие ороговевшую массу, стимулируют пролиферацию ретику-лоэпителия, который, в свою очередь, инициирует последующее заселение органа лимфоцитами [25, 30, 37]. В последние годы доказано влияние телец Гассаля на процессы антигенпрезентации, индукции апоптоза, на синтез ферментов и биологически активных веществ, обеспечивающих внутренний гомеостаз тимуса как центрального органа клеточного иммунитета [17, 25, 37, 39, 45].
Лимфоцитам тимуса, начиная с момента заселения органа, т. е. с 7,5-8-ми недель развития, свойственна морфологическая неоднородность. К10-й неделе развития около 26% популяции составляют большие бластоподобные клетки диаметром 10-19 мкм неправильной или вытянутой формы с базофильной цитоплазмой и сетчатой структурой ядра. Другая часть клеток относится к средним лимфоцитам, имеющим округлую форму и слабо базофильную цитоплазму. К концу эмбриогенеза (12-я неделя) в тимусе содержится до 85% Т-лим-фоцитов С02 и до 1,3% В-лимфоцитов. На 13-й неделе развития появляются малые лимфоциты,
которые на последующих этапах фетогенеза становятся основными клеточными элементами и обеспечивают формирование Т-клеточной системы иммунитета [17, 23, 25, 30].
На 9-й неделе развития в междольковых прослойках соединительной ткани тимуса появляются первые гранулоциты, а на 12-й - макрофаги и тканевые базофилы. В перечисленных стромальных клетках синтезируются различные гуморальные факторы, способствующие дифференцировке ти-моцитов и пролиферации лимфоидных элементов. Все этапы роста и дифференцировки клеток тимуса регулируются огромным количеством разнообразных по функциональной направленности биологически активных веществ. Последние подразделяются на регуляторные - тимозин а-1,
3, 7, 11, тимозины [3-3, 4, 8, 9, 10, тимический гуморальный фактор X, тимулин, тимопоэтин; хе-мотаксические пептиды - тимотаксин, интерлейкин-1; ростовые факторы - интерлейкин-6, 2, 3, 7, тимусный клеточный ростовой фактор и нейропептиды - нейрофизин, вазопрессин, соматоста-тин, окситоцин [29, 30, 31, 35, 40, 46, 49].
Следует подчеркнуть, что именно 11-12-я недели развития плода являются первоначальной точкой отсчёта в формировании периферических органов иммунной системы, поскольку с указанного срока Т-лимфоциты из тимуса мигрируют и заселяют селезенку, лимфатические узлы средостения, миндалины, аппендикс и пейеровы бляшки [19, 49]. К первым органам, в которых появляются Т- и В-лимфоциты, относят селезенку, лимфатические узлы переднего средостения и небные миндалины [9, 10, 17, 19, 25].
Таким образом, вторым критическим периодом в морфогенезе тимуса является стадия 7-12-й недель гестации, характеризующаяся образованием долек с дифференцировкой на корковое и мозговое вещество, формированием телец Гассаля, зон роста на периферии и в центре долек, а также дифференцировкой лимфоцитов и последующей миграцией их в периферические органы иммунной системы.
На протяжении последующих недель развития (14-17-я недели) центрального органа иммунной системы завершается формирование четырех структурно-функциональных зон: субкапсулярной, внутренней кортикальной, медуллярной и внутридольковой периваскулярной [17]. В субкапсулярной зоне осуществляется пролиферация и начальная дифференцировка предшественников Т-лимфоцитов. Благодаря прямому контакту эпителиальных клеток (клетки-«няньки») с лимфоцитами и влиянию на них местнодействующих тимических гормонов продолжается дальнейшая
дифференцировка Т-лимфоцитов [17, 21, 30]. В структурах внутренней кортикальной зоны происходит созревание и селекция аутотолерантных Т-лимфоцитов [37, 49]. Медуллярная зона содержит зрелые Т-лимфоциты. Четвертой структурно-функциональной зоной тимуса являются внут-ридольковые периваскулярные пространства, представляющие собой не что иное, как транспортные пути для миграции лимфоцитов [17].
Продолжающееся у плода заселение периферических органов иммунной системы лимфоцитами к 13-14-й неделям гестации завершается подключением к функции периферических органов лимфопоэза в первую очередь селезенки, небных миндалин и группы лимфатических узлов переднего средостения. На 18-20-й неделях начинают функционировать самые каудальные иммунные органы - аппендикулярный отросток и пейеровы бляшки. Если наибольший процент лимфоцитов (82,6%) к 16-й неделе пренатального онтогенеза сосредоточен, кроме тимуса, в лимфатических узлах средостения (60,3%) и небных миндалинах (52,8%), то наименьшее количество Т-клеток содержится в глоточной миндалине, аппендикулярном отростке и пейеровых бляшках. В-лимфоциты сконцентрированы преимущественно в селезенке (21%) и аппендикулярном отростке (16,4%), а их наименьшее количество зарегистрировано в тимусе, небных миндалинах (1,3%) и в пейеровых бляшках (0,9%) [9].
Следует подчеркнуть, что, несмотря на изменение процентного соотношения клеток в периферических органах иммунной системы, Т-клеточ-ный состав тимуса остается постоянным. Во все периоды, начиная с 11-12-й недели эмбриогенеза, Т-лимфоциты в тимусе составляют 82-85%, а В-лимфоциты - 1,3% [19].
Последовательно, по мере усложнения структуры и функции органов иммунной системы, к 18-20-й неделям внутриутробного развития плода завершается объединение периферических органов и тимуса в единую систему. Сформированная иммунная система не только поддерживает внутренний гомеостаз плода, но и органично включается в функционирование комплексной системы мать
- плацента - плод [17, 19, 27].
По завершении формообразования составных компонентов тимуса дальнейший рост центрального органа иммуногенеза осуществляется неравномерно с пиками в 12-15 и затем в 16-21 неделю. Темпы роста тимуса, максимальные на 19-24-й неделях, постепенно и последовательно снижаются к 30-й неделе [25]. Осуществляющаяся до 22-й недели гестации внутридольковая дифференцировка тимуса далека от завершения,
поэтому мозговое вещество в органе преобладает над корковым [17]. Относительное увеличение объёма мозгового вещества в тимусе обусловлено продолжающейся дифференцировкой ретикулоэпителиальных, стромальных клеток и значительным увеличением количества и размеров телец Гассаля, которые располагаются в указанные сроки как в центре, так и на периферии органа [10, 20, 50, 52]. Как свидетельствуют результаты исследований Т. Е. Ивановской с соавт. (1996), тимические тельца в большом количестве образуются на 18-20-й и 27-28-й неделях фетогенеза. Именно в эти сроки изолированно расположенные тельца Гассаля соединяются между собой эпителиальными тяжами и формируют первые конгломераты [16, 25, 50, 52].
В доступной литературе крайне скудно представлена информация о структурной перестройке в тимусе плодов в 22-27 недель гестации. Показано, что к 22-й неделе завершается второй пик увеличения общего количества лимфоцитов [17, 25]. Количественное увеличение тимоцитов на 25-26-й неделях развития сопровождается усилением их митотической активности с ростом активности ЫАО-диафораз, одновременно в коре и в мозговом веществе долек [25, 43, 46]. К 22-й неделе гестации значительно увеличивается масса мозгового вещества, преимущественно за счет сохранения зон роста в нем. В определённой части долек мозговое вещество преобладает над массой коры.
Перестройка стромального компонента на 25-26-й неделях гестации связана с развитием ретикулярных волокон. Зрелые ретикулярные волокна определяются в стенке сосудов, а незрелые появляются в паренхиме органа. Реже ретикулярные волокна окружают тимические тельца [25]. Продолжаются процессы васкуляризации коры с формированием капиллярной сети. Проходя через мозговое вещество, капилляры формируют венозные синусы, в мозговом веществе долек выявляются посткапиллярные венулы, выстланные высоким эндотелием [10, 20, 25, 28].
Оценивая в совокупности морфологические перестройки в органах иммунной системы у эмбрионов и плодов раннего и среднего фетального возраста, следует подчеркнуть, что накопленные к настоящему времени сведения о структуре тимуса и вторичных органов иммуногенеза у плодов 22-27 недель гестации в литературных источниках отражены недостаточно полно и носят фрагментарный характер. Представленная информация в основном касается патоморфологических изменений центрального и периферических органов иммунной системы при акциден-тальной трансформации тимуса. Причем оценка
структурной перестройки тимуса проводится без учета клеточно-тканевой зрелости органа. Из этого возникает необходимость в углубленном изучении особенностей внутритимусной диффе-ренцировки лимфоцитов, взаимосвязи тимоцитов с ретикулоэпителиальным и макрофагальным компонентами клеточного микроокружения. Особый интерес представляют данные о зависимости процессов дифференцировки, миграции лим-
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеев А. К. Гистопатология вилочковой железы человека. -Л. : Медицина, 1973.
2. Белокриницкая Т. Е. Цитокины в системе мать -плод при задержке развития плода // Акушерство и гинекология. - 1999. - № 5. - С. 15-18.
3. Внутриутробное развитие человека : рук-во для врачей / под ред. А. П. Милованова, С. В. Савельева. -М. : МДВ, 2006. - С. 254-266.
4. Воеводин Д. А., Розанова Г. Н. Цитокиногормональ-ные взаимодействия: положение об иммуноэндок-ринной регуляторной системе//Педиатрия. -2006. -№ 1. - С. 95-102.
5. Володин Н. Н., Дегтярева Н. Н. Иммунология перинатального периода: проблемы и перспективы //Педиатрия. - 2001. - № 4. - С. 4-8.
6. Глуховец Б. И. Глуховец Н. Г. Патология последа. -СПб : ГРААЛЬ, 2002.
7. Дубровин М. М., Дубровина Е. С., Румянцев А. Г. Развитие иммунной системы плода // Педиатрия. -2001. - № 4. - С. 67-71.
8. Иммунологическая загадка беременности / под ред. Н. Ю. Сотниковой. - Иваново : Изд-во МИК, 2005.
9. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода человека Т- и В-лимфоцитами и начало эндокринной функции тимуса / 3. С. Хлыстова [и др.] // Иммунология. - 2002. - Т. 23, № 2. - С. 80-82.
10. Кемилёва 3. Вилочковая железа / пер. с болг. А. И. Иванова. - М. : Медицина, 1984.
11. Кулида Л. В. Влияние плацентарных факторов на формирование иммунодефицитных состояний у новорожденных с ЭНМТ // Сборник тезисов IV Съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 540.
12. Кулида Л. В., Перетятко Л. П. Критические периоды морфогенеза тимуса на эмбриональном и фетальном этапах развития//Вестн. РУДН. Серия Медицина. - 2009. - № 7. - С. 278-284.
13. Кулида Л. В. Критические периоды развития тимуса у плодов с экстремально низкой массой тела // Морфологические ведомости. - 2009. - № 3-4. -С. 102-105.
14. Механизмы иммунной адаптации у новорождённых детей при внутриутробных / С. Н. Бениова [и др.] // Медицинская иммунология. -2008. - Т. 10, №4-5. -С. 473 - 476.
15. Милованов А. П. Патология системы мать - плацента - плод : рук-во для врачей. - М. : Медицина, 1999.
16. Овчёнков В. С., Кульпина Е. В. Формирование и возрастные изменения телец тимуса у человека // Морфология. - 1998. - № 3. - С. 88.
фоцитов от гестационной зрелости центрального органа иммунной системы. Следует подчеркнуть, что знание структурных особенностей развития тимуса в фетальном периоде онтогенеза является одним из важных условий своевременной диагностики патологии иммунной системы в виде тканевых пороков развития, составляющих структурную основу иммунодефицитных состояний у новорожденных.
17. Патология тимуса у детей/Т. Е. Ивановская [и др.]. — СПб. : Сотис, 1996.
18. Последовательность взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro / А. А. Ярилин [и др.] // Российский физиологический журн. им. И. М. Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 3. -С. 285-291.
19. Последовательность встраивания лимфоидных органов в развивающуюся иммунную систему плода человека и ее значение в перинатальной патологии / 3. С. Хлыстова [и др.] //Арх. патологии. - 2002. -Т. 64, №2. - С. 16-19.
20. Сапин М. Р. Иммунная система человека. - М. : Медицина, 1996.
21. Ультраструктура эпителиоцитов тимуса потомства при изменении гормонального фона в функциональной системе мать - плод / В. Э. Торбек[и др.] // Вестн. РУДН. - 2000. - № 2. - С. 45-48.
22. Проблемы гистофизиологии иммунной системы / В. А. Труфакин [и др.] // Иммунология. - 2002. -Т. 23, № 1. - С. 4-7.
23. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. - М. : Медицина, 2000. - С. 42-64.
24. Халматова Б. Т. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной и эндокринной систем детей с тимомега-лией // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, №2-3. - С. 150-151.
25. Хлыстова 3. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. - М. : Медицина, 1987.
26. Цирельников Н. И. Роль плаценты в развитии адаптивных и патологических реакций плодов и новорождённых в условиях осложнённого течения беременности как основа формирования болезни постнатальном онтогенезе // Иммунология репродукции. - Иваново, 2005. - С. 123-128.
27. Цирельников Н. И. Плацентарно-плодные взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей // Арх. патологии. - 2005. - Т. 67, № 1. - С. 54-58.
28. Шкуренко В. П., Филиппова Л. О., Петров Г. Н. Развитие и морфогистохимическая характеристика тимуса в перинатальном периоде онтогенеза//Труды Крымского мед. ин-та. - 1999. - С. 45-48.
29. Яковцева А. Ф. Сорокина И. В., Алещенко И. Е. Иммунная система плода человека при крупноплодии и ЗВРП. - Харьков : Антиква, 2004.
30. Ярилин, А. А., Пинчук В. Г., Гриневич Ю. А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. -Киев: Наукова думка, 1991.
31. Ярилин А. А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. - 1999. - № 1. - С. 14-17.
32. Ярилин А. А. Основы иммунологии. - М. : Медицина, 1999.
33. Ярилин А. А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов // Иммунология. - 2003. - Т. 24, №2. - С. 117-128.
34. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells/P. Guermonprez [et al.]//Annu. Rev. Immunol.
- 2002. - Vol. 20. - P. 621-667.
35. Aspinall R. T-cell development, ageing and Interleukin-7 // Mech. Ageing Dev. - 2006. - Vol. 127, № 6.
- P. 572-578.
36. Barthlott Т., Keller M. P., Krenger W. A short primer on early molecular and cellular events in thymus organogenesis and replacement // Swiss Med. Wkly.
- 2006. - Vol. 136 (23-24). - P. 365-369.
37. Bodey B., Bodey B. Jr., Kaiser H. E. Cell culture observations of human postnatal thymic epithelium: an in vitro model for growth and humoral irfl uence on intrathymic T-lymphocyte maturation // In Vivo. - 1996. -Vol. 10(5).-P. 515-526.
38. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S. E. Identification of neural crest derived cells within the cellular microenvironment of the human thymus employing a library of monoclonal antibodies raised against neuronal tissues //1 n Vivo. - 1996. - Vol. 10 (1). - P. 39-47.
39. Bodey B., Kaiser H. E. Development of Hassall’s bodies of the thymus in humans and other vertebrates (especially mammals) under physiological and pathological conditions: immunocytochemical, elec-tronomicroscopic and in vitro observations // In Vivo.
- 1997. - Vol. 11 (1). - P. 61-85.
40. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S.E. Molecular biological ontogenesis of the thymic reticuloepithelial cell network duri ng the organization of the cellular microenvironment // In Vivo. - 1999. - Vol. 13 (3). - P. 267-294.
41. Differentiation potential of mesenchymal stem cells of different origin / R. A. Musina [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2006. - Vol. 141 (1). - P. 147-151.
42. Early activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis in very-low-birth-weight infants with small thymus at birth /C. de Felice [et al.] // J. Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21 (4). - P. 251 - 254.
43. Gulati P., Chan A. S., Leong S. K. Ultrastructural localisation of NADPH-diaphorase in the chick thymic medulla // Cell Tissue Res. - 1995. - Vol. 279 (2). -P. 405-409.
44. Guseinov S. H., Alijev M. I., KurbanovT. H. New data on thymus pathophysiology in children // Thymus.
- 2000. - Vol. 18. - P. 83-111.
45. Histochemical and immunohistochemical study of the lymphoid tissue of swine: lymphatic ganglia, spleen and thymus /A. Ramis [et al.]//Anat. Histol. Embryol.
- 1991. -Vol. 20 (2).-P. 154-168.
46. Immunohistochemical study of tyrosine phosphorylation signaling in Hassall's corpuscles of the human thymus /H. Nishio [et al.] //Acta Histichem. - 1999. - Vol. 101 (4). - P. 421-429.
47. Lyall F. The Human Placental Bed Revisited // Placenta.
- 2002. - Vol. 23. - P. 555-562.
48. Marchant A., Goldman M. T-cell-mediated immune responses in human new-borns: ready to learn? // Clin. Immunol. -2005. - Vol. 141, № 1. - P. 10-18.
49. Milicevic N. M., Milicevic Z. Thymus cell - cell interactions // Int. Rev. Cytol. - 2004. - Vol. 235. - P. 1-52.
50. Structural heterogeneity and immunohistochemical profile of Hassall corpuscles in normal human thymus / M. Raica [et al.] // Ann. Anat. - 2006. - Vol. 188 (4).
- P. 345-352.
51. Tamiolakis D. A stromal myoid cell line provokes thymic erythropoiesis between 16th to 20th weeks of intrauterine life // East Afr. Med. J. - 2004. - Vol. 81 (2). - P. 78-81.
52. The role of zinc in pre- and postnatal mammalian thymic immunohistogenesis / B. Bodey [et al.] // In Vivo. - 1998. - Vol. 12 (6). - P. 695-772.
53. Thymic generation and regeneration / J. Gill [et al.] // Immunol Rev. - 2003. - Vol. 195. - P. 28-50.
Поступила 12.01.11
