CC BY
43
№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.831-005.4:615.211
КРИТЕРИИ БЕЗОПАСНОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ СУБНАРКОТИЧЕСКИХ ДОЗ КСЕНОНА НА ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ
ЦНС
С. В. Васильев, С. А. Владимиров
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
В статье рассматриваются вопросы актуальной темы поиска дополнительных средств воздействия в острый период инсульта для предотвращения развития вторичного повреждения центральной нервной системы. Для этих целей могут быть использованы известные нейропротективные свойства инертных газов, если в клинических условиях не будут проявляться отдельные негативные эффекты, присущие газовым анестетикам. Представлены данные пилотного исследования мозгового кровотока у больных с ишемической формой острого нарушения мозгового кровообращения под воздействием субнаркотических доз (30 %) ксенона (Хе), которые не выявили существенных изменений параметров мозгового кровотока при использовании ингаляций Хе:О2 в течение трёх суток острого периода.
Ключевые слова: ксенон, мозговой кровоток, внутричерепное давление, нейропротекция.
Васильев Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 222-59-81, e-mail: vsv54@bk.ru
Владимиров Сергей Александрович — ординатор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», контактный телефон: 8 (383) 222-59-81
Актуальность.Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК, инсульт) на данный момент является одной из важнейших мировых медико-социальных проблем. Ежегодно во всем мире, по данным ВОЗ, регистрируется около 15 млн случаев ишемического
инсульта, из них 5 млн заканчиваются смертью. Данная проблема актуальна и для российских промышленных мегаполисов и, в частности, г. Новосибирска. Эта патология характеризуется высокими показателями смертности. В Новосибирске регистрируется более 500 случаев ОНМК на 100 тыс. населения трудоспособного возраста, и примерно каждый третий случай заканчивается летальным исходом.
Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации. По данным национального регистра инсульта, 31 % пациентов, перенесших ОНМК, нуждаются в постороннем уходе, а 20 % утрачивают способность ходить. Таким образом, инсульт значительно снижает трудовой потенциал как самого пациента, так и членов его семьи, тем самым являясь тяжелым социально-экономическим грузом для общества. На реабилитацию постинсультных больных ежегодно затрачивается огромное количество трудовых и финансовых ресурсов, так как восстановление таких пациентов проходит довольно долго, а также требует постоянного ухода со стороны медперсонала, родственников и работников социальных служб.
Известно, что в основе повреждения нервных клеток во время инсульта лежит феномен экссайтотоксичности, который возникает вследствие накопления метаболитов в мозговой ткани из-за нарушения церебрального кровотока. Ведущая роль при этом явлении принадлежит гиперактивации ^метил^-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов) [2]. Избыточное поступление в клетки ионов кальция, осуществляемое посредством NMDA-рецепторов, запускает каскад биохимических реакций, в итоге приводящий к апоптозу — программируемой клеточной гибели [3].
Экспериментальными данными было доказано, что ксенон (Хе) является блокатором NMDA-рецепторов [5]. Это вызвало к нему клинический интерес со стороны ученых как к нейропротективному средству.
Многочисленные исследования подтвердили предположения о том, что Хе может оказывать защитное действие на нервную ткань. Нейропротективные эффекты Хе были доказаны во многих экспериментах in vitro и in vivo на млекопитающих — на моделях фокальной ишемии у мышей (применение Хе достоверно уменьшало объем инфарктной зоны), неонатальной асфиксии у крыс (после использования Хе значительно улучшались неврологические функции), нейрокогнитивного дефицита у свиней (Хе достоверно снижал нейрокогнитивный дефицит), травматического повреждения головного мозга и др. [4, 8].
В Российской Федерации был впервые выполнен весь комплекс доклинических и клинических испытаний [1] и Приказом министра здравоохранения РФ № 363 от 08.10.1999 Хе разрешен к медицинскому применению.
Однако существует ряд ограничений, требующих дополнительного изучения эффектов ингаляций Хе-кислородных смесей, особенно в области влияния на систему регуляции мозгового кровотока (МК). Это объясняется прямым вазодилатирующим эффектом газовых анестетиков, в том числе и Хе, на резистивные интракраниальные сосуды [4, 6]: вызванная вазодилатация приводит к увеличению объёмного МК [5, 6, 9] и, как следствие, повышает риск нарастания внутричерепного давления (ВЧД), что может негативно отразиться на состоянии мозговой ткани у больных с повреждением центральной нервной системы (ЦНС).
С другой стороны, данные об увеличении МК под воздействием Хе [6] получены в условиях анестезии, т. е. высоких концентраций Хе (70 %) в дыхательной смеси на фоне существующих повреждений ЦНС или в эксперименте на животных [7].
Нами было проведено исследование на базе клиники НИИ физиологии СО РАМН в 2013 году, которое продемонстрировало устойчивость основных показателей системной гемодинамики, линейного кровотока и индекса пульсации в бассейне среднемозговой артерии на протяжении процедуры ингаляций Хе в субнаркотической (30 %) концентрации (30 мин) у здоровых добровольцев [9].
Исследование показало безопасность ингаляций Хе для церебрального кровотока у здоровых лиц и указывало на перспективы его использования у больных с различными повреждениями мозговой ткани с целью нейропротекции.
Однако по-прежнему остается первостепенным вопрос безопасности влияния Хе на параметры МК у пациентов с поражениями ЦНС.
Цель исследования: оценить влияние ингаляций субнаркотических доз Хе на отдельные параметры МК (линейная скорость, индекс пульсации) у пациентов с ОНМК.
Материалы и методы. На базе регионального сосудистого центра (ГБУЗ НСО «ГКБ № 1») в рамках выполнения работы по гранту мэрии г. Новосибирска нами было выполнено пилотное исследование в группе больных (п = 17) с ОНМК (средний возраст 59,0 ± 6,7 года).
Критериями исключения являлись:
• инфекционные заболевания, требующие госпитализации в специализированные стационары или имеющие высокую степень контагиозности (включая ВИЧ-инфекцию);
• клинические проявления онкологических заболеваний;
• тяжелый неврологический дефицит (более 25-ти баллов по шкале NIHSS);
• наличие показаний для оперативного вмешательства или применения специальных методов лечения в специализированных стационарах;
• наличие симптомов отека мозга (застойные явления на глазном дне при офтальмоскопии), признаков повышенной судорожной готовности/эпизода судорожного синдрома;
• брадикардия менее 55 уд/мин, особенно у пациентов старше 65 лет;
• расстройства функций дыхательного центра;
• остаточные нарушения мозгового кровообращения, арахноидит в анамнезе;
• все соматические заболевания в острой или подострой стадиях, стадии обострения или декомпенсации с признаками нарушений витальных функций;
• психические расстройства (деменция, эпилепсия), грубые нарушениями психоэмоциональной сферы;
• все формы алкоголизма и наркомании;
• кахексия любого происхождения;
• лихорадка неясного генеза;
• кровотечения различного происхождения;
• изменения гемограммы (анемия: гемоглобин — ниже 90 г/л, лейкопения — ниже 3000/л);
• беременность.
Воздействие Хе осуществлялось ингаляционным способом через лицевую маску аппаратом КТК-01 (Акела Н) по закрытому контуру. Подача Хе-кислородной смеси регулировалась расходомером, предусмотренным конструкцией аппарата, с достижением исходной процентной концентрации Хе в 30 % и поддерживаемой на этом уровне в период насыщения (5 мин), время экспозиции составляло 20 мин. Также мониторировались показатели объёмной концентрации кислорода и углекислого газа на всём протяжении
ингаляции (25 мин). Процедура проводилась троекратно: в первый час с момента поступления пациента в Региональном сосудистом центре (РСЦ), через сутки и через двое суток.
Оценка МК производилась при помощи стандартной методики транскраниальной допплерографии прибором E-saote MyLab30. Локацию проводили через темпоральное «окно» с использованием датчика частотой 2 Мгц в правой и левой среднемозговой артерии (ПСМА и ЛСМА) на глубине локации от 55 до 65 мм. Исследование МК проводилось за 10 мин до и через 10 мин после каждой ингаляции. Во время допплерографического обследования оценивались показатели средних значений линейной скорости кровотока (Vmean), индекс пульсации (PI, индекс Gosling). Проводился контроль САД, ЧСС и SaW2, а также контролировалось состояние неврологического статуса по шкале NIHSS в ходе всего исследования.
Обсуждение результатов. Статистически достоверных отклонений линейной скорости МК и PI в группе исследования между заданными временных точками и при сравнении показателей в группе исследования с аналогичными показателями в группе сравнения выявлено не было.
Параметры мозгового кровотока в условиях ингаляции Хе
Параметр 1-я процедура 2-я процедура 3-я процедура
до ингал. после ингал. до ингал. после ингал. до ингал. после ингал.
Vmean ЛСМА, см/с 63,1 ± 2,4 62,8 ± 3,3 62,1 ± 2,1 62,1 ± 2,1 60,5 ± 4,1 59,9 ± 3,9
Vmean ПСМА, см/с 61,9 ± 3,1 61,8 ± 3,4 60,4 ± 3,3 60,2 ± 4,1 59,2 ± 3,2 59,1 ± 4,1
PI ЛСМА 0,84 ± 0,03 0,85 ± 0,05 0,85 ± 0,04 0,87 ± 0,03 0,86 ± 0,05 0,89 ± 0,04
PI ПСМА 0,81 ± 0,04 0,83 ± 0,06 0,82 ± 0,05 0,83 ± 0,04 0,84 ± 0,03 0,86 ± 0,06
Среднее значение линейной скорости МК у больных с ОНМК исходно в течение часа с момента поступления в стационар соответствовало коридору физиологических норм (63,3 ± 2,4 см/с в ЛСМА и 61,9 ± 3,1 см/с в ПСМА). После проведения первой процедуры отмечается незначительное снижение данного показателя до 62,8 ± 3,3 и 61,8 ± 3,4 см/с в ЛСМА и ПСМА соответственно. На вторые сутки перед проведением процедуры также наблюдается недостоверное снижение Vmean с его дальнейшим снижением после выполнения второго сеанса ингаляции Хе (с 62,1 ± 2,1 см/с в ЛСМА до 62,1 ± 2,1 см/с в ПСМА). Прослеживается, что с накоплением количества сеансов ингаляций отмечается тенденция к изменению Утеап в сторону уменьшения (к 3-му и после 3-го сеанса средняя скорость кровотока снизилась с 60,5 ± 4,1 до 59,9 ± 3,9 см/с в ЛСМА и с 59,2 ± 3,2 до 59,1 ± 4,1 см/с в ПСМА). Данное наблюдение может указывать на увеличение объема МК за счет воздействия Хе на тонус мозговых сосудов.
Средние значения Р1 на протяжении всего исследования не выходили за рамки физиологических нормативов, однако имелась тенденция к незначительному росту значений с каждой последующей процедурой ингаляции. Так, после 1-й процедуры средние значения Р1 составляли 0,85 ± 0,05 и 0,83 ± 0,06 в ЛСМА и ПСМА соответственно, а после 3-й — 0,89 ± 0,04 в ЛСМА и 0,86 ± 0,06 в ПСМА. Данные изменения можно связать с явлениями компенсации снижения линейной скорости, в особенности ее диастолического значения, что также объясняется возможным воздействием Хе. В связи с малым объемом выборки нельзя говорить о достоверности полученных результатов.
В ходе проведения исследования не отмечено субъективных признаков ухудшения в неврологическом статусе (среднее количество баллов по шкале NIHSS 10,0 ± 2,5 и 8,5 ± 2,0 в момент поступления и на 3-и сутки соответственно), параметры системной гемодинамики также оставались стабильными.
Тенденция к снижению Vmean, отмечающаяся при накоплении эффекта воздействия Хе, подтверждает опасения о возможности негативного влияния Хе на объемный МК и, как следствие, возможного повышения ВЧД у более тяжелой категории больных с поражением ЦНС. Для окончательного решения вопроса о безопасности применения Хе в данной группе пациентов, а также для того, чтобы судить о достоверности полученных результатов, необходимо расширить объем выборки с включением в исследование более тяжелых пациентов, увеличить кратность процедур. Также имеет смысл провести исследования с более высоким содержанием Хе во вдыхаемой смеси (до 40-50 %), что, вероятно, позволит более обоснованно судить об эффекте воздействия субнаркотических доз данного газа.
Заключение.По результатам пилотного исследования у больных с ОНМК отмечена тенденция к снижению средних значений Vmean за счёт диастолического компонента, однако статистически достоверных изменений параметров церебральной гемодинамики (Vmean и индекса пульсации) выявлено не было. Это позволяет считать метод ингаляций Хе в субнаркотических дозах безопасным для больных с острым ишемическим нарушением кровообращения, а метод транскраниальной допплерографии достаточно объективным для оценки воздействия. Необходимо расширение группы исследования для дальнейшей оценки безопасности и выявления эффекта воздействия Хе на формирование вторичных ишемических очагов.
Работа выполнена при поддержке гранта мэрии г. Новосибирска, Договор № 13-14 от 05.06.2014.
Список литературы
1. Буров Н. Е. Ксенон в анестезиологии : монография / Н. Е. Буров, В. Н. Потапов, Г. Н. Макеев. - М., 2000.
2. Neuroprotective effects of xenon : a therapeutic window of opportunity in rats subjected to transient cerebral ischemia / H. N. David, B. Haelewyn, C. Rouillon [et al.] // FASEB J.
- 2008. - Vol. 22. - Р. 1275-1286.
3. Xenon reduces glutamate-, AMPA- and kainate-induced membrane currents in cortical neurons / А. Dinse, K. J. Fohr, М. Georgieff [et al.] // Br. J. Anaesth. — 2005. — Vol. 94.
- Р.479—485.
4. Effects of xenon on cerebral blood flow and cerebral glucose utilization in rats / Т. Frietsch, R. Bogdanski, М. Blobner [et al.] // Anesthesiology. - 2001. - Vol. 94. - Р. 290-5.
5. Effects of 30 % stable xenon on regional cerebral blood flow in patients with intracranial pathology / Р. Horn, Р. Vajkoczy, С. Thome [et al.] // Keio J. Med. - 2000. - Vol. 49 Suppl 1.
- Р. A161-3.
6. Effect of stable xenon inhalation on intracranial pressure during measurement of cerebral blood flow in head injury / J. Plougmann, J. Astrup, J. Pedersen, C. Gyldensted // J. Neurosurg. -1994. - Vol. 81. - Р. 822-8.
7. Effect of Xenon on elevated intracranial pressure as compared with nitrous oxide and total intravenous anesthesia in pigs / М. Schmidt, Т. Marx, S. Armbruster [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2005. - Vol. 49. - Р. 494-501.
8. Effects of xenon on cerebral blood flow and autoregulation : an experimental study in pig / Н. Fink, М. Blodner, R. Bogdanski [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2000. - Vol. 84. - Р. 221-225.
9. Влияние ингаляций субнаркотических доз ксенона на мозговой кровоток [Электронный ресурс] / С. В. Васильев, С. А. Владимиров, Р. Г. Валеев, Е. Н. Сурков // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. — 2013. — № 3. — Режим доступа : http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1029
CRITERIA OF SAFETY CONCERNING
IMPACT OF XENON SUBNARCOTIC DOSES ON CEREBRAL HEMODYNAMIC AT PATIENTS WITH CNS ISCHEMIC LESIONS
S. V. Vasilyev, S. A. Vladimirov
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.)
Topical issues of search of additional resources of influence during the acute period of stroke aimed at preventing the development of CNS secondary damage are considered in the article The neuroprotective properties of inert gases can be used for these purposes if the separate negative effects of gas anesthetics aren't shown in clinical conditions. Data of pilot research of cerebral blood flow at patients with ischemic form of acute disturbance of cerebral circulation under the influence of subnarcotic doses (30%) of xenon (Xe) are submitted that didn't revealed essential changes of cerebral blood flow at using inhalations of Xe:02 within three days of the acute period.
Keywords: xenon, cerebral blood flow, intracranial pressure, neuroprotection.
About authors:
Vasilyev Sergey Vladimirovich — doctor of medical science, professor of anesthesiology chair of FAT & PDD at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 222-59-81, e-mail: vsv54@bk.ru
Vladimirov Sergey Aleksandrovich — attending physicianof anesthesiology chair of FAT & PDD at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», contact phone: 8 (383) 222-59-81
List of the Literature:
1. Burov N. E. Xenon in anesthesiology: monograph / N. E. Burov, V. N. Potapov, G. N. Makeev.
— M, 2000.
2. Neuroprotective effects of xenon : a therapeutic window of opportunity in rats subjected to transient cerebral ischemia / H. N. David, B. Haelewyn, C. Rouillon [et al.] // FASEB J.
— 2008. — Vol. 22. — P. 1275-1286.
3. Xenon reduces glutamate-, AMPA- and kainate-induced membrane currents in cortical neurons / A. Dinse, K. J. Fohr, M. Georgieff [et al.] // Br. J. Anaesth. — 2005. — Vol. 94.
— P.479—485.
4. Effects of xenon on cerebral blood flow and cerebral glucose utilization in rats / T. Frietsch, R. Bogdanski, M. Blobner [et al.] // Anesthesiology. — 2001. — Vol. 94. — P. 290-5.
5. Effects of 30 % stable xenon on regional cerebral blood flow in patients with intracranial pathology / P. Horn, P. Vajkoczy, C. Thome [et al.] // Keio J. Med. — 2000. — Vol. 49 Suppl 1.
- P. A161—3.
6. Effect of stable xenon inhalation on intracranial pressure during measurement of cerebral blood flow in head injury / J. Plougmann, J. Astrup, J. Pedersen, C. Gyldensted // J. Neurosurg. —1994. — Vol. 81. — P. 822-8.
7. Effect of Xenon on elevated intracranial pressure as compared with nitrous oxide and total intravenous anesthesia in pigs / M. Schmidt, T. Marx, S. Armbruster [et al.] // Acta Anaesthesiol. Scand. — 2005. — Vol. 49. — P. 494-501.
8. Effects of xenon on cerebral blood flow and autoregulation : an experimental study in pig / H. Fink, M. Blodner, R. Bogdanski [et al.] // Br. J. Anaesth. — 2000. — Vol. 84. — P. 221-225.
9. Influence of inhalations of xenon subnarcotic doses of on a cerebral blood flow [An electron resource] / S. V. Vasilyev, S. A. Vladimirov, R. G. Valeev, E. N. Surkov // Medicine and education in Siberia: network scientific publication. — 2013. — № 3. — Access mode: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php? id=1029
