CC BY
110
Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № 3, стр 417-426 ©2002, СПбРОРААКИ
Обзоры
КРИТЕРИИ АЛЛЕРГЕННОСТИ СТРОИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Diel F.*, Schubert Н., Fischer М., Schiitz Т., Weber К.-М., Gagelmann К.-М., Axt-Gadermann М., Khanferyan R.**, Diel E.
Institut fbr Umwelt und Gesundheit (IUG), Petersgasse 27, D-36037 Fulda, Germany Institute for Allergy and Asthma, Sedin 4, Krasnodar, Russia
Резюме. Аллергенность строительных материалов является постоянно растущей проблемой. Она актуальна не только в области профессиональных заболеваний, но также является причиной роста бытовой аллергии. На практике, индивидуумы с семейной предрасположенностью к повышенной чувствительности к аллергенам строительных материалов нуждаются в специальной защите. В связи с этим крайне важны критерии по оценке аллергенности строительных материалов. В настоящей статье представлены попытки ранжировать аллергенный потенциал: изделий из дерева, содержащих формальдегид; тканых ковровых изделий из натуральной шерсти и/или глиняных прослоек, содержащих никель. Для облегчения понимания оценок, которые практически используются пациентами и строительными экспертами, предложены следующие варианты: отсутствие аллергенного потенциала, низкий уровень аллергенного потенциала, относительно повышенный или значительно повышенный аллергенный потенциал. Прямые аллергены строительных материалов нужно отличать от непрямых. Прямые аллергены определяются, как псевдоаллергенные вещества, которые высвобождаются из строительных материалов в воздух помещений. Непрямые аллергены - споры грибов, экскременты клещей домашней пыли и животный эпителий. Эти аллергены накапливаются в результате строительных дефектов, например, приводящих к повышенной влажности. Анализ структуры и свойств строительных материалов с учетом возможных профессиональных ошибок, допущенных при стоительстве, служит основой для оценки аллергенного потенциала воздуха закрытых помещений. (Med.ImmunoL, 2002, vol.4, N 3, рр 417- 426)
Ключевые слова: аллергены, строительный материал, воздух закрытых помещений, экология, группы риска.
Введение
Длительное время аллергенность строительных материалов остается важнейшей темой в профессиональном здравоохранении. В особенности распространено поступление профаллергенов через кожу, например, хроматов в случае каменщиков, которое потребовало снижения концентрации хроматов в цементе и повышения усилий персональной профессиональной защиты за счет ношения специальной защитной одежды. В данное время все внимание сфокусировано на воздушных бытовых аллергенах, которые постоянно высвобождаются и вдыхаются. Необходимо различать профессиональные вреднос-
Адрес для переписки:
Prof. Dr. Friedhelm Diel, Head of Biochemistry, Dept, of Nutrition, University of Applied Sciences FH Fulda D - 36039 Fulda - Germany.
E-mail: friedhelm.diel@he.fh-fulda.de Tel/Fax ++49-661-9640353/399
ти, против которых относительно высока степень незащищенности, часто кратковременная, для сотен клиентов (здоровые взрослые рабочие, работающие по 8 часов). Другое дело - это экологическая медицина, имеющая дело с относительно низкими концентрациями аллергенов, но с контингентами часто длительно по 24 часа ежедневно подвергающимися воздействию бытовых аллергенов, количественно трудно оцениваемыми: все подгруппы населения и группы риска. Это в большой степени относится к 25-30% атопиков Германии. Сейчас невозможно определить пороговые величины вредных веществ, достаточных для индукции аллергии (сенсибилизации) или инициации аллергической реакции у сенсибилизированного субъекта. Аллергические ответы регистрируются даже в тех случаях, когда патомеханизмы не достаточно известны и/или в случаях с псевдоаллергическими ответами. Псевдоаллерги-ческие ответы не базируются на антиген-антитель-ном взаимодействии. Данный вид реакции наблюдался в случае с мелкими молекулами, например,
сульфиты, бензойная кислота, ацетилсалициловая кислота, триазин и их дериваты. Специальная комиссия сената ФРГ приняла во внимание анализы структуры и свойств стройматериалов, также как и тесты на человеке и животных для оценки аллергенности. Потенциал сенсибилизации на рабочем месте считается намного важнее, чем в “частной экологии”. Отдельные наблюдения показывают, что такие строительные материалы, как бетон, представляют опасность в процессе строительства. После завершения строительства специфическая опасность сенсибилизации хроматами снижается до минимума. Возможность аллергической реакции зависит не только от пути проникновения аллергенного загрязнения (через кожу и слизистые), но также от формы строительных материалов (например, от водорастворимо-сти хроматов). Впоследствии старение и износ частных домов может вызывать постоянное накопление субтоксических концентраций таких веществ. Поэтому частота сенсибилизации может быть выше в частных домах, чем в общественных зданиях. Относительно высокое количество не зафиксированных случаев также должно быть учтено, так как эпидемиологические исследования сложны в этой запутанной области. Очевидно, следует учитывать разные типы хобби у населения. Важными являются вопросы: какие типы рисков необходимо учитывать в случаях строительства частных домов, хорошо ли контролируется персональная рабочая безопасность? С другой стороны, в настоящее время не много известно о механизмах хронической сенсибилизации, когда аллергены в строительных материалах приходят в контакт с иммунологическими факторами кожи и им-мунокомпетентными клетками организма. Проблема становится еще сложнее, когда аллергены накапливаются в воздушных носителях, таких как домашняя пыль, и проникают через слизистую оболочку при вдыхании. Один из наиболее частых случаев, не напрямую связанный с областью строительства, показывает частичное совпадение между профессиональной и экологической защитой. Таким случаем является профессиональная астма пекарей и экзема пекарей. В случаях семейной наследственности многие молодые пекари вынуждены были прекратить свою деятельность после того, как обратили внимание, что они сенсибилизированы хорошо известными аллергенами в пекарне. Каждое утро, приходя в пекарню, они страдали проявлениями сенной лихорадки, астмы и кожного зуда. Не только риск контаминации на рабочем месте (например, мучная пыль в пекарне), но существующая семейная предрасположенность к атопии может стать причиной изменения профессии. Частота не зарегистрированных случаев высока.
Вопреки трудностям выявления пороговых значений для бытовых загрязнителей, в области экологической медицины предпринимаются попытки созда-
ния системы для оценки аллергенного потенциала строительных материалов и веществ. Необходимость этого связана с возрастающей частотой аллергии к бытовым аллергенам, таким как плесень, домашняя пыль и кошачий эпителий. Однако больше внимания должно уделяться возрастающей псевдоаллергии к бытовым загрязнителям в строительных материалах. Прямые аллергены (вещества, высвобождаемые напрямую из строительных материалов) отличаются от непрямых аллергенов (например, плесень вследствие влажности). В этой статье сделана первая попытка определения пороговых значений для аллергенов в строительных материалах. Уровни толерантности не могут быть доказаны аллерготоксикологически, но они рекомендованы Институтом экологии и здоровья в Германии на основе 20-летних исследований экологии жилищ. В случаях аллергенов, подобных формальдегиду [9,10], никелю [32], пиретруму [3], терпенам [33] и изоцианатам [35], представлена также экспертная литература. На основании специальных исследований эффектов пиретроидов на иммунную систему человека, не было выявлено изменений транс-дукции сигнала в лимфоцитах человека [8,9-12].
Учитывая ограниченность исследований в этой области необходимо дальнейшее развитие модели ответов на строительный аллергенный материал. Потребуется больше времени для уточнения рекомендаций, представленных в настоящей статье. Кроме того, описание «оценки аллергенности строительных материалов», представленное в статье, должно быть адаптировано к быстро развивающимся аналитическим методам в аллерготоксикологии. Не претендуя на конечность и/или тотальность авторы представили некую шкалу, которая позволяет различить четыре класса потенциальной аллергенности строительных материалов:
- отсутствует или небольшой аллергенный потенциал
- существенный аллергенный потенциал
- повышенный аллергенный потенциал
- сильно повышенный аллергенный потенциал
Эта классификация может быть полезна для тех, кто использует строительные материалы. Включая строительных специалистов, таких как архитекторы, инженеры, продюсеры и прорабы, лица, осуществляющие технадзор, или официальные руководители. В духе междисциплинарной экологической медицины необходимо, чтобы врачи и химики, так же как токсикологи и строительные эксперты, достигли соглашения по предложенным стандартам для лучшего взаимопонимания между людьми в строительной индустрии. В этом плане могла бы появиться новая профессия - эксперт по окружающей среде в закрытых помещениях. Эта профессия должна в основном, базироваться на развитии строительного рынка и защите прав потребителей.
I. Прямая аллергенная потенция
В соответствии с ранее достигнутыми в Германии соглашениями определенные критерии строительных материалов были взяты за основу при оценке их аллергенностью [30]. В этом контексте уровень предрасположенности к атопии (повышенный риск чувствительности) является особенно важным. Клиническое определение термина «аллергия», данное J.Ring [29], остается основой для объяснения так назывемой семейной предрасположенности. Концентрация сывороточного общего IgE в наибольшей степени коррелирует с аллергией дыхательных путей. Нормальный уровень для взрослых находится в пределах < 100 ME. В случае аллергических заболеваний кожи уровень IgE может оставаться в пределах нормы. Но может наблюдаться специфическая гиперреактивность к отдельным специфическим аллергенам. Это может быть тестировано частично в пробах крови. Однако кожные тесты легче и дешевле (накожный, внутрикож-ный и т.д.). Кроме того, эти тесты необходимо использовать, т.к. большой процент лиц в популяции не имеет повышенного уровня IgE, но.имеет гиперреактивность на отдельные вещества. Это также можно тестировать серодиагностически. В репрезентативных исследованиях немецких страховых медицинских компаний частота разных типов аллергическиих реакций составляет 30% с тенденцией к росту, затрагивая в большей степени детей, нежели взрослых. В последних публикациях высказано предположение, что каждый второй человек страдает аллергией, по крайней мере, к одному веществу [17].
Известно, что некоторые аллергены обладают дополнительно канцерогенными свойствами, что делает трудным определение специфического риска опасности. Формальдегид в воздухе закрытых помещений представляет собой яркий пример вещества, которое в высоких концентрациях может вызвать рак носа у
экспериментальных животных. Относительно мелкая молекула формальдегида проявляет высокую химическую реактивность, но при этом сама не является антигеном. Только после взаимодействия с боковыми цепями белка эта молекула может приобрести структуру, которая может быть распознана человеческой иммунной системой как иммуноген. Тяжелые/ цветные металлы как №, Сг, Ра также обладают аллергенным потенциалом. Это зависит от степени окисления. Сг проникает через кожу будучи окисленным до VI уровня. Однако, концерогенным эффектом обладает хром III уровня окисления. Таблица 1 отражает перекрывающиеся токсичности [6-10,14,19].
С учетом особенностей аллергических реакций наиболее важными аллергенами считаются те, которые вызывают анафилактические реакции немедленного типа - шок, крапивницу, сенную лихорадку или бронхиальную астму, а также отсроченные реакции в виде обострения экземы после периода сенсибилизации (тип I) [4]. В клиническом плане этот тип реакций составляет около 70% всех случаев. Сенсибилизация становится возможной, если человеческая иммунная система может распознать аллергенную молекулу и после ее взаимодействия с рецептором на клеточной поверхности иммунокомпетентной клетки, сигнал трансдук-ции может инициировать регуляторный каскад вплоть до активации ядерных факторов на уровне ДНК.
Имеются два важных критерия аллергенности:
1. Размер молекулы (молекулярная масса >500)
2. Специфический аллергенный сайт в молекуле (детерминанта)
Дополнительные иммуногенные факторы влияют на интенсивность реакции. Это вторичные химические факторы, например, нитрокрасители служат производными для аллергенных аминов. Из металлов получают аллергенные органические металло-комплексы, аль-
Табл. 1. АЛЛЕРГИЯ ЗАКРЫТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ - СХЕМАТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИМЕРЫ (Прогнозы по аллергенному загрязнению воздуха помещений домашней пылью и твердыми пылевыми частицами основываются на опыте бытовых исследований, которые опубликованы и обсуждаются институтом экологии и здоровья).
Аллергены закрытых помещений Примеры
1. Аллергены с дополнительным токсическим потенциалом (в частности канцерогенность) Эпоксид, нитрокрасители
2. Сенсибилизация и контактные аллергены (тип I и тип IV) Формальдегид
3. Сенсибилизирующие аллергены (только I типа) Казеин в естественных красителях животного и растительного происхождения
4. Первично контактные аллергены N1 из арматуры, амины
5. Псевдоаллергены Разнообразные так называемые гистамино-либераторы, такие как основные пептиды и ионофоры
дегиды взаимодействуют с белками организма и становятся антигенами и т.д. Это митогенные факторы, например, в присутствие липополисахаридов или растительных алкалоидов домашняя пыль может усугубить аллергию. Это носители: например, антигены пыльцы, которые абсорбируются домашней пылью, белки или другие аэрозоли, которые затем достигают раздраженных слизистых бронхо-легочного аппарата. Наиболее опасными липофильными повреждающими веществами определенно являеются эпоксиды (остаточные мономеры пластиков) и нитрокрасители, которые могут проникать в клетку к ядру и вызывать отсроченные эффекты на уровне ДНК (например, канцерогенез). Казенны являются исключительно сенсибилизирующими (аэро-) аллергенами в составе натуральных красителей. После окраски и высушивания они утрачивают способность проникать в организм. Однако в зависимости от свойств поверхности, коррозия и стирание могут привести к образованию опасной смеси, которая может вдыхаться. Это наблюдается в случаях с натуральным текстилем (например, хлопчато-бумажные ковры) или тростниковые крыши (тростник, бамбук и т.д.).
Контактные аллергены (тип1У) [4] обычно относятся к профессиональным вредностям и могут быть охарактеризованы как относительно мелкие молекулы. N1 в сплавах, окисленный до II уровня и формальдегид древесно-стружечных материалов включены в эту группу. Как упоминалось ранее, оба вещества содержат добавочный сенсибилизирующий потенциал, который может быть объяснен высокой химической реактивностью в процессе взаимодействия с чужеродными или человеческими белками.
Контактные аллергены могут вызывать отсроченный ответ, который проявляется типично аллергическими симптомами через 2 дня после контакта. Причинный аллерген может быть определен при помощи кожного аллергического теста (накожный тест).
Псевдоаллергенами являются вещества, которые вызывают аллергические симптомы подобно истинным аллергенам. Они определяются так же, как ана-филактоиды в противоположность анафилактическим реакциям. Большинство этих веществ не может сенсибилизировать организм и таким образом не может вызвать длительный сенсибилизирующий эффект. Анафилактоидные ответы обходят цепь иммунологических реакций, напрямую провоцируя дегрануляцию медиаторных клеток (тучных, базофилов). Кроме того, такие вещества опасны тем, что могут имитировать эффекты медиаторов тучных клеток типа гистамина. Эти и другие медиаторы стимулируют немедленные симптомы в разных индивидуальных степенях интенсивности. Псевдоаллергены включают волатиловую кислоту, кетоны или амины, в частности основные пептиды, но также формальдегид, который может быть отнесен ко всем группам табл.1, (см. англ. версию на стр...).
Предобработанные контаминанты могут быть инкорпорированы и проникать в кожу [7]. Имеются также контаминанты, которые стабилизируют меди-аторные клетки, такие как разные щелочи и монооксид углерода. В табл.1 приведены вещества в порядке их важности. Как упоминалось ранее, формальдегид имеет относительно высокое значение как псевдоаллерген, он входит во все пять групп.
II. Непрямая аллергенная потенция
Классические непрямые аллергены закрытых помещений включают:
1. микроорганизмы (грибы и бактерии)
2. домашнюю пыль (экскременты клещей)
3. эпителий животных, шерсть и секреты
4. прочие органические вещества
(с кухни, от домашних растений)
Непрямые аллергенные строительные материалы включают все материалы, которые способствуют или стимулируют рост и распространение микроорганизмов или других вышеупомянутых классических бытовых аллергенов. Ниже перечислены процессы в зданиях и домах, которые могут вызывать непрямые аллергенные последствия:
холодные переходы -» конденсация воды
течь —» проникновение воды
—> проникновение аллергенов неровные поверхности —» большая поверхность
—> накопление грязи —^трудности чистки (текстильные ковры) последствия соскабливания —» субстраты микроорганизмов
электростатика —> накопление пыли, животный
эпителий и другие аллергены
Люди, которые являются аллергиками, должны избегать использования строительных материалов, которые сами по себе или после сборки поддерживают рост микроорганизмов и переносчиков микробов (бактерий и грибов). Кроме того, материалов, которые используют для питания грызуны, тоже следует избегать, в частности деревянных домов для самостоятельной сборки, которые могут иногда привлекать грызунов, проедающих дерево и попадающих внутрь домов.
III. Соответствующие группы аллергенов
(Представленный перечень не дает различий между аллергенами, которые контактируют с органами дыхания, кожей, или другими органами-мишенями. Дело в том, что часто определение входных ворот может быть затруднено, один и тот же аллерген может проникать через дыхательные пути или через кожу.)
Рекомендуется избегать или уменьшить до минимума использование в составе строительных материалов аллергенов, перечисленных в табл. 2. Следующие указания должны учитываться при выборе цемента, бедного хроматами. Связующая металлическая арматура в цементе или бетоне не может индуцировать аллергические реакции даже у атопиков. Такая же ситуация и с деревом, однако, в древесной
Табл. 2. СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГРУППЫ АЛЛЕРГЕНОВ
Группы веществ Примеры
Альдегиды,
диальдегиды - формальдегид - глутаральдегид
ангидриды -1,1 -Cyclohexanedicarbonsacidanhydride фталатангидрид -1,2,4,5-Benzynetetracarbonaciddianhydride тетрафталатангидрид
металлы, ме-
таллокомплексы - органические Нд-содержащие цветные металлы (Cr, Ni, Со комплексы)
амины/соединения аммония/
амиды - p-Aminodiphenylamine - Ammoniapersulfate - 2-Chloracetamine - N-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-chinoxalin-carboxamid-1,4-dioxid - N-isopropyl-N '-phenyl-4-phenylendiamin
терпены (epoxidated)
тиазин/тиазол - 2-Chlor-10-(3-dimethyl-aminopropyl)-phenothiazine - MCI/Ml (3:1) - 2-Mercaptobenzothiazol - N-cyclohexylbenzothiacylsulfenamid - Benzisothiazolinon
тиурамы - Tetramethylthiuramdisulfid - Dipentamethylenthiuramdisulfid (see also Metal-complexes of Zn)
нитрил/циан/ нитро/пара-
соединения - o-Nitro-p-phenylendiamine - 1,2-Dibrom-2,4-dicyanobutan
триазины -N,N',N"-tris((3-hydroxyethyl)-hexahydro-1,3,5-triazine
смеси - акрилаты - дерево - пиретрум/пиретроиды - натуральный латекс - терпентиновое масло - полиуретан (изоцианат) - ланолин - дитиокарбаматы - красители (нитро- и антрахинон-)
пыли, в частности от тропической древесины, имеются аллергены, известные также как канцерогены. В этом случае особый риск может выявиться, когда атопики строят свои собственные дома, используя деревянные материалы для ремонта, и при этом контактируют с древесной пылью. Те или иные возможности должны быть приняты во внимание, когда оценивается аллергенность используемых строительных материалов.
В табл. 3 некоторые строительные материалы перечислены с указанием индексов риска, отражающих их содержание в воздухе закрытых помещений или в объеме строительных материалов. Эти уровни не подтверждены количественными иммунотоксиколо-гическими исследованиями, но основываются на длительном опыте работы с атопиками и сенсибилизированными потребителями при изучении экологии закрытых помещений.
Формальдегид. Всегда необходимо учитывать, действительно ли продукция содержит формальдегид и вещества, высвобождающие формальдегид. Также необходимо принять во внимание непрямые эмитанты формальдегида, такие как эток-силатные покрытия. Жалобы, связанные с употреблением формальдегид-эмитирующих материалов, были зафиксированы,например, в школах Ранее [Burdach/Wechselberg, 1980], [Boman и др. в 1996] было показано, что вдыхание формальдегида дозозависимо сенсибилизирует морских свинок. Недавно максимально допустимой профессиональной дозой была рекомендована доза 0,3 ррш. Исследователи подсчитали 1/10 от этого уровня 0,03 ррт(=0,36 мг/кг) как допустимый уровень для сохранения здоровья в окружающей среде (табл.З).
Ni. Количество подростков, страдающих от атопического дерматита и риска развития контактного дерматита, возрастает [25]. Аллергический контактный стоматит, вызванный контаминацией питьевой воды и/или пищи Ni, также должен быть принят во внимание, как и другими химически близкими металлами, такими как кобальт, ртуть и хром [2, 28]. Сочетание атопии и гиперчувствительности замедленного типа считается возможным, и это заставляет предположить, что оба типа Thl и Th2 цитокинов вовлечены в иммунопатогенез контактной аллергии. Но отсутствие существенных различий между неатопиками и атопиками выявляется после воздействия Ni. Были подсчитаны пороговые значения в соответствии с результатами patch теста при использовании 5% рас-створа хлорида Ni (табл. 3).
Пиретрум/пиретроиды. Неправильное использование пиретроидных инсектицидов в супермаркетах, школах, детских садах, самолетах и частных домах вызывает специфический пиретроид-синд-ром тип I и тип II [15]. Эти эффекты могут усу-
губляться наличием синергистов пиперонил биоксида и других комбинированных химикатов [И, 12,15]. Длительный контакт может воздействовать на иммунную систему и трансмембранную транс-дукцию сигнала, воздействуя на транскрипционные ядерные факторы [9, 10]. Атопики отчетливо более чувствительны к пиретроидам, чем неатопи-ки [Diel и др., 1998]. Вычислен порог чувствительности 3 мг/кг, основанный на предсказанном ранее в пределах 10-1000 мг/кг, который эффективен в тесте с человеческими лимфоцитами in vitro (табл.З).
Терпены. Терпены - преимущественно загрязнители воздуха закрытых помещений, которые высвобождаются из различных источников и строительных материалов. В основном исследованы d-limonene, d-3-carene, a-terpinene и a-pinene, которые вызывают специфический хронический эффект в воздухоносных путях. Однако процесс окисления, подобный взаимодействию озон - терпены, может быть существенным источником субмикронных частиц в воздухе закрытых помещений. Несмотря на то, что воздействие терпенов в дозе 214 мг/м3не вызывает каких-либо изменений в функции легких [Eriksson в 1997], принят пороговый уровень в 30 мкг/м тот, который равен 1/5 рекомендованного в Швеции (150 мкг/м ) [33] (табл.З).
Изоцианаты. Как сообщалось, производные изоцианатов являются потенциальными химическими раздражителями [Karol/Kramer ,1996, Bardelas и др., 1998, Baur и др.,1998, Baur и др.,1998]. Специфические и неспецифические ответы являются важными при Ig-E-зависимой астме [Kopferschmitt-Kubler и др. 1998]. Наиболее важными источниками изоцианатов из строительных материалов являются эпоксидные смолы. С другой стороны, изоцианаты не летучи. Следовательно, трудно дать рекомендации о пороговых значениях концетрации изоцианатов в воздухе закрытых помещений [14, 35]. Основываясь на имеющихся исследованиях, 0,14 мкм/м3 является рекомендованным индексом.
IV. Процедура оценки аллергенности строительных материалов
Тесты по выявлению аллергенности строительных материалов проводятся следующим образом:
1. учитываются функции и экспозиция
2. учитываются летучесть и характеристики вещеста
(уровень безопасности)
3. тесты на аллергенность:
- аллерготоксичность
- IV1
- иммунологические ex vivo
- IV2
- контактно-аллергический потенциал
- IV3
- иммунологические in vivo
- IV4
Процедура исследований в закрытых помещениях описана в различных работах [6]. Тестирующее учреждение отмечает контаминацию разнообразными аллергенами, так же как митогенность и адьювантные свойства несущих материалов (например, домашней пыли). Это может привести к дискредитации строительных материалов. Последующим правилом хорошей лабораторной практики должно быть включение в оценку метаболитов инкорпорированных аллергенов. Это может иметь место в случае высвобождения формальдегида и паранитрофенилов из смол и других ингалируемых антигенов. Необходимо также учитывать известные комбинированные ответы для некоторых синергистов, например, присутствие пиперонил-бутоксида в древесных материалах, обработанных пиретроидом. Одновременно в структурно-аналитическую оценку входят ток-сикокинетические и токсикодинамические тесты. Фо-тоаллергическая чувствительность должна быть также исследована как и специфический перекрестно-реактивный потенциал аллергенов.
IV. 1. Тесты на аллерготоксичность
Аллерготоксические тесты проводятся в стандартных камерах для тестирования. В целом, изве-
Табл. 3. ИНДЕКСЫ АЛЛЕРГЕННОСТИ СТРОИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ*
Аллергены Вещества Индексы (для атопиков)
Formaldehyde Acryl-, Phenyl-resin 30 цд/m3 (0,025 ppm) [22]
chipboards etc. 30 (jg/m3 (0,025 ppm)
Ni alloys free or 10 mg/kg Material
and other colour-metal drinking-water pipes 10 mg/kg Material
Pyrethrum/Pyrethroids wood 3 mg/kg [3]
textile carpets 3 mg/kg
Terpenes wood max. 30 цд/m3 [33] max. 30 |jg/m3 0,14 цд/т2 (0,02 ppb) [35]
fixatives
Isocyanates PU-foams
Polyurethane-fittings 0,14 цд/т2 (0,02 ppb)
Табл. 4. АЛЛЕРГЕНЫ ИЗ НЕМЕЦКИХ МАК- UND ВАТ- VALUE LISTING (DFG 2000)
Acrylnitril [107-13-1] (Sh)
1-Allyloxy-2,3-epoxypropan [106-92-3] (Sh)
0-Aminoazotoluol [97-56-3] (Sh) a-Amylase (Sa)
1.2-Benzisothiazol-3(2H)-on [2634-33-5] (Sh)
Bisphenol A (4,4'-Isopropylidendiphenol) [80-05-7] (SP) Bisphenol-A-diglycidylether [1675-54-3] (Sh)
Bithionol [97-18-7] (SP)
2-Brom-2-(brommethyl)pentandinitril (l,2-Dibrom-2,4-dicyanbutan) [35691-65-7] (Sh)
Butanonoxim [96-29-7] (Sh)
1-n-Butoxy-2,3-epoxypropan [2426-08-6] (Sh)
1-tert-Butoxy-2,3-epoxypropan [7665-72-7] (Sh) n-Butylacrylat [141-32-2] (Sh)
N-Carboxyanthranilsaureanhydrid [118-48-9] (Sh)
2-Chlor-10-(3-(dimethylamino)propyl)phenothiazin (Chlorpromazin) [50-53-3] (SP)
1-Chlor-2,4-dinitrobenzol [97-00-7] (Sh)
Chloressigsauremethylester [96-34-4] (Sh) 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydroisothiazol-3-on [26172-55-4] und
2-Methyl-2,3-dihydroisothiazol-3-on [2682-20-4]
Gemisch im Verhaltnis 3:1 (Sh)
Chlorthalonil [1897-45-6] (Sh)
Chrom(V 1)-Verbindungen [18540-29-9] (Sh)
Cobalt [7440-48-4], seine Legierungen und wasserloslichen Salze (Sah) Colophonium [8050-09-7] (Sh)
4,4'-Diaminodiphenylmethan [101-77-9] (Sh)
1.3-Dichlorpropen [542-75-6] (cis- und trans-) (Sh) Diglycidylresorcinether [101 -90-6] (Sh)
1.1-Dimethylhydrazin l!l) [57-14-7] (Sh)
1.2-Dimethy lhydrazin l9)[540-73-8] (Sh) Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat [101-68-8] (Sah)
Disulfiram n) [97-77-8] (Sh)
Ethylacrylat [140-88-5] (Sh)
Ethylenglykoldimethacrylat [97-90-5] (Sh)
2-Ethylhexylacrylat [103-11-7] (Sh)
Ethylmethacrylat [97-63-2 (Sh)
Formaldehyd [50-00-0] (Sh)
Getreidemehlstaube (Sa):
Roggen
Weizen
Glutardialdehyd [111-30-8] (Sh)
Glycerylmonothioglykolat [30618-84-9] (Sh) Glycidyltrimethylammoniumchlorid [3033-77-0] (Sh)
Glyoxal [107-22-2] (Sh)
Gummiinhaltsstoffe:
Dithiocarbamate (Sh) p-Phenylendiaminverbindungen (Sh)
Thiazolgruppe (Sh)
Thiurame (Sh)
Hexahydrophthalsaureanhydrid [85-42-7] (Sa) Hexamethylendiisocyanat [822-06-0] (Sah)
Hexamethylentetramin [100-97-0] (Sh)
1,6-Hexandioldiacrylat [13048-33-4] (Sh)
Holzer:
Acacia melanoxylon R.Br. (Sh), tropische Akazie Brya ebenus DC. (Sh), Cocusholz, westindisches Grenadillholz Chlorophora excelsa (Welw.) Benth. & Hook (Sh), Iroko, Kambala Dalbergia latifolia Roxb. (Sh), ostindischer Palisander Dalbergia melanoxylon Guill. et Perr. (Sh), afrikanisches Grenadillholz:
Dalbergia nigra Allem. (Sh), Rio Palisander Dalbergia retusa Hemsl. (Sh), Cocobolo Dalbergia stevensonii Standley (Sh), Honduras Palisander Distemonanthus benthamianus Baill. (Sh), Ayan, Movingui Grevillea robusta A.Cunn. (Sh), australische Silbereiche Khaya anthotheca C.DC. (Sh), Acajou blanc, afrikanisches Mahagoni Machaerium scleroxylon Tul. (Sh), lacaranda pardo,
Santos Palisander Mansonia altissima A.Chev. (Sh), Be Paratecoma peroba (Record) Kuhlm. (Sh),
Peroba do campo, Peroba jaune
Tectona grandis L.f. (Sh), Teak
Terminalia superba Engl. u. Diels (Sa), Frake, Limba
Thuja plicata (D.Don.) Donn. (Sah), Riesenlebensbaum,
Rotzeder, Western Red Cedar Triplochiton scleroxylon K.Schum. (Sah), Abachi, Obeche Hydrazin [302-01-2] (Sh)
Hydrazinhydrat [7803-578] und Hydrazinsalze (Sh)
Hydroxyethylacrylat [818-61 -1 ] (Sh)
2-Hydroxyethylmethacrylat [868-77-9] (Sh) N-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-2-chinoxalincarboxamid-1,4-dioxid (Olaquindox) [23696-28-8] (SP) Hydroxypropylacrylat (alle Isomeren) [25584-83-2] (Sh)
2-Hydroxypropylmethacrylat [923-26-2] (Sh)
Isophorondiisocyanat [4098-71 -9] (Sah)
Limonen (Sh):
d,l-Limonen [138-86-3] und ahnliche Gemische, d(+)-Limonen [5989-27-5] l(-)-Limonen [5989-54-8]
Maleinsaureanhydrid [108-31-6] (Sah)
Merbromin [129-16-8] (Sh)
Mercaptobenzothiazol [149-30-4] (Sh)
Methylacrylat [96-33-3] (Sh)
N-Methyl-bis(2-chlorethyl)amin [51-75-2] (Sh)
Methylisocyanat [624-83-9] (Sh)
Methylmethacrylat [80-62-6] (Sh)
N-Methylolchloracetamid [2832-19-1] (Sh) Methyltetrahydrophthalsaureanhydrid [11070-44-3] (Sa) N-Methyl-2,4,6-N-tetranitroanilin [479-45-8] (Sh)
Methylvinylketon [78-94-4] (Sh)
Monomethylhydrazin [60-34-4] (Sh)
Naphthalsaureanhydrid [81-84-5] (Sh)
1,5-Naphthylendiisocyanat [3173-72-6] (Sa) Natriumdiethyldithiocarbamat [148-18-5] (Sh)
Naturgummilatex [9006-04-6] (Sah)
Nickel [7440-02-0], seine Legierungen und wasserloslichen Salze (Sah) 4-(2-Nitrobutyl)-morpholin [2224-44-4] (70 Gew. %) und
4,4'-(2-Ethyl-2-nitro-1,3-propandiyl)bis-morpholin [1854-23-5] (20 Gew.%) (Gemisch)(Sh)
2-Nitro-p-phenylendiamin [5307-14-2] (Sh)
2-n-Octyl-2,3-dihydroisothiazol-3-on [26530-20-1] (Sh) 4,4'-Oxydianilin [101-80-4] (Sh)
Pentaerythrittriacrylat [3524-68-3] (Sh) o-Phenylendiamin [95-54-5] (Sh) p-Phenylendiamin [106-50-3] (Sh)
Phenylglyeidylether [122-60-1] (Sh)
Phenylhydrazin [100-63-0] (Sh)
Phthalsaureanhydrid [85-44-9] (Sa)
Piperazin [110-85-0] (Sah)
Platinverbindungen (Chloroplatinate) (Sah)
„Polymeres MDI“ [9016-87-9] (in Form atembarer Aerosole) (Sah) Pyrethrum [8003-34-7] (Sh)*
Quecksilber [7439-97-6] und seine organischen Verbindungen (Sh) Quecksilberverbindungen, organische (Sh)
Rizinusproteine (Sa)
Sojabohneninhaltsstoffe (Sa)
Terpentinol [8006-64-2] (Sh)
Thiohamstoff [62-56-6] (Sh SP)
Thiomersal [54-64-8] (Sh)
Thiram [137-26-8] (Sh)
Tierhaare, -epithelien und andere Stoffe tierischer Flerkunft (Sah) Toluylendiisocyanate (Diisocyanattoluole): (Sa)
2,4-Toluylendiisocyanat [584-84-9]
2,6-Toluylendiisocyanat [91 -08-7]
Triethylenglykoldimethacrylat [109-16-0] (Sh)
Trimellitsaureanhydrid [552-30-7] (Sa)
Trimethylolpropantriacrylat [15625-89-5] (Sh)
2,4,6-Trinitrophenol [88-89-1] (Sh) N,N’,N”-Tris(B-hydroxyethyl)-hexahydro-l,3,5-triazin [4719-04-4] (Sh)
Vinylcarbazol [1484-13-5] (Sh)
Zinkchromat [13530-65-9] (Sh)
Zirkon [7440-67-7] und seine unloslichen Verbindungen (Sah) Zirkonverbindungen (loslich) (Sah)
(Quelle: Deutsche Forschungsgemeinschaft (Hrsg.): MAK und BAT-Werte-Liste. Verlag Wiley-VCH, Weinheim 1999)
*Only relevant for the drug and their extracts with a-Methylensesquiterpenlactone (Pyrethrosin etc.)
Sa - inhalative: Sh = skin: Sah = both - sensitizing: SP = photosensitizing agents
стно около 200 простых веществ. Из них у 50 выявлен аллергенный и/или псевдоаллергенный потенциал.
Измерения связаны со следующими группами загрязнителей:
1. Ольфактометрические определения
2. V0C и SV0C ( в стандартных тест-камерах )
3. Гликолы и другие поляризующие вещества
4. Альдегиды и кетоны
5. Катализаторы
6. Тяжелые и цветные металлы
7. Избранные биоциды
Метод тест-камеры проводится в стандартных условиях. Вещества ресорбируются в специальных ресорбирующих трубках при разных условиях воздухообмена в стальных тест-камерах объемом 100-250 л. После ресорбции проводится анализ с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Зависимость от образцов металлов определяется с использованием абсорбционной спектрометрии или полярографии, если необходимо учитывать уровни окисления Сг. Все уровни допустимых токсикологических концентраций регламентированы законодательством Германии.
IV.2. Иммунологические тесты ex vivo
Иммунологические тесты проводятся для аллерготоксикологических оценок с использованием фракций клеток крови атопиков и неатопиков при инкубации с первичными клеточными культурами. Эти ex vivo методы опубликованы в периодических международных журналах [11, 12].
Они включают:
1. тест на высвобождение гистамина (который мимикрирует анафилактическую и анафилактоидную немедленные реакции)
2. лимфоцит пролиферативные тесты (МТТ-тест, РБТ/1 с митогенами: ФГА, ЛПС, Кон А)
3. тест на дегрануляцию базофилов с оптическим учетом
Опубликованный перечень аллергенов принимается за основу при проведении исследований (табл. 4).
М.З.Тесты на выявление контактно-аллергического потенциала
Для этого нет методов in vitro. Следовательно, необходимо использовать провокационные тесты на людях или животных. Обычно животными, которые используются в тесте, являются мыши или морские свинки, которые более чувствительны, чем люди. Тестирование сенсибилизирующего потенциала на людях в Европе запрещено даже на добровольцах, учитывая этические ограничения. Тем не менее, в
США многие результаты получены именно в таких исследованиях.
Используются следующие тесты на животных:
1. тест на морских свинках [26]
2. тест на лимфоузлах мышей [24]
3. TINA-тест на морских свинках [37]
Вещество считается сенсибилизирующим при контакте с кожей, если в присутствии адъюванта Фрейнда >50 % животных отвечает сенсибилизацией кожи (аллергической контактной экземой) или типичными изменениями лимфоузлов. Такие вещества маркируются буквой “R” на рабочих местах.
IV.4. Иммунологические тесты in vivo должны быть разработаны
Табл. 5. ГРАДАЦИИ АЛЛЕРГЕННОСТИ СТРОИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Сенсибилизирующая активность (анафилактогенность)+ прочая токсичность (например, канцерогенность) Градации 5
Сенсибилизирующая активность + контактная аллергенность (тип 1 + тип IV) 4
Сенсибилизирующая активность (тип 1) 3
Контактная аллергенность (тип IV) 2
Псевдоаллергенность (анафилактогенность) 1
Непрямая аллергенность (частьІІ) 1
Другие типы аллергических реакций 1
Из этой градации выбирается максимальное число, умножается на нижеперечисленные факторы рис-
ка экспозиции:
Факторы
Ингалируемый и/или аэрозольный 2
Комбинированный ответ (синергист) 1,5
Аэрозоли после старения или изнашивания 1,5
Добавочные основные аллергены 1,5
Другие аллергические симптомы поддерживающие воздействия 1,5
По этой схеме максимальное значение 5 х 2 х 1,5 х 1,5 х 1,5 = 33,75 (округляем до 34) может быть подсчитано для любого конкретного примера. Полученная суммарная величина сравнивается с табл. 6 для оценки степени аллергенности.
Табл. 6. УРОВЕНЬ ГРАДАЦИИ СТЕПЕНИ АЛЛЕРГЕННОСТИ СТРОИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ
Суммарная Оценка
величина
1 - 4 Отсутствие или слабая аллергенность
5-10 Относительная аллергенность
11-20 Повышенная аллергенность
> 20 Высокая аллергенность
Основные градации приведены в табл.5 в соответствии с положениями табл. 1. На этом могут быть основаны последующие общепринятые аллерготоксикологические расчеты. Для оценки риска развития аллергии, которая может развиться после использования строительных материалов, содержащих аллергены, подобно другим опасным веществам, тип и структура молекулы является важной для выбора основных градаций. С другой стороны, индивидуальная восприимчивость и чувствительность являются важными, что отражено «факторами». Отличие от других загрязнителей в том, что ответ на них не так сильно зависит от индивидуальной чувствительности. Семейная предрасположенность, факт атопии -«да или нет»-может определенно влиять на уровень аллерготоксикологической оценки. В казуистических случаях один и тот же факт контаминации аллергеном может проявиться в одной семье, но не проявиться в другой. Повышенное загрязнение N1 может вызывать повышение хронических желудочно-кишечных заболеваний со всеми их осложнениями в семье с предрасположенностью к контактой чувствительности к цветным металам. Иногда это затрудняет правильную диагностику. Различные семьи без какой-либо предрасположенности могут не проявлять никаких симптомов. Как же тогда можно стандартизировать оценку таких строительных материалов? Рекомендованные в представленной статье градации дают некоторый ориентир для защиты потребителя. Длительные исследования в области экологии закрытых помещений и изучение литературы позволяют предположить, что риск пострадать от формальдегид-содержащих древесно-стружечных материалов много выше, чем от хлопчатобумажных ковровых изделий. В данном случае ланолин может оказать критическое влияние на рост аллергических симптомов. Это проявляется только в случае кожного контакта или попадания пыли в результате стирания поверхности. Инспектор и инспектирующие учреждения могут основывать свои рекомендации на основе подсчитанных сумарных индексах. Профессиональные инспекторы должны обладать необходимыми знаниями химии, токсикологии и медицины, которые являются составляющими аллерготоксикологического образования. В настоящее время не существует окончательных критериев или решений
для аллерготоксикологических оценок строительных материалов или существующей продукции. Трудно ожидать их появления, поскольку аллергия в действительности очень зависит от возраста, геосоци-альных и этнических факторов. Решение, действительно ли строительные материалы могут быть использованы или на сколько может быть снижен их аллергенный потенциал, должно приниматься на основе эколого-медицинских прогнозов и индивидуальной семейной предрасположенности.
Список литературы
1. Bifau. Textilallergie. Berliner Institut ffir Analytik und Umweltforschung e.V., Umweltheft 15 (Berlin 1999).
2. Boscolo et al. Expression of lymphocyte subpopulations, cytokine serum levels and blood and urine trace elements in nickel sensitized women. Pharmacol Letters 63 (1998) 1417-1422.
3. Brumi. Pyrethroide - Pestizide in Innenraumen. Bremer Umweltinstitut e.V. (Bremen 1995).
4. Deutsche forschungsgemeinschaft (DFG): MAK- und BAT-Werte-Liste. Wiley VCH (Weinheim 1999).
5. Diel F. Innenraumbedingte Allergien und ihre Ver-meidung. In DIEL F (Hrsg.) Innenraumbelastungen. Bau-verlag (Wiesbaden 1993) 60-67.
6. Diel E. Hausstaub als Allergenpotential und Mogli-chkeiten der Vermeidung. In Diel F (Hrsg.) Innenraumbelastungen. Bauverlag (Wiesbaden 1993) 48-5.
7. Diel F., Diel E. Allergien. Moewig Pabel (Rastatt 1996).
8. Diel et al. Okologisches Bauen und Sanieren. C.F.Miiller (Heidelberg 1998a).
9. Diel et al. In vitro effects of the pyrethroid S-Bioal-lethrin on lymphocytes and basophils from atopic and non-atopic subjects. Allergy 53 (1998b) 1052-1059.
10. Diel et al. Pyrethroids and the synergistic PBO affect T-cells and basophils. Inflamm Res 48 (1999a) 15-16.
11. Diel et al. Pyrethroids and piperonyl-butoxide affect human T-lymphocytes in vitro. Tox Letters 107 (1999b) 65-74.
12. Eriksson K.A. Monoterpenes from pinewood may affect respiratory function. Food Chem Tox 35 (1997) 737.
13. Coombs, Gell. The classification of allergic reactions underlying disease. In Gell/Coombs (Ed) Clinical aspects of immunology. Davis (Philadelphia 1963) 317.
14. Fischer et al. Textile Bodenbelage. C.F.Miiller (Heidelberg 2000).
15. Fischer, Eikmann. Improper use of an insecticide at a kindergarten. Toxicol Letters 88 (1996) 359-364.
16. Fregert, Gruvberger. Solubility of cobalt in cement. Contact Dermatitis 4 (1978) 14-18.
17. Frenkel et al. Early response transcription factors in activated mast cells. Mod Asp Immunobiol 1/2 (2000) 57-58.
18. Goebeler et al. Nickel and cobalt, two common haptens leading to contact allergy, directly induced endothelial
expression of C-C- and C-X-C-chemikines. J Invest Dermatol 105 (1995) 482.
19. Griin L. Allergene im Innenraum. In DIEL F (Hrsg.): Innenraumbelastungen. Bauverlag (Wiesbaden 1993) 41-47.
20. Hannuksela M. Occupational Dermatoses: Appropriate diagnosis and theory. Allgologie 12 (1989) 71-74.
21. Hausen et al.: Lexikon der Kontaktallergene. Ecomed (Landsberg 1992) Loseblattsammlung.
22. lug. IUG-inteme Bewertungskriterien (Fulda 1998).
23. Konig, Kollmeyer. Vorstufen einer verbesserten ar-beitsmedizinischen Allergiediagnostik. Wissenschaftsver-lagNW (Bremerhaven 1989).
24. Kimber et al. Development of mureine local lymph node assay for the determination of sensitizing potential. Food Chem Toxicol 24 (1986) 585-591.
25. Martz et al. The prevalence of eczema and contact allergy in 8th grade school children. J Europ Acad Dermatol Venereol 9 (1997) 139.
26. Magnusson, Kligmann. The identification of contact allergens by animal assay. The guinea pig maximization test. J Invest Dermatol 52 (1969) 268-274.
26. Maibach, Menne. Nickel and the skin. Immunology and Toxicology. CRC Press Inc. (Boca Raton 1989).
27. Menne et al. Patch test reactivity to nickel alloys. Contact Dermatitis 16 (1987) 255-259.
28. O'Connor et al. Allergic contact stomatitis, a 20 year experience. J Europ Acad Dermatol Vereneol 9 (1997) 163.
29. Ring J. Angewandte Allergologie. MMV Medizin Vlg (Miinchen 1988).
30. Riihl, Kluger. Handbuch der Bau-Chemikalien. Ecomed (Landsberg 1998) Loseblattsammlung neueste Auflg.
31. Schneider et al. The nickel status of human beings. In ANKE et al. (Ed) Spurenelemente Symposium Nickel, VEB-Kongress- und Werbedruck (Jena 1980) 277-283.
32. Schubert et al. Nickel dermatitis in construction workers. In FROSCH et al. (Ed) Current Topics in Contact Dermatitis. Springer (Berlin... 1989) 191-194 .
33. Seifert B. Regulation indoor air. In Walkinshaw D S (Hrsg.): Indoor Air ’90, Proceedings of the 5th International Conference on Indoor Air Quality and Climate 5 (Toronto 1990) 35-49.
34. Szepietowski et al. The cytokine profile in nickel-induced contact dermatitis in atopic dermatitis patients and nonatopic individuals. J Europ Acad Dermatol Vereneol 9 (1997) 119.
35. Weis N. Toxikologie und Nachweis monomerer Isocyanate in der Innenraumluft Verlag Shaker (Aachen 1994).
36. Weschler, Shields. Indoor ozone/terpene reactions as a source of indoor particles. Atmospheric Environment 33 (1999) 2301-2312.
37. Ziegler V. Der tierexperimentelle Nachweisallerge-ner Eigenschaften von Industrieprodukten. Dermatol Monatsschr 163 (1977) 387-391.
поступила в редакцию 20.02.2002 принята к печати 15.09.2002
