CC BY
3экспериментальная и клиническая урология № 3 2023 www.ecuro.ru
https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-146-153
Кристаллообразная активность мочи и методы ее измерения
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
О.И. Аполихин1,2, А.В. Сивков', М.Ю. Просянников1, С.А. Голованов', Д.А. Войтко1,Н.В. Анохин', И.А. Кудашов2, А.В. Щербачев2, А.В. Павлов2, А.Е. Шупенев2, И.С. Коршунов2
1 НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России; 51, 3-я Парковая ул., Москва, 105425, Россия
2 МГТУ им. Н.Э. Баумана, кафедра Биомедицинская безопасность (БМТ-3); д. 5, к. 1, ул. 2-я Бауманская, 105005, Москва, Россия
Контакт: Просянников Михаил Юрьевич, [email protected] Аннотация:
Введение. Диагностика и выбор тактики лечения у пациентов с мочекаменной болезнью (МКБ) базируются на определении причин литогенеза. На сегодняшний момент, стандартом обследования у пациентов высокой группы риска рецидивирования МКБ, является выявление метаболических нарушений по результатам биохимического анализа крови и суточной мочи, а также оценки химического состава мочевого камня. Определяемые при помощи такого подхода нарушения являются проявлением физико-химических процессов камнеобразования, оценка которых в настоящее время практически не выполняется урологами, в связи с отсутствием простых диагностических методов и инструментов. Материалы и методы. Выполнен обзор литературы на основе данных, опубликованных в базах PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и Научной электронной библиотеки еПЬгагу.ги (https://elibrary.ru/), и был ограничен только статьями в научных рецензируемых журналах. Поиск был посвящен изучению кристаллообразующей активности мочи, факторов, влияющих на литогенные свойства мочи, а также методов оценки риска камнеобразования при наиболее распространенных метаболических типах МКБ. Было найдено 189 источников не старше 10 лет (опубликованные после 2012 года), которые имели отношение к теме обзора. Из них были исключены тезисы конференций, короткие сообщения, дублирующиеся публикации. После чего, исходя из актуальности данных, достоверности источников, импакт-факторов журналов и последовательности изложения материала в рукописи, непосредственно для цитирования в обзоре была отобрана 41 статья. Также при написании обзора использовались оригинальные статьи, опубликованные до 2012 года.
Результаты. Проанализированные источники литературы продемонстрировали большое количество методов определения кристаллизационных свойств мочи. Однако ни один из них в виду трудоемкости, а также неоднозначности получаемых результатов не внедрены широко в клиническую практику. В виду этого требуется разработка простого и информативного метода диагностики кристаллообразующих свойств мочи, который позволит повысить процент безрецивного течения уролитиаза.
Выводы. Имеющиеся в распоряжении врачей методы определения кристаллообразующих свойств мочи крайне трудоемки. Необходима разработка простого в использовании и достаточно точного портативного устройства, позволяющего в режиме реального времени определять кристаллизационные и антикристаллизационные свойства мочи.
Ключевые слова: кристаллизационная активность мочи; промотеры камнеобразования; ингибиторы камнеобразования; индекс риска камнеобразования; мочекаменная болезнь.
Для цитирования: Аполихин О.И., Сивков А.В., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Войтко Д.А., Анохин Н.В., Кудашов И.А., Щербачев А.В., Павлов А.В., Шупенев А.Е., Коршунов И.С. Кристаллообразующая активность мочи и методы ее измерения. Экспериментальная и клиническая урология 2023;16(3):146-153; https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-146-153
https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-146-153
Crystal-forming activity of urine and methods of its measurement
LITERATURE REVIEW
O.I. Apolikhin1,2, A.V. Sivkov1, M.Yu. Prosyannikov1, S.A. Golovanov1, D.A. Voytko1, N.V. Anokhin1, I.A. Kudashov2, A.V. Shcherbachev2, A.V. Pavlov2, A.E. Shupenev2, I.S. Korshunov2
1 N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of the Russian Federation; 51, 3rd Parkovaya st., Moscow, 105425, Russia
2 Bauman Moscow State Technical University, Department of Biomedical Safety (BMT-3); 5, b. 1, st. 2nd Baumanskaya, 105005, Moscow, Russia
Contacts: Mikhail Yu. Prosyannikov, [email protected] Summary:
Introduction. Diagnosis and determination of treatment tactics in patients with urolithiasis are based on determining the causes of lithogenesis. At the moment, the standard of examination in patients at high risk of recurrence of urolithiasis is the detection of metabolic disorders based on the results of a biochemical analysis of blood and daily urine, as well as an assessment of the chemical composition of the urinary stone. The violations determined using this approach are a manifestation of the physico-chemical processes of stone formation, the assessment of which is currently practically not performed by urologists, due to the lack of simple diagnostic methods and tools.
Materials and methods. The review was conducted on the basis of data published in PubMed databases (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) and Scientific Electronic Library eLibrary.ru (https://elibrary.ru /), and was limited only to articles in scientific peer-reviewed journals. The search was devoted to the study of the crystal-forming activity of urine, factors affecting the lithogenic properties of urine, as well as methods for assessing the risk of stone formation in the most common metabolic types of urolithiasis. We found 189 sources no older than 10 years (published after 2012) that were relevant to
the topic of the review. Conference abstracts, short messages, duplicate publications wereexcluded from them. After that, based on the relevance of the data, reliability of sources, impact factors of journals and the sequence of presentation of the material in the manuscript, 41 articles were selected directly for citation in the review. Also, when writing the review, original articles published before 2012 were used.
Results. The analyzed literature sources demonstrated a large number of methods for determining the crystallization properties of urine. However, none of them, in view of the complexity, as well as the ambiguity of the results obtained, have not been widely introduced into clinical practice. In view of this, it is required to develop a simple and informative method for diagnosing the crystal-forming properties of urine, which will increase the percentage of non-reactive urolithiasis. Conclusions. The methods available to doctors for determining the crystal-forming properties of urine are extremely laborious. The development of an easy-to-use and sufficiently accurate real-time determination of the crystallization and anti-crystallization properties of urine, will significantly improve the diagnosis, treatment and metaphylaxis of urolithiasis.
Key words: urine crystallization activity; stone formation promoters; stone formation inhibitors; stone formation risk index; urolithiasis.
For citation: Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Prosyannikov M.Yu., Golovanov S.A., Voytko D.A., Anokhin N.V., Kudashov I.A., Shcherbachev A.V., Pavlov A.V., Shupenev A.E., Korshunov I.S. Crystal-forming activity of urine and methods of its measurement. Experimental and Clinical Urology 2023;16(3):146-153; https://doi.org/10.29188/2222-8543-2023-16-3-146-153
ВВЕДЕНИЕ
За последние десятилетия отмечается общемировой рост заболеваемости мочекаменной болезни (МКБ). В Российской Федерации максимальный показатель распространенности зафиксирован в 2019 году, составив 889 981 случаев, при этом, относительно 2005 года он увеличился на 35,5% [1].
Одной из ключевых задач в диагностике и определении тактики лечения пациентов с МКБ является поиск причин литогенеза. В настоящий момент он основан на изучении результатов биохимического анализа крови и суточной мочи, а также анализе химического состава мочевого камня. Подобный подход позволяет диагностировать нарушения обмена лито-генных веществ (мочевой кислоты, кальция, фосфатов, цитратов, оксалатов и других химических элементов), участвующих в камнеобразовании. Между тем, в процессе камнеобразования важную роль играют различные физико-химические процессы [2].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выполнен обзор литературы на основе данных, опубликованных в базах PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/) и Научной электронной библиотеки еLib-rary.ru (https://elibrary.ru/), и был ограничен только статьями в научных рецензируемых журналах. Поиск был посвящен изучению кристаллообразующей активности мочи, факторов, влияющих на литогенные свойства мочи, а также методов оценки риска камне-образования при наиболее распространенных метаболических типах МКБ. Было найдено 189 источников не старше 10 лет (опубликованные после 2012 года), которые имели отношение к теме обзора. Из них были исключены тезисы конференций, короткие сообщения, дублирующиеся публикации. После чего, исходя из актуальности данных, достоверности источников, им-пакт-факторов журналов и последовательности изложения материала в рукописи, непосредственно для цитирования в обзоре была отобрана 41 статья. Также при написании обзора использовались оригинальные статьи, опубликованные до 2012 года.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Процесс кристаллообразования
Согласно современным представлениям, мочевые камни образуются при соблюдении ряда условий (ги-погидратация, избыточное потребление продуктов питания, содержащих литогенные вещества (мочевая кислота, оксалаты, белки, углеводы и др.), нарушение пассажа мочи, инфекция мочевыделительной системы и др.), а процесс кристаллообразования протекает последовательно, переходя от одной фазы к другой. Первой считается нуклеация с формированием центра кристаллизации в перенасыщенной моче. В дальнейшем образование мочевого камня проходит такие фазы, как рост кристаллов, агрегация кристаллов и, в конечном счете, прикрепление (адгезия) кристаллов к поверхности эпителия почечных канальцев (рис. 1). Н
Рис. 1. Основные этапы образования мочевых камней [3] Fig. 1. The main stages of the formation of urinary stones [3]
экспериментальная и клиническая урология № 3 2023 www.ecuro.ru
Необходимым условием для процесса кристаллизации является отклонение от равновесного состояния в растворе, возникающее в следствие ряда причин, к примеру перенасыщения (отличие давления или концентрации от равновесных значений)[4]. Между тем, кристаллизация в моче не всегда обусловлена перенасыщением камнеобразующими веществами. Как известно, моча здорового человека является раствором, который при воздействии ряда факторов (недостаточное потребление жидкости, диарея, усиленное потоотделение, алиментарный фактор, снижение концентрации ингибиторов камнеобразования и др.) может перенасыщаться в том числе молекулами оксалата и фосфата кальция, растворимость которых крайне низкая [5]. Теоретически, при таком условии должны формироваться кристаллы, однако этого не происходит, поскольку наряду с литогенными веществами в моче имеются макромолекулы, анионы, катионы различных металлов, аминокислоты, предотвращающие камнеоб-разование.
Немаловажным параметром, влияющим на кристаллизацию литогенных веществ в моче, является уровень рН [6-8]. Известно, что мочекислые камни формируются в кислой среде (рН< 5,75), а карбоната-патитные - в слабо кислой или щелочной (рН>6,8). В то же время, уровень рН мочи здорового человека в течение суток может варьировать в диапазоне от 4,5 до 7,5 единиц [9], но это не приводит к формированию мочевых камней, поскольку такой диапазон является адаптивным, защитным механизмом для поддержания гомеостаза. Кроме того, процесс кристаллизации зависит от множества различных факторов, таких как температура, концентрация промоторов и ингибиторов камнеобразования, гормонального фона и др.
Кристаллизация у пациентов с МКБ начинается с фазы нуклеации, при которой свободные ионы в растворе объединяются в микроскопические частицы -нуклеолы, которые не растворимы в водной среде и имеют решетчатый рисунок [10]. Выделяют 2 типа нуклеации: гомогенная и гетерогенная. Для формирования мочевых камней наиболее характерна гетерогенная нуклеация, поскольку она происходит более быстро, чем требуется для образования первичных нук-леол, протекает на поверхности инородного тела или частицы (эпителиальные клетки, мочевые цилиндры, эритроциты и другие кристаллы) уже присутствующих в растворе [10]. Гомогенная нуклеация возникает редко, как правило спонтанно и исключительно в более перенасыщенном растворе [11].
Нуклеация переходит в фазу роста кристалла, которая запускается в момент, когда ядро кристалла достигает критического размера, относительное перенасыщение раствора остается высоким, а общая свободная энергия уменьшается за счет добавления к ядру новых кристаллических компонентов. В результате, ос-
новная масса вещества осаждается на поверхность центра кристаллизации [12].
Рост кристалла сопровождается двумя важными процессами, следующими друг за другом: транспортом кристаллизирующегося компонента или ионов из раствора на поверхность и включением их в кристаллическую решетку будущего мочевого камня. Эти процессы могут происходить единовременно со значительной дегидратацией кристалла [11].
Таким образом, рост кристалла является одной из предпосылок для образования частиц будущего камня. Теоретически, рост камня должен происходить только за счет движения ионов из раствора к поверхности кристалла. Но, поскольку гигантские монокристаллы практически не встречаются, можно предположить, что это ограниченный процесс и рост камня происходит за счет агрегации предварительно сформированных в моче кристаллов или вторичной нуклеации на поверхности камня в виде матрицы, состоящей из органических биомолекул [13].
Следующей фазой является агрегация, т.е. процесс, при котором происходит объединение кристаллов, находящихся в свободном растворе, в более крупные многокомпонентные частицы. Притягиваясь друг к другу, данные частицы образуют кристаллическую массу. Агрегации способствует вязкость, обусловленная действием макромолекул мочи, которые прикрепляясь к поверхности кристаллов действуют как клей [14]. Кроме того, на поверхности уже образовавшихся кристаллов за счет гетерогенной нуклеации происходит осаждение и зарождение новых кристаллов [6].
Рост кристаллов происходит крайне медленно вследствие высокой скорости прохождения жидкости через нефрон, занимающей в среднем несколько минут. Теоретически при такой скорости кристаллы не могут стать достаточно большими, чтобы закупорить почечные канальцы и удерживаться на их поверхности [13]. Но при воздействии ряда факторов, способствующих литогенезу, отмечается постепенное увеличение массы и площади кристаллов, которые в конечном итоге могут вызвать обструкцию почечного канальца. Процесс камнеобразования в условиях нефрона может протекать по двум сценариям. По одному из них, первоначально отмечается обструкция просвета различных отделов нефрона увеличившимися кристалами и образованием пробки Рэндалла. По-другому происходит повреждение уротелия увеличившимися кристаллами, тем самым создаются благоприятных условия для адгезии ионов и молекул литогенных веществ на поврежденную поверхность и как следствие формируются бляшки Рэндалла (рис. 2) [15].
Как уже было сказано выше, моча является высо-сконцентрированным раствором, в котором находятся не только литогенные вещества, являющимися
Рис. 2. Макроскопическая и микроскопическая морфология почек человека и расположение камней [15] Fig. 2. Macroscopic and microscopic morphology of human kidneys and location of stones [15]
промоторами камнеобразования, но и большое количество макромолекул, анионов, катионов металлов, являющихся ингибиторами камнеобразования.
Ингибиторы и промоторы камнеобразования
К ингибиторам можно отнести анионы и катионы различных металлов, макромолекулы мочи, а также большое количество аминокислот и белков [16, 17] (рис. 3).
Одним из самых известных анионов - ингибиторов камнеобразования является цитрат (C6H5O73"),
представляющий собой трикарбоновую кислоту, полностью ионизирующуюся при уровне рН свыше 6,5 и при температуре 370С. Известно, что ингибирующие свойства данного аниона активируются при уровне его экскреции с мочой более 0,1 мМоль/сут. При этом, у большинства больных МКБ отмечается гипоцитрату-рия, развивающаяся на фоне внутриклеточного ацидоза, высокого потребления белковой пищи, приема лекарственных препаратов (ингибиторов карбоангид-разы, тиазидов, андрогенов), а также при хронической диареи, инфекции мочевыделительной системы и при воздействии других факторов [18]. Н
Рис. 3. Промоторы и ингибиторы камнеобразования [16] Fig. 3. Promoters and Inhibitors of stone formation [16]
экспериментальная и клиническая урология № 3 2023 www.ecuro.ru
Наравне с анионом цитрата, катион магния (Mg2+) также способен ингибировать рост и агрегацию оксалатов [19]. Тем не менее, некоторые специалисты выражают сомнения в его эффективности поскольку монотерапия магнийсодержащими препаратами увеличивает экскрецию кальция с мочой [20].
Одними из наиболее эффективных ингибиторов роста кристаллов являются макромолекулы мочи. Ос-теопонтин, белок Тамма-Хорсфалла (THP), фрагмент протромбина мочи 1 (UPTF-1), нефрокальцин (NC) и некоторые субъединицы сывороточного иммуноглобулина способны ингибировать рост кристаллов, их агрегацию и/или адгезию к клеткам уротелия. Механизм ингибирования заключается в способности макромолекул адсорбироваться на поверхности кристаллов, тем самым значительно затрудняя их способность к агрегации и повреждению почечного эпителия [3].
Утверждается, что некоторые макромолекулы в зависимости от структурной изоформы могут по-разному влиять на процессы литогенеза. К примеру, белок Тамма Хорсфала у здоровых лиц ингибирует фазу нуклеации, тогда как у пациентов с гипероксалу-рией он ее стимулирует [214].
Возможно, что причиной этому является декомпенсация антикристаллизационной активности макромолекул, возникающая в следствие хронического воздействия патологических факторов.
Промоторы камнеобразования влияют на появление дополнительных центров кристаллизации. Ими могут выступать различные частицы, клетки и их фрагменты, микроорганизмы, продукты жизнедеятельности, синтезирующиеся в результате обмена веществ, а также сами кристаллы. Важную роль во взаимодействии кристаллов с почечным эпителием, играет ряд рецепторов, представляющих собой белковые структуры [22].
С помощью метода протеомного анализа тандем-ной массовой метки (TMT) Z. Wang и соавт. изучили взаимодействие кристаллов моногидрата кальция с эпителиальными клетками проксимальных канальцев нефрона. Они показали, что при контакте кристаллов с клетками выделяется 1140 белков, которые могут нести определенные функции в формировании мочевых конкрементов [23]. Известно, что белки и глико-заминогликаны, такие как CD44, нуклеолин, гиалуронан (HA), белок теплового шока 90 (HSP90), аннексин II и остеопонтин (OPN), действуют как промоторы камнеобразования [24].
Ионы кальция, оксалата, урата и фосфата являются основными стимуляторами образования кристаллов. H. Ketha и соавт. впервые показали, что у пациентов, страдающих уролитиазом, имеются более высокие показатели в сыворотке крови уровней кальция и витамина D (1,25(OH)2D) [25]. Подтверждением
данному факту можно считать работу итальянских коллег во главе с доктором Giuseppe Vezzoli, в которой показано, что более высокая концентрация кальция в сыворотке крови у пациентов с МКБ является стимулятором кальций-оксалатного литогенеза [26]. Схожим образом ионы мочевой кислоты и фосфатов способствуют гетерогенной нуклеации и усиливают прикрепление кристаллов к эпителию почечных канальцев [27].
Влияние на процесс кристаллизации оказывает высокая концентрация натрия в моче, возникающая, к примеру, при повышенном уровне потребления нат-рийсодержащих продуктов. Активизация процессов кристаллизации в данном случае связана с повышением уровня экскреции кальция с мочой за счет конкурентной реабсорбции кальция и натрия, преимущественно в проксимальном отделе нефрона [28].
Другим не менее важным факторов, влияющим на процесс камнеобразования является pH мочи [7-8]. Доказано, что моча с высокой кислотностью, приводит не только к осаждению кристаллов мочевой кислоты, но и к стимуляции кальций-оксалатного литогенеза при МКБ за счет усиления кристаллизации оксалата кальция [29]. В свою очередь сильнощелочная моча может способствовать не только кристаллизации гидроксиаппатита, но и вторичной нуклеации оксалата кальция путем осаждения кристаллов фосфата кальция [30].
Таким образом, процесс кристаллообразования сложен, подвержен влиянию различных факторов, что создает большие трудности для разработки методов оценки активности литогенеза. Но существует ряд подходов, пытающихся решить эту задачу. Одним из них является расчет индексов риска камнеобразова-ния.
Индексы риска камнеобразования
Одним из возможных методов интегральной оценки риска камнеобразования может быть расчет индексов риска, являющихся показателями, облегчающими диагностику и выбор подходящей терапии на основании известных лабораторных данных.
Разработано множество индексов риска камнеоб-разования, составленных в основном на показателях суточной мочи. Расчет осуществляется посредством калькуляции концентраций промоторов и ингибиторов камнеобразования, к примеру, соотношения концентраций кальция ([Са]), лимонной кислоты ([СА]), щавелевой кислоты ([OA]) и магния ([Mg] [31].
Первоначально такой подход был предложен J.S. King и соавт. в 1968 году. В своей работе «The urinary calcium-magnesium ratio in calcigerous stone formers» они показали, что при соотношении концентраций [Ca]/[Mg] в суточной моче более 2,6 имеется
повышенный риск формирования камней. При этом, для кальций-оксалатных конкрементов это отношение было ниже чем, для кальций-фосфатных: 2,7±1,1, и 3,4±1,4, соответственно [32].
Используя показатели уровней экскреции с мочой кальция, щавелевой кислоты в числителе, а магния и цитратов в знаменателе, путем сложного дискрими-нантного анализа W. Berg и соавт. показали, что можно различать пациентов с первичным и рецидивным течением кальций-оксалатного уролитиаза и тем самым получать прогноз риска рецидива камнеобразования [33].
Немного ранее, в 1982 году H.G. Tiselius предложил расчет произведения активности (Activity Product [AP]) ионов кальция оксалата (AP(CaOx)) у пациентов с МКБ по значениям концентрации кальция, окса-латов, магния в суточной моче и объема суточного диуреза. Автором показано, что данный индекс в 2 раза выше у пациентов, страдающих МКБ, чем у здоровых людей и лучше иллюстрирует тенденцию к образованию камней, чем метаболические показатели по отдельности [34].
АР(СаОх) - произведение активности кальция оксалата, Са - уровень экскреции с мочой кальция, ОА - уровень экскреции с мочой щавеливой кислоты, Мд - уровень экскреции с мочой магния, V - суточный диурез
В 1986 году J.H. Parks и соавт. предложили каль-ций-цитратный индекс для оценки вероятности развития нефролитиаза с учетом гендерных различий [35]. Полученные по данный формуле отрицательные значения указывают на отсутствие развития нефролитиаза, тогда как положительные свидетельствуют о повышенном риске МКБ.
Sw=0,02053Ca-0,00548Cit+0,224; Sm=0,0l489Ca-0,00336Cit-0,3491
Sw (score woman) - расчет кальций -цитратного индекса для женщин, Sm (score man) - расчет кальций -цитратного индекса для мужчин, Cit - уровень экскреции с мочой цитратов (мг/л); Ca - уровень экскреции с мочой кальция (мг/л для женщин, мг/г у межчин)
Другой тип индексов риска камнеобразования основан на компьютерном моделировании общепринятых термодинамических равновесных моделей сложных химических взаимодействий в моче с учетом наиболее важных компонентов мочи. Моделирование ин-тегративно вычисляет активность ионов и концентрацию образованных комплексов на основе начального химического анализа нескольких компонентов мочи: [H3O+], [Na+], [K+], [Ca2+], [Mg2+], [NH4+], [SO42-], [PO43], [Citr], [Ox2-]), а также относительной перенасыщенности и индекса насыщения для потенциально осаждающихся солей. К таким программам можно отнести EQUIL и ей подобные [36, 37].
В 2000 году в качестве диагностического маркера для наблюдения за пациентами с МКБ был предложен «Боннский индекс риска» («Bonn risk index») - BRI.
Данный индекс устанавливает риск развития ок-салатного уролитиаза в зависимости от фактического значения BRI. Предложенный метод является неспецифическим в отношении компонентов мочи, и дает оценку начальной концентрации ионизированного кальция. Доказано, что BRI обладает наибольшими показателями чувствительности и специфичности по сравнению с индексом Тизелиуса и расчетным показателям программы EQUIL на примере определения перенасыщенности кальция - окслата (англ. Relative SuperSaturation (RSS) for calcium oxalate) [30] (рис. 4).
Рис. 4. Сравнительный анализ BRI, индекса Тизелиуса и RSS программы EQUIL [30]
Fig. 4. Comparative analysis of BRI, Thiselius index and RSS of the EQUAL program [30]
Отечественными специалистами также проводился поиск методов оценки активности камнеобразования. К примеру, Н.А. Лисовая и соавт. предложили одновременное определение субфракционного состава мочи и ее осмоляльности, а также процессов кристаллообразования при помощи метода лазерной корреляционной спектроскопии. Авторы показали, что в зависимости от увеличения процента светорассеивания, на основании «семиотической» классификации ими выявлены 8 субфракционных сдвигов, разделенных на 4 дискретные зоны, на основании чего были дифференцированы механизмы камнеобразования [38]. С.А. Головановым и соавт. в работе «Кристаллообразующая активность мочи при оксалатном уролитиазе» показал, что каждая фаза H
экспериментальная и клиническая урология № 3 2023 www.ecuro.ru
кристаллизации имеет свою оптическую плотность, при этом значительно отличающуюся у здоровых лиц и больных уролитиазом [39]. М.А. Горшковой и соавт. разработан скрининговый метод одновременного определения кристаллообразующей способности и уреазной активности мочи, способствующих процессу камнеобразования [40].
ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на полученные результаты, выше обозначенные методы не получили широкого применения в клинической практике. Кроме того, практически все они определяли влияние литогенных веществ на формирование мочевых камней, тогда как антикристаллизационные свойства мочи в них не изучались. Между тем, эти данные являются крайне важными для проведения ме-тафилактики МКБ. Таким образом, для улучшения работы уролога в рамках проведения метафилактики МКБ требуется разработка простой в использовании и доста-
точно точной прогностической модели интегральной оценки, как кристаллизационной, так и антикристаллизационной активности мочи с учетом различного типа камнеобразования. Подобный подход позволит определять пороговый уровень образования кристаллов различных литогенных веществ, подбирать индивидуальную дозировку препаратов при проведении метафилак-тики МКБ и достоверно оценивать ее эффективность.
ВЫВОДЫ
Имеющиеся в распоряжении врачей методы определения кристаллообразующих свойств мочи крайне трудоемки в клинической практике. Разработка простой в использовании и достаточно точной прогностической модели, а также портативного устройства позволяющего в режиме реального времени определить кристаллизационные и антикристаллизационные свойства мочи позволит значительно улучшить диагностику, лечение и метафилактику мочекаменной болезни. □
МШАША/ШЕШШ
1. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Анохин Н.В., Гаджиев Н.К., Малхасян В.А., Акопян Г.Н., Просянников М.Ю. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации с 2005 по 2020 гг. Экспериментальная и клиническая урология 2022;15(2)10-7; https://doi.org/10.29188/2222-8543-2022-15-2-10-17; [Kaprin A.D., Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Anokhin N.V., Gadzhiev N.K., Malkhasyan V.A., Akopyan G.N., Prosyannikov M.Yu. The incidence of urolithiasis in the russian federation from 2005 to 2020. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2022;15(2)10-7. (In Russian)].
2. Rodgers AL. Physicochemical mechanisms of stone formation. Urolithiasis 2017;(45):27-32.
3. Ryall RL. The possible roles of inhibitors, promoters, andmacromolecules in the formation of calcium kidney stones. In P.N. Rao, G.N. Preminger, J.P. Kavanagh (eds.) Urinary tract stone disease. L.: Springer-Verlag. 2011. P. 31-60.
4. Коверда В. П. Кристаллизация. Большая российская энциклопедия 2004-2017. Электронная версия (2016);URL: https://old.bigenc.ru/physics/text/2112807. (Дата обращения: 11.01.2023)
5. Кустов А.В., Стрельников А.И., Морыганов М.А. Минералогический и химический анализ камней, факторы риска, диагностика и метафилактика кальций-оксалатного уроли-тиаза. Москва; Ларго, 2021. 160 с. [Kustov A.V., Strelnikov A.I., Moryganov M.A. Mineralogical and chemical analysis of stones, risk factors, diagnosis and metaphylaxis of calcium oxalate urolithiasis. Moscow; Largo, 2021. (In Russian)].
6. Ratkalkar VN, Kleinman JG. Mechanisms of Stone Formation. Clin Rev Bone Miner Metab 2011;9(3-4):187-97. https://doi.org/10.1007/s12018-011-9104-8.
7. Просянников М.Ю., Анохин Н.В., Голованов С.А., Сивков А.В., Аполихин О.И. Влияние рН мочи на процессы камнеобразования при уролитиазе. Экспериментальная и клиническая урология 2020;(3):72-8. https://doi.org/10.29188/2222-8543-2020-12-3-72-78; [Prosyannikov Mikhail Yu., Anokhin N.V., Golovanov S.A., Sivkov A.V., Apolikhin O.I. Influence of urine pH on stone formation processes in urolithiasis. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya= Experimental and Clinical Urology 2020;(3):72-8. (In Russian)].
8. Костюченко С.С. Кислотно-щелочной баланс в интенсивной терапии. Минск; House-print, 2009. 268 с. [Kostyuchenko S.S. Acid-base balance in intensive care. Minsk; House-print, 2009. 268 p. (In Russian)].
9. Finlayson B. Physicochemical aspects of urolithiasis. Kidney Int 978;13(5):344-60. https://doi.org/10.1038/ki.1978.53.
10. Aggarwal KP, Narula S, Kakkar M, Tandon C. Nephrolithiasis: molecular mechanism of renal stone formation and the critical role played by modulators. Biomed Res Int 2013;2013:292953. https://doi.org/10.1155/2013/292953.
11. Kavanagh J.P. Physicochemical aspects of uro-crystallization and stone formation. In P.N. Rao, G.N. Preminger, J.P. Kavanagh (eds.) Urinary tract stone disease. L.: Springer-Verlag. 2011. P. 17-30.
12. Boskey AL. Current concepts of the physiology and biochemistry of calcification. Clin Orthop Relat Res 1981;(157):225-57.
13. Kok DJ, Khan SR. Calcium oxalate nephrolithiasis, a free or fixed particle disease. Kidney Int 1994;46:847-54.
14. Hess B, Zipperle L, Jaeger P. Citrate and calcium effects on Tamm-Horsfall glycoprotein as a modifier of calcium oxalate crystal aggregation. Am J Physiol 1993;265(6, pt 2):F784-F791.
15. Khan SR, Pearle MS, Robertson WG, Gambaro G, Canales BK, Doizi S, et al. Kidney stones. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16008. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.8.
16. Wang Z, Zhang Y, Zhang J, Deng Q, Liang H. Recent advances on the mechanisms of kidney stone formation (Review). Int J Mol Med 2021;48(2):149. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4982.
17. Decramer S, Gonzalez de Peredo A, Breuil B, Mischak H, Monsarrat B, Bascands JL et al. Urine
in clinical proteomics. Mol Cell Proteomics 20087(10):1850-62. https://doi.org/10.1074 /mcp.R800001-MCP200. Epub 2008 Jul 30.
18. Khan SR, Kok DJ. Modulators of urinary stone formation. Front Biosci 2004;9:1450-82. https://doi.org/10.2741/1347.
19. Grases F, Rodriguez A, Costa-Bauza A. Efficacy of mixtures of magnesium, citrate and phytate as calcium oxalate crystallization inhibitors in urine. J Urol 2015;194:812-19. https://doi.org/10.1016/j.juro.2015.03.099.
20. Голованов С.А., Сивков А.В. Способны ли препараты магния снижать риск рецидиви-рования мочекаменной болезни? Экспериментальная и клиническая урология 2011;(4):28-32. [Golovanov S.A., Sivkov A.V. Are medicines containing magnesium able to reduce the risk urolithiasis of recurrence? Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya=Experimental and Clinical Urology 2011;(4):28-32. (In Russian)].
21. Hess B, Jordi S, Zipperle L, Ettinger E, Giovanoli R. Citrate determines calcium oxalate crystallization kinetics and crystal morphology-studies in the presence of Tamm-Horsfall protein of a healthy subject and a severely recurrent calcium stone former. Nephrol Dial Transplant 2000;15(3):366-374, https://doi.org/10.1093/ndt/15.3.366.
22. Thongboonkerd V. Proteomics of crystal-cell interactions: A model for kidney stone research. Cells 2019;8:1076. https://doi.org/10.3390/cells8091076.
23. Wang Z, Li MX, Xu CZ, Zhang Y, Deng Q, Sun R, et al. Comprehensive study of altered proteomic landscape in proximal renal tubular epithelial cells in response to calcium oxalate monohydrate crystals. BMC Urol 2020;20(1):136. https://doi.org/10.1186/s12894-020-00709-z.
24. Wiener SV, Ho SP, Stoller ML. Beginnings of nephrolithiasis: Insights into the past, present and future of Randall's plaque formation research. Curr Opin Nephrol Hypertens 2018;27:236-42. https://doi.org/10.1097/MNH.0000000000000414.
25. Ketha H, Singh RJ, Grebe SK, Bergstralh EJ, Rule AD, Lieske JC, et al. Altered calcium and vitamin D homeostasis in first-time calcium kidney stone-formers. PLoS One 2015;10:e0137350. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0137350.
26. Vezzoli G, Macrina L, Magni G, Arcidiacono T. Calcium-sensing receptor: Evidence and hypothesis for its role in nephrolithiasis. Urolithiasis 2019;47(1):23-33. https://doi.org/10.1007/s00240-018-1096-0.
27. Gao J, Xue JF, Xu M, Gui BS, Wang FX, Ouyang JM. Nanouric acid or nanocalcium phosphate as central nidus to induce calcium oxalate stone formation: A high-resolution transmission electron microscopy study on urinary nanocrystallites. Int J Nanomedicine 2014;9:4399-409.
28. Вощула В.И. Мочекаменная болезнь: этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика. 2006. Минск: ВЭВЭР. 268 с. [Voshchula V.I. Urolithiasis: etiotropic and pathogenetic treatment, prevention. 2006. Minsk: Vever. 268 p. (In Russian)].
29. Moe OW, Abate N, Sakhaee K. Pathophysiology of uric acid nephrolithiasis. Endocrinol Metab Clin North Am 2002;31(4):895-914; https://doi.org/10.1016/s0889-8529(02)00032-4.
30. Ebrahimpour A, Perez L, Nancollas GH. Induced crystal growth of calcium oxalate monohydrate at hydroxyapatite surfaces. The influence of human serum albumin, citrate, and magnesium. Langmuir 1991;7(3):577-83; https://doi.org/10.1021/LA00051A028.
31. Laube N, Kleinen L. Risk indices. in Urinary Tract Stone Disease. Edited by: Rao NP, Preminger GM, Kavanagh JP. 2011, London: Springer-Verlag, p. 355-68.
32. King JS, O'Connor FJ, Smith MJ, Crouse L. The urinary calcium-magnesium ratio in calcigerous stone formers. Invest Urol 1968, 6(1):60-65;
33. Berg W, Mäurer F, Brundig P, Bothor C, Schulz E. Possibilities of computing urine parameters as a means of classification of normals and patients suffering from calcium oxalate lithiasis. Eur
Л1ШАША/ШЕШШ
Urol 1983; 9(6):353-8; https://doi.org/10.1159/000474123.
34. Tiselius HG. An improved method for the routine biochemical evaluation of patients with recurrent calcium oxalate stone disease. Clin Chim Acta 1982;122(3):409-18; https://doi.org/10.1016/0009-8981(82)90145-0.
35. Parks JH, Coe FL. A urinary calcium-citrate index for the evaluation of nephrolithiasis. Kidney Int 1986;30(1):85-90; https://doi.org/10.1038/ki.1986.155.
36. Brown CM, Ackermann DK, Purich DL. EQUIL93: a tool for experimental and clinical urolithiasis. Urol Res 1994;22(2):119-126; https://doi.org/10.1007/BF00311003.
37. May PM, Murray K. JESS, A joint expert speciation system-I. Raison d'être. Taianta 1991;38(12): 1409-17; https://doi.org/10.1016/0039-9140(91)80289-c.
38. Лисовая Н.А., Носкин Л.А., Эмануль В.Л., Папаян А.В., Комаров Г.Д. Дифференциация механизмов камнеобразования на основе комплексного изучения субфракционного состава, осмоляльности и кристаллизации солей мочи у детей с различной патологией почек. Нефрология 2001;5(1):48-55; [Lisovaya N.A., Noskin L.A., Emanuel V.L., Papayan A.V., Komarov G.D. Differentiation of calculogenesis mechanisms by the complex study of urine subfractional
Сведения об авторах:
structure, osmolality and crystallization of urine salts in children with different renal diseases. Nephrologiya =Nephrology 2001;5(1):48-55. (In Russian).
39. Голованов С.А., Дрожжева В.В. Кристаллообразующая активность мочи при оксалатном уролитиазе. Экспериментальная и клиническая урология 2010;(2):24-9. [Golovanov S.A., Drozhzheva V.V. Crystal formation activity of urine in oxalate urolithiasis. Eksperimentalnaya i Klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology 2010;(2):24-9. (In Russian)].
40. Горшкова М.А., Планинина Г.П., Панкрушина А.Н. Одновременное определение кри-сталлообразующей способности и уреазной активности мочи для выявления патологических процессов в мочевыводящей системе. Вестник Тверского Государственного Университета. Серия: Биология и экология 2012; (28):133-140. [Gorshkova M.A., Planina G.P., Lapina G.P., Pankrushina A.N. Simultaneous definition chrystal-composing activity and urease activity of urine for identification of pathological processes in the urine system. Vestnik Tverskogo Gosudarstvennogo Universiteta. Seriya: Biologiya i ekologiya = Bulletin of Tver State University. Series: Biology and Ecology 2012; (28):133-140. (In Russian)].
Information about authors:
Аполихин О.И. - д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, директор НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 683661, https://orcid.org/0000-0003-0206-043X
Сивков А.В. - к.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Autor ID 622663, https://orcid.org/0000-0001-8852-6485
Голованов С.А. - д.м.н., руководитель группы научно-лабораторного отдела НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 636685; https://orcid.org/0000-0002-6516-4730
Просянников М.Ю. - д.м.н., заведующий отделом мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 791050; https://orcid.org/0000-0003-3635-5244
Войтко Д.А. - к.м.н., старший научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 942353, https://orcid.org/0000-0003-1292-1651
Анохин Н.В. - к.м.н., старший научный сотрудник отдела мочекаменной болезни НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава; Москва, Россия; РИНЦ Author ID 8807749, https://orcid.org/0000-0002-4341-4276
Кудашов И.А. - к.т.н., доцент кафедры БМТ-3 МГТУ им. Н.Э. Баумана; Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-8341-2446
Щербачев А.В. - ассистент кафедры БМТ-3 МГТУ им. Н.Э. Баумана; Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-5763-9839
Павлов А.В. - к.м.н., доцент кафедры БМТ-3 МГТУ им. Н.Э. Баумана; Москва, Россия
Шупенев А.Е. - доцент кафедры БМТ-3 МГТУ им. Н.Э. Баумана; Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0003-0723-7492
Коршунов И.С. - аспирант кафедры БМТ-3 МГТУ им. Н.Э. Баумана; Москва, Россия; https://orcid.org/0009-0007-8H5-4608
Вклад авторов:
Аполихин О.И. - идея и разработка дизайна, научное редактирование текста, 10% Сивков А.В - идея и разработка дизайна, научное редактирование текста, 10% Голованов С.А. - идея и разработка дизайна, научное редактирование текста, написание текста статьи , 10%
Просянников М.Ю. - идея и разработка дизайна, научное редактирование текста, 10% Войтко Д.А. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, написание текста статьи, 10%
Анохин Н.В. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, 8%
Кудашов И.А. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, разработка прототипа
устройства,10%
Щербачев А.В. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, разработка прототипа устройства, 8%
Павлов А.В. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, разработка прототипа устройства, 8%
Шупенев А.Е. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, разработка прототипа устройства, 8%
Коршунов И.С. - поиск и обзор публикаций по теме исследования, разработка прототипа устройства, 8%
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без финансовой поддержки.
Статья поступила: 0
Результаты рецензирования: 1
Исправления получены: 0
Принята к публикации: 1
Apoiikhin O.I. - Dr. Sci., professor, cor.-member of RAS, director of N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Centre of Radiology of Ministry of health of Russian Federation; Moscow, Russia; RSCI AuthorlD 683661; https://orcid.org/0000-0003-0206-043X
Sivkov A.V. - PhD, Deputy Director of N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - Branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of Russian Federation; Moscow, Russia; RSCI Autor ID 622663, https://oivid.org/0000-0001-8852-6485
Golovanov S.A. - Dr. Sci., head of group of scientific laboratory department, N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - Branch of the National Medical Research Centre of Radiology of the Ministry of Health of Russian Federation; Moscow, Russia;RSCI Author ID 636685; https://orcid.org/0000-0002-6516-4730
Prosyannikov M.Yu. - Ds. Sci., head of the department of N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Centre of Radiology of Ministry of health of Russian Federation; Moscow, Russia; RSCI Author ID 791050; https://orcid.org/0000-0003-3635-5244
Voytko D.A. - PhD, Senior Researcher of N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Centre of Radiology of Ministry of health of Russian Federation; Moscow, Russia; RSCI Author ID 942353; https://orcid.org/0000-0003-1292-1651
Anokhin N.V. - PhD, Senior Researcher at the Department of urolithiasis of N. Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - Branch of the National Medical Research Radiological Centre; Moscow, Russia; RSCI Author ID 8807749; 8807749https://orcid.org/0000-0002-4341-4276.
Kudashov I.A. - Ph.D, Associate Professor of the Department of BMT-3 MSTU. N. Bauman; Moscow, Russia; https://orcid.org/0000-0001-8341-2446
Shcherbachev A.V. - Assistant of the Department of BMT-3 MSTU. N. Bauman; Moscow, Russia; https://orcid.org/0000-0002-5763-9839
Pavlov A.V. - Ph.D, Associate Professor of the Department of BMT-3 MSTU. N. Bauman; Moscow, Russia
Shupenev A.E. - Associate Professor of the Department of BMT-3 MSTU. N. Bauman; Moscow, Russia; https://orcid.org/0000-0003-0723-7492
Korshunov I.S. - Postgraduate student of the Department of BMT-3 MSTU. N. Bauman; Moscow, Russia; https://orcid.org/0009-0007-8115-4608
Authors' contributions:
Apolikhin O.I. - idea and design development, scientific editing of the text, 10%
Sivkov A.V - idea and design development, scientific editing of the text, 10%
Golovanov S.A. - idea and design development, scientific editing of the text, writing the text of
the article, 10%
Prosyannikov M.Yu. - idea and design development, scientific editing of the text, 10% Voytko D.A. - search and review of publications on the research topic, writing the text of the article, 10%
Anokhin N.V. - search and review of publications on the research topic, 8% Kudashov I.A. - search and review of publications on the research topic, development of a device prototype, 10%
Shcherbachev A.V. - search and review of publications on the research topic, development of a device prototype, 8%
Pavlov A.V. - search and review of publications on the research topic, development of a device prototype, 8%
Shupenev A.E. - search and review of publications on the research topic, development of a device prototype, 8%
Korshunov I.S. - search and review of publications on the research topic, development of a device prototype, 8%
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Financing. The article was published without financial support.
Received: 0
Peer review: 1
Corrections received: 0
Acceptedfor publication: 1
