CC BY
29УДК 616-002.828:61.24: 616-006.441 DOI: 10.24412/1999-6780-2020-4-15-23
КРИПТОКОККОЗ ЛЁГКИХ У ПА-ЦИЕНТОВ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ CD4+ ЛИМФОЦИТОПЕНИЕЙ (ОПИСАНИЕ ДВУХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Мелёхина Ю.Э. (доцент)*, Хостелиди С.Н. (доцент), Бубнова Д.В. (студент), Борзова Ю.В. (зав. микологической клиникой), Деся-тик Е.А. (врач-миколог), Бехтерева И.А. (врач-патологоанатом), Фролова Е.В. (зав. лаб.), Учеваткина А.Е. (с.н.с.), Филиппова Л.В. (с.н.с., ассистент кафедры), Авдеенко Ю.Л. (с.н.с.), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), Игнатьева С.М. (в.н.с.), Васильева Н.В. (директор института, зав. кафедрой), Климко H.H. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Идиопатическая CD4 I лимфоцитопения - редкое заболевание,, которое характеризуется дефицитом С04+лимфоцитов и оппортунистическими инфекциями. Наиболее распространенная оппортунистическая инфекция у пациентов с идиопатической С04+лимфоцитопенией - криптококкоз, обычно протекающий с поражением центральной нервной системы. Мы приводим два случая изолированного легочного крип-тококкоза у пациентов с идиопатической С04+лимфоцитопенией, а также обзор литературы.
Ключевые слова: криптококкоз, легочный криптококкоз, идиопатическая, С04+лимфоцитопения
CRYPTOCOCCOSIS OF THE LUNGS IN PATIENTS WITH IDIOPATHIC CD4+ LYMPHOCYTOPENIA (TWO CLINICAL CASES AND LITERATURE REVIEW)
Melekhina Y.E. (associate professor), Khostelidi S.N. (associate professor), Bubnova D.V. (student), Borzova Y.V. (head of the mycological clinic), Desyatik E.A. (physician-mycologist), Bekhtereva I.A. (pathoanatomist), Frolova E.V. (head of the laboratory), Uchevatkina A.E. (senior scientific researcher), Filippova L.V. (senior scientific researcher, assistant of the department), Avdeenko Y.I. (senior scientific researcher), Bogomolova T.S. (head of the laboratory), Ignatieva S.M. (leading scientific researcher), Vasilyeva N.V. (director of the insti-
* Контактное лицо: Мелёхина Юлия Эммануиловна, e-mail: melehina_y@mail.ru
tute, head of the department), Klimko N.N. (head of the department)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
Idiopathic CD4+ lymphocytopenia is a rare disease characterized by CD4 deficiency and opportunistic infections. The most common opportunistic infection in patients with idiopathic CD4+ lymphocytopenia is ciyptococcosis, which usually occurs with central nervous system damage. We present two cases of isolated pulmonary ciyptococcosis in patients with idiopathic CD4+lymphocytopenia, as well as a literature review.
Key words: cryptococcosis, pulmonary cryptococcosis, idiopathic CD4+lymphocytopenia
ВВЕДЕНИЕ
Криптококкоз - оппортунистический микоз, вызываемый Cryptococcus spp., возникает преимущественно у больных СПИДом и обычно проявляется в виде менингита. По экспертной оценке, в 2014 г. у больных СПИДом было 223 100 случаев криптокок-кового менингита, из которых 181 100 закончились летальным исходом, что составило 15% всех смертей, связанных со СПИД [1, 2]. Основными факторами риска являются СПИД, длительное применение глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров, трансплантация органов и тканей, гемобластозы (острый лимфобластный лейкоз, лимфома, хронический лимфолейкоз), печеночная и почечная недостаточность, саркоидоз, коллагенозы. У 5-15% пациентов с криптококкозом указанные факторы риска не выявляют [3-8]. Количество больных криптококкозом без ВИЧ-инфекции существенно возросло за последние годы.
Идиопатическая С D4+л и м ф о ц и т о п с н и я (ИПЛ) -редкое заболевание, сопровождающееся дефицитом С □4+лимфоцитов при отсутствии инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2, лимфотропным Т-клеточным вирусом 1-го и 2-го типов (HTLV-I, HTLV-II), а также других очевидных причин (иммуносупрессивной терапии и пр.) [9]. Диагностируют ИЛП при снижении абсолютного количества С D4+л и м ф о ц и т о в < 300 клеток/мм3 или < 20% от общего количества Т-клеток не менее чем в двух исследованиях в течение 6 недель [10]. Обычно ИЛП диагностируют у пациентов с оппортунистическими инфекциями, у которых тест на ВИЧ отрицательный.
Cryptococcus neoformans - наиболее распространенный возбудитель оппортунистических инфекций у лиц с ИПЛ, при этом криптококкоз обычно протекает с поражением центральной нервной системы (ЦНС) [9]. Мы приводим два случая изолированного легочного криптококкоза у пациентов с идиопатической С D 4+л и м ф о ц и т о п с н и с й, а также обзор литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Представлены два клинических случая успешного лечения изолированного криптококкоза легких без поражения ЦНС у ВИЧ-негативных больных.
Для постановки диагноза криптококкоза лёгких использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые EORTC/ MSGERC, 2020 [11]. Проанализировали данные научной литературы в базах PubMed и Wiley Interscience (на декабрь 2020 г.). Поиск информации осуществляли с помощью следующих ключевых слов: cryptococcosis, pulmonary cryptococcosis, idiopathic CD4+lymphocytopenia.
Описание клинического случая №1
Больной К., 40 лет, госпитализирован в микологическую клинику СЗГМУ им. Мечникова 25.03.14 г. с жалобами на кашель с мокротой, потливость, слабость.
Из анамнеза заболевания выяснено, что впервые с подобными симптомами обратился 29.10.13 г. в поликлинику по месту жительства. Тогда же, наряду с кашлем, отмечал повышение температуры тела до 37,3 °С, эпизоды кровохарканья. При обследовании на компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости выявили участки уплотнения с зонами деструкции в обоих лёгких. Был заподозрен туберкулез легких, в связи с чем 30.10.13 г. пациент был госпитализирован в УКБ фтизиопульмонологии. В течение 3 месяцев получал противотуберкулёзную терапию (рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбу-тол) без положительной динамики. Больному была рекомендована консультация хирурга. При повторной КТ органов грудной полости отмечали отрицательную динамику в виде увеличения размеров очагов, лимфангита, сужения дренажных бронхов с пе-рибронхиальной инфильтрацией.
29.01.14 г. выполнена расширенная нижняя лобэтомия слева. При гистологическом исследовании послеоперационного материала в ткани лёгкого обнаружен узел анапластического рака гикантокле-точного типа. Диагностирован периферический рак нижней доли лёвого лёгкого.
При контрольной КТ органов грудной полости (февраль 2014 г.) наблюдали отрицательную динамику: гидроторакс, образование в S6 правого лёгкого, увеличение размеров очагов и появление новых очагов в S4 и S5 (Рис. 1).
Рис.1. Пациент К., 40 лет, КТ органов грудной клетки.
При пересмотре гистологических препаратов в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. акад. H.H. Блохина» онко-патологию исключили. Был заподозрен микоз лёгких, в связи с чем пациент был направлен на консультацию в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Из анамнеза жизни выяснено, что из перенесенных ранее заболеваний больной отмечал редкие респираторные инфекции. Работает начальником технического отдела. Вредные привычки: курение в течение 20 лет, одна пачка сигарет в день. Жилищно-бытовые условия удовлетворительные. Домашних животных нет. Наследственность не отягощена. Ал-лергологический анамнез без особенностей. Инфекционный гепатит, венерические заболевания, тифы, малярию и туберкулез отрицает. За последние 6 месяцев за пределы Российской Федерации не выезжал, контакта с инфекционными больными не было.
При объективном осмотре общее состояние удовлетворительное. Конституция нормостениче-ская, рост — 182 см, вес — 86 кг. Сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, розовые. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Температура тела - 36,8 °С. Над лёгочными полями дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, соотношение сохранено, шумов нет. Пульс ритмичный, симметричный, 66 ударов в минуту. Артериальное давление
— 140 и 80 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений
— 66 ударов в минуту. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания по поясничной области — отрицательный с обеих сторон. Отёков нижних конечностей нет. Дизурических явлений и нарушений стула нет. Менингеальные симптомы - отрицательные.
При поступлении в клиническом анализе крови выявили: гемоглобин — 152 г/л, эритроциты — 5,16хЮ9 /л, лейкоциты — 5,4x109/л, нейтрофилы — 3,9х 1 09/л, эозинофилы - 0хЮ9/л, моноциты -0,ЗхЮ9/л, базофилы - 0хЮ9/л, лимфоциты -1,2хЮ9/л. Биохимический анализ крови, клиниче-
16
ский анализ мочи — без патологии.
Проведено обследование, при котором выявлен положительный тест «Crypto Plus» в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ). Показатели исследования СМЖ (микроскопия, посев, тест «Crypto Plus») были отрицательными, что позволило исключить криптококковый менингит. Результаты анализов на ВИЧ-инфекцию — отрицательные. При иммунологическом исследовании установлено снижение абсолютного числа CD4+ Т-хелперов до 0,218x10°/л, а также снижение числа естественных киллеров, усиление дифференцировки Т-лимфоцитов в цитотоксическую субпопуляцию, снижение продукции интерферона-у, повышение метаболической активности нейтрофилов, но снижение киллерной функции, эозинофилия и снижение уровня IgA (табл. 1).
Таблица 1
Пациент К. Иммунологическое исследование от 27.03.2014 г.
формула крови (%) абс. (*109/л) норма% норма абс. (*109/л)
лейкоциты 5,8 4-9
лимфоциты 25 1,45 20-39 1,27-3,26
моноциты 6 3-11
базофилы 3 0-1
эозинофилы 11| 0-5
нейтрофилы 55 47-72
субпопуляцион-ный состав лимфоцитов абс. (*109/л) норма (%) норма абс. (*109/л)
Т-лимфоциты (СйЗ+С019-) 75 1,088 60-80 0,900-2,100
Т-хелперы (С03+С04+) 15| 0,2184 35-50 0,580-1,300
Т-цитотоксические (СйЗ+С08+) 641 0,928 19-35 0,370-1,000
В-лимфоциты (С019+С03-) 14 0,203 6-18 0,110-0,400
Т-актив. (СйЗ+С025+) 6 0,087 1,8-6,5 0,030-0,130
Естеств.киллеры (СйЗ-С056+) 74 0,1024 8-17 0,120-0,370
ИРИ 0,24 1,5-2,6
функциональная активность нейтрофилов % норма (%)
НСТ спонтанный 25t 11-18
НСТ активированный 76t 40-60
фагоцитарный индекс 74 66-74
коэффициент киллинга 184 25-45
иммуноглобулины норма (г/л)
1д А 0,594 0,7-4,0
|дм 0,62 0,4-2,6
1дС 7,70 7,0-15,0
интерфероновый статус норма (пг/мл)
ИФН-а спонтанный 19 0-30
ИФН-а индуцированный 145 100-500
ИФН-у спонтанный 34 0-20
ИФН-у индуцированный 3284 1000-5000
При пересмотре гистологических препаратов послеоперационного материала (полученного 29.01.14 г.) обнаружили наличие клеток криптококка с умеренно развитой полисахаридной светлой капсулой (Рис. 2, 3).
Рис. 2. Гистологический препарат ткани легкого (апрель 2014 г.). Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х 400. Скопление клеток криптококка в ткани лёгкого. Клетки С. neoformans одиночные, округлой формы, с умеренно развитой полисахаридной светлой капсулой. ДКГ -дрожжевая клетка гриба, ПК - полисахаридная капсула.
ДКГ \
Еда
ПК
о
б
Рис. 3. Гистологический препарат ткани легкого от апреля 2014 г. Окраска альциановым синим, увеличение х 400. Скопление клеток криптококка в ткани лёгкого. Клетки С. neoformans с умеренно развитой полисахаридной капсулой. ДКГ - дрожжевая клетка гриба, ПК -полисахаридная капсула.
На основании гистологического заключения, выявления криптококкового антигена в сыворотке крови и промывной жидкости был установлен диагноз: криптококкоз лёгких, идиопатическая CD4+ лимфоцитопения. Назначена антифунгальная терапия — флуконазол 600 мг в сутки внутрь.
На фоне проводимого лечения отмечали улучшение самочувствия, уменьшение кашля. При повторном иммунологическом обследовании подтвердили выраженный дефицит С04Т-клеток (0,043 хЮ9/л). Учитывая риск рецидива микотиче-ской инфекции и риск пневмоцистной пневмонии,
терапия флуконазолом была продолжена, дополнительно начата профилактика пневмоцистоза (ко-тримоксазола 960 мг 3 раза в неделю).
На КТ органов грудной полости в мае 2014 г. наблюдали положительную динамику: уменьшение количества жидкости в левой плевральной полости, уменьшение размеров очагов, отсутствие полости распада и парамедиастинальных очагов в проекции Б6 правого легкого (Рис. 4).
Рис. 4. Пациент К., 40 лет, КТ органов грудной клетки, май 2014 г.
В июле 2014 г. пациент самостоятельно отменил назначенное лечение. В сентябре, по рекомендации пульмонолога по месту жительства, выполнена контрольная КТ легких, на которой отмечено появление множественных очагов от 4 до 6 мм в обоих легких.
В декабре 2015 г. больной повторно госпитализирован в микологическую клинику. При обследовании в сыворотке крови и БАЛ антиген к грибам рода Cryptococcus — положительный. При иммунологическом исследовании выявлена более значимая CD4+ лимфоцитопения (0,046* 109/л) (табл. 2).
Таблица 2
Пациент К. Иммунологическое исследование от 20.12.2016 г.
формула крови (%) абс. (*109/л) норма % норма абс.(*109/л)
лейкоциты 4,3 4-9
лимфоциты 18 0,77i 20-39 1,27-3,26
моноциты 9 3-11
базофилы 0 0-1
эозинофилы 3 0-5
нейтрофилы 70 47-72
субпопуляционный состав лимфоцитов норма (%) норма абс. (*109/л)
Т-лимфоциты (СйЗ+С019-) 66 0,5114 60-80 0,900-2,100
Т-хелперы (CD3+CD4+) 64 0,0464 35-50 0,580-1,300
Т-цитотоксические (CD3+CD8+) 57| 0,441 19-35 0,370-1,000
В-лимфоциты (CD19+CD3-) 11 0,0854 6-18 0,110-0,400
Т-актив. (CD3+CD25+) 1,8 0,0144 1,8-6,5 0,030-0,130
Естеств.киллеры (CD3-CD56+) 20| 0,155 8-17 0,120-0,370
ИРИ 0,14 1,5-2,6
На основании результатов проведенного обследования диагностирован рецидив криптококкоза легких. Возобновлены антимикотическая терапия флуконазолом 600 мг/сут и профилактика пневмо-цистной пневмонии.
На фоне проводимого лечения в январе 2017 г. на КТ легких свежих очаговых и инфильтративных изменений не обнаружено, в S2 справа — субплевральный обызвествлённый очаг 4 мм, в S6 в латеральных отделах — зона локального уплотнения в виде единичных мелких очагов сливного характера (Рис. 5). Тест «Crypto-Plus» в сыворотке крови и БАЛ - отрицательный, но сохранялся дефицит CD4+ Т-клеток (табл. 2).
Рис. 5. Пациент К, 40 лет, КТ органов грудной клетки от 01.2017 г.
Диагностировали ремиссию криптококкоза легких, в связи с идиопатической С 04 лимфоцитопе-нией рекомендовали противорецидивную профилактику флуконазолом 200 мг/сутки, наблюдение в микологической клинике. Ремиссия криптококкоза лёгких продолжается по настоящее время.
Клинический случай №2
Пациент В., 59 лет, 21.01.20 г. поступил в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на сухой редкий кашель, общую слабость.
Из анамнеза заболевания выяснено, что в 2016 г. находился на лечении в Городской клинической онкологической больнице (ГКОБ) №1, г. Москвы по поводу аденокарциномы прямой кишки. Была выполнена резекция прямой кишки и проведено 8 курсов полиохимиотерапии по схеме ХЕЬОХ. В 2017 г. отмечали прогрессирование заболевания, метастазы в печени. Провели оперативное лечение — выполнена сегментэктомия С7 доли печени. При плановом обследовании в мае 2019 г. наблюдали изменения в правом лёгком. При КТ легких от 30.05.19 г. обнаружили группу мелких полостей с перифокальной инфильтрацией. Больной был направлен к фтизиатру, данных за туберкулёз не получено. В августе 2019 г. в ГКОБ №1 выполнили резекцию верхней доли правого лёгкого. Гистологическое заключение послеоперационного материала: убедительных данных за наличие метастазов не обнаружено; микоти-ческое криптококковое поражение? В связи с чем пациент направлен на консультацию в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Анамнез жизни: из перенесенных заболеваний отмечал детские инфекции (корь), хронический ринит, хронический бронхит вне обострения. В настоящее время не работает, инвалид II группы с 2016 года. Жилищно-бытовые условия, со слов больного, удовлетворительные, без признаков плесневого поражения. Домашних животных нет. Наследственность не отягощена. Аллергологический анамнез без особенностей. Инфекционный гепатит, венерические заболевания, тифы, малярию и туберкулез отрицает. За последние 6 месяцев за пределы Российской Федерации не выезжал, контакта с инфекционными больными не было.
При объективном осмотре общее состояние удовлетворительное. Конституция нормостениче-ская, рост — 192 см, вес — 80 кг. Сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, розовые. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Температура тела - 36,7 °С. Над лёгочными полями дыхание жёсткое, хрипов нет. Частота дыхательных движений — 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, соотношение сохранено, шумов нет. Пульс ритмичный, симметричный, 67 ударов в минуту. Артериальное давление — 125 и 80 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений — 67 ударов в минуту. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания по поясничной области - отрицательный с обеих сторон. Отёков нижних конечностей нет. Дизурических явлений и нарушений стула нет. Менингеальные симптомы - отрицательные.
При обследовании в клиническом анализе крови при поступлении: гемоглобин — 161 г/л, эритроциты - 5,4х 10Ч /л, лейкоциты - 4,12х 109/л, нейтрофилы -1,94x10%, эозинофилы - 0,21 х 1 ()''/л, моноциты — 0,58x10%, базофилы - 0,04 х 10%, лимфоциты — 1,36x10%.
На КТ органов грудной клетки от 23.01.20 г. в верхних отделах наблюдали уплотнение лёгочной ткани с металлическими клеммами в структуре, с тяжами и деформацией окружающей лёгочной ткани, вероятно, постоперационного генеза. Сохранялся субплеврально расположенный очаг в 58 правого лёгкого до 6 мм, очаг в Б10 до 5 мм; уплотнение плевры до 5 мм в Б1-2 слева по задней поверхности, субплеврально расположенный участок уплотнения с видимым просветом бронха в 56 (9x13 мм), субплевральный очаг в Б4 до 3 мм, очаг в Б10 до 6 мм; в нижних отделах обоих лёгких обнаружены единичные центрилобулярно расположенные участки повышенной воздушности; бронхо-сосудистый рисунок диффузно умеренно усилен; плевроапикальные наслоения, плевроперикардиальные и плевродиа-фрагмальные сращения с двух сторон (Рис. 6).
Рис. 6. Больной В., 59 лет, КТ легких от 23.01.20 г.
При выполнении фибробронхоскопии выявили двусторонний диффузный катаральный эндобронхит I ст. Получили положительный результат теста «Crypto Plus» в БАЛ и отрицательный - теста на криптококковый антиген в сыворотке крови. Показатели исследования СМЖ (микроскопия, посев, тест «Crypto Plus») были отрицательными, что позволило исключить криптококковый менингит. Результаты анализов на ВИЧ-инфекцию — отрицательные.
При пересмотре гистологических препаратов послеоперационного материала (от августа 2019 г.) в СЗГМУ им. И.И. Мечникова обнаружены: хроническое продуктивное воспаление, многочисленные гигантские клетки типа клеток Лангханса; многочисленные округлые и овальные формы клеток С. neoformans, часть клеток гриба имели вид полумесяца или «вдавленного резинового мяча»; часть клеток — с выраженными дегенеративными изменениями (декапсулированные формы) (Рис. 7).
lg G 12,34 7,0-15,0
интерфероновый статус норма (пг/мл)
ИФН-а спонтанный 8 0-30
ИФН-а индуцированный 121 100-500
ИФН-у спонтанный 3 0-20
ИФН-у индуцированный 192Х 1000-5000
Рис. 7. Гистологический препарат ткани легкого от 08.2019 г. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х 400. Многочисленные округлые и овальные формы клеток С. neoformans.
При иммунологическом обследовании выявлено снижение абсолютного числа CD4 Т-клеток до 0,135* Ю9/л, усиление дифференцировки Т-лимфоцитов в цитотоксическую субпопуляцию, повышение числа естественных киллеров и NKT-клеток, снижение продукции интерферона-у, повышение метаболической активности нейтрофилов. (табл. 3).
Таблица 3
Пациент В. Иммунологическое исследование от 20.01.2020 г.
формула крови (%) абс. (*109/л) норма, % норма абс. (*109/л)
лейкоциты 3,54 4-9
лимфоциты 35 1,234 20-39 1,27-3,26
моноциты 9 3-11
базофилы 0 0-1
эозинофилы 5 0-5
нейтрофилы 51 47-72
субпопуляцион-ный состав лимфоцитов норма (%) норма абс. (*109/л)
Т-лимфоциты (СйЗ+С019-) 484 0,5884 60-80 0,900-2,100
Т-хелперы (С03+С04+) 11| 0,1354 35-50 0,580-1,300
Т-цитотоксические (СйЗ+С08+) 381 0,466 19-35 0,370-1,000
В-лимфоциты (Сй19+СОЗ-) 16 0,196 6-18 0,110-0,400
Т-актив. (СйЗ+С025+) 0,84 0,0104 1,8-6,5 0,030-0,170
Естеств.киллеры (СйЗ-С056+) 29| 0,355t 8-17 0,120-0,370
ИКТ-клетки (СйЗ+С056+) 9f 0,110 0,5-6,0 0,007-0,165
ИРИ 0,34 1,5-2,6
функциональная активность нейтрофилов норма (%)
НСТ спонтанный 34 t 11-18
НСТ активированный 63t 40-60
иммуноглобулины норма (г/л)
|д А 1,59 0,7-4,0
|дм 1,97 0,4-2,6
На основании проведенного обследования были диагностированы криптококкоз легких, идиопатиче-ская CD4 лимфоцитопения. Сопутствующий диагноз: злокачественное новообразование прямой кишки (передняя резекция прямой кишки в 2016 г., 8 курсов полихимиотерапии по схеме XELOX) в стадии ремиссии. Сегментоэктомия С7 доли печени (метастазы). Верхняя лобэктомия справа (2019 г.). Рекомендована антимикотичсская терапия флукона-золом по 400 мг в сутки. В настоящее время сохраняется ремиссия криптококкоза легких.
ОБСУЖДЕНИЕ
Криптококкоз - тяжелая оппортунистическая инфекция, распространенность которой возрастает в последние десятилетия. Наиболее распространен криптококкоз у больных СПИДом. В настоящее время данное заболевание становится актуальным и у лиц без ВИЧ-инфекции, особенно у групп пациентов, имеющих факторы риска, связанные с применением иммуносупрессивных препаратов, после трансплантации органов и ТКСК, на фоне длительного применения глюкокортикоидов, на фоне онко-гематологических заболеваний и других [4-8].
Вероятность развития криптококкоза зависит от степени выраженности иммунодефицита [12]. Отметим, что криптококки могут проникать в дыхательные пути, при этом у иммунокомпетентных пациентов за счет механизмов иммунного ответа происходит элиминация возбудителя, реже возможна бессимптомная колонизация [13-15].
Идиопатическая CD4+ лимфоцитопения — это гетерогенное состояние, клинические проявления которого варьируют от бессимптомных до опасных для жизни оппортунистических инфекций, подобных тем, которые обнаруживают у больных СПИДом. Идиопатическая CD4 лимфоцитопения была признана болезнью в 1992 г. (к этому времени уже было зарегистрировано около ста случаев). Центры по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) определили критерии как падение абсолютного числа CD4 Т-лимфоцитов менее 300 клеток/мл или менее 20% от общего количества Т-лимфоцитов, в отсутствие ВИЧ-инфекции, наличия первичного иммунодефицита или проведения иммуносупрессивной терапии, связанной со сниженным числа CD4 Т-лимфоцитов [16].
Причины снижения числа CD4 Т-лимфоцитов не до конца изучены. У пациентов с идиопатической С04лимфоцитопенией установлено уменьшение
числа наивных CD45RA+CD62L+CD4+ Т-клеток, что могло свидетельствовать о нарушении созревания предшественников эффекторных CD4+ Т-клеток. Другой возможной причиной этого заболевания могла быть ускоренная гибель CD4 Т-клеток вследствие активации процессов апоптоза. Ускоренный апоптоз CD4+ Т-клеток и повышение экспрессии маркеров активированных Т-клеток (CD25, CD69 и Fas/CD95) обнаружено у пациента с идиопатической СD4 лимфоцитопенией по сравнению с контрольными значениями. В других исследованиях у больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией выявлено нарушение регуляции IL-7 созревания лимфо-идных предшественников, снижение способности CD4 Т-клеток к хемотаксису за счет нарушения экспрессии CXCR4, недостаточная продукция TNF-a и IFN-y и повышенный синтез IL-17. Кроме того, к развитию идиопатической CD4 лимфоцитопснии могут предрасполагать мутации в генах RAG1, UNCI 19, ITK, STK4 и CD45 [17].
У пациента с идиопатической
CD4 лимфоцитопенией и криптококковым менингитом Salit R.B. и соавт. обнаружили антитела против CD4 Т-лимфоцитов в большей концентрации, чем в контрольной сыворотке [18].
Идиопатическая CD4 лимфоцитопения - редкое
_Криптококкоз легких у больн
заболевание, которое необходимо исключить при наличии у пациента необъяснимой оппортунистической инфекции и снижения числа CD4+ Т-клеток. В настоящее время основным методом терапии является лечение оппортунистических инфекций с использованием соответствующих противомикробных препаратов. Дальнейшие исследования иммунопатоге-неза и понимание молекулярно-генетических причин этого гетерогенного состояния помогут найти новые возможности для лечения пациентов с идиопатической CD4 лимфоцитопенией.
Анализ оппортунистических инфекций у больных идиопатической СD4 лимфоцитопенией показал, что наиболее распространенными являются криптококкоз (26,6%), туберкулез (17,0%) и пневмо-цистоз (7,7%) [10]. У большинства лиц с идиопатической CD4 лимфоцитопенией криптококкоз протекал с поражением ЦНС [10, 19, 20]. Кроме того, опубликованы сообщения о криптококковом поражении костей и кожи у таких пациентов [21, 22].
Изолированный криптококкоз легких у больных идиопатической СD4 лимфоцитопенией встречается редко. При анализе данных научной литературы в базах PubMed и Wiley Interscience мы обнаружили публикации о 5 таких пациентах (табл. 4).
Таблица 4
идиопатической лимфоцитопенией_
Автор, год публикации Пол Возраст Con. заболевания CD3+CD4+ (*109/л) Диагностика криптококкоза Лечение Исход
Zaharatos G.J., et al, 2001 [24] M 47 туберкулез 0,039 посев + аспиратов трахеи, БАЛ и плевральной жидкости Флуконазол 8 недель Жив
Ahn I.S., et al, 2005 [25] M 73 телкокле-точный рак 0,127 биопсия, ГИСТОЛОГИЯ+ АмВ 15 дней 0,5 мг/кг/с, флуконазол 10 мес., затем профилактика рецидива Жив
Yuanjie Z., et al, 2008 [26] ж 41 нет данных 0,081-0,094 биопсия, гистология+, посев+ БАЛ, крипто АГ+ в сыворотке крови Лобэктомия; АмВ 25 мг/сут плюс 5-флуцитозин 3 г/сут 12 недель, профилактика рецидива флуконазол 150 мг/с Жива более 5 лет
Thornton C.S. et al, 2019 [27] ж 56 СД 1 типа 0,286 биопсия, ГИСТОЛОГИЯ+ крип-тоАГ+ в сыворотке крови Флуконазол 400 мг/сут, затем поза-коназол 300 мг/сут (12 мес.) Жива
Примечательно, что схемы лечения в этих случаях были различными. Согласно рекомендациям Американского общества по инфекционным заболеваниям (ГОБА), при криптококковой пневмонии или неменингеальном криптококкозе другой локализации препаратом выбора является флуконазол в дозе 6 мг/кг/сутки. Возможно применение итраконазола (200 мг/сутки) или вориконазола (200 мг/сутки), или позаконазола (400 мг/сутки) и амфотерицина В (1 мг/кг/сутки) при неэффективности или невозможности использования флуконазола. При сохраняющейся иммуносупрессии показана антифунгальная профилактика рецидива [28].
Наряду с антимикотической терапией при лечении криптококкоза легких применяют хирургические методы — резекцию доли легкого, лобэктомию,
в зависимости от объема поражения [29-32]. Криптококкоз легких протекает более благоприятно, чем криптококкоз ЦНС. В то же время при несвоевременной диагностике и отсутствии адекватного лечения летальность при криптококкозе легких у пациентов с низкими показателями СВ4+ Т-клеток может достигать 29% [33].
У описанных нами больных после хирургического лечения (лобэктомии) провели терапию флу-коназолом в стандартных дозах с последующей ан-тифунгальной профилактикой рецидива. Оба пациента в хорошем состоянии находятся под наблюдением в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
ВЫВОДЫ
1. У больных идиопатической С 04 лимфоци-топенией возможно развитие криитококкоза лёгких без поражения ЦНС.
2. При выявлении криитококкоза необходимо исключить не только СПИД, но и идиопатическую С04+ лимфоцитопению.
3. Для лечения криитококкоза лёгких у больных идиопатической СТ)4 лимфоцитопенией показано применение флуконазола в стандартных дозах, хирургическое удаление очага поражения, а также ан-тифунгальная профилактикой рецидива.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rajasingham R., Smith R.M., Park В. J., et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect. Dis. 2017; 17: 873-81. doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30243-8
2. Pyrgos V., Seitz A.E., Steiner C.A., et al. Epidemiology of cryptococcal meningitis in the US:1997-2009. PLoS One. 2013; 8 (2): e56269. doi: 10.1371/journal.pone.0056269.
3. Nguyen M.H., Husain S., Clancy C.J., et al. Outcomes of central nervous system cryptococcosis vary with host immune function: results from a multi-center, prospective study. J. Infect. 2010; 61 (5): 419-26. d о i. org/10.1016/j .j inf.2010.08.004
4. Wang R-Y, Chen Y-Q, Wu J-Q, et al. Cryptococcosis in patients with hematological diseases: a 14-year retrospective clinical analysis in a Chinese tertiary hospital. BMC Infect. Dis. 2017; 17: 463-471. doi: 10.1186/s 12879-017-2561-z.
5. Li L., Liang Z., Zhou J., Shao C. Pulmonary cryptococcosis coexisting with adenocarcinoma: a case report and review of the literature. J. Med. Case Rep. 2018; 12: 327-332. doi: 10.1186/sl3256-018-1853-2.
6. Chamilos G., Lionakis M.S., Kontoyiannis D.P. Call for action: invasive fungal infections associated with ibrutinib and other small molecule kinase inhibitors targeting immune signaling pathways. Clin. Infect. Dis. 2017. doi.org/10.1093/cid/cix687
7. George I.A., Spec A., Powderly W.G., Santos CAQ. Comparative epidemiology and outcomes of HIV, non-HIV non-transplant and organ transplant associated cryptococcosis: a population-based study. Clin. Infect. Dis. 2017. doi.org/10.I093/cid/cix867
8. Lin Y.Y., Shiau S., Fang C.T. Risk factors for invasive Cryptococcus neoformans diseases: a case-control study. PLoS One. 2015; 10 (3): eOl 19090. doi: 10.1371/journal.pone.0119090.
9. Yarmohammadi H., Cunningham-Rundles C. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: pathogenesis, etiologies, clinical presentations and treatment strategies. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2017; 119 (4): 374-378. doi: 10.1016/j .anai.2017.07.021.
10. Ahmad D.S., Esmadi M., Steinmann W.C. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: spectrum of opportunistic infections, malignancies, and autoimmune diseases. Avicenna J. Med. 2013; 3 (2): 37-47. doi: 10.4103/2231-0770.114121.
11. Donnelly J.P., Chen S.C., Kauffman C.A., et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71 (6): 1367-1376. doi: 10.1093/cid/cizl008.
12. Alvarez M., Casadevall A. Phagosome extrusion and host-cell survival after Cryptococcus neoformans phagocytosis by macrophages. Curr. Biol. 2010; 7: 2161-2165. doi.org/10.1016/j.cub.2006.09.061
13. Lin T.Y., Yeh K.M., Lin J.C., et al. Cryptococcal disease in patients with or without human immunodeficiency virus: clinical presentation and monitoring of serum cryptococcal antigen titers. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2009; 42 (3): 220-6. PMID: 19812855
14. Нои X., et al. Pulmonary cryptococcosis characteristics in immunocompetent patients-A 20-year clinical retrospective analysis in China. Mycoses. 2019; 62: 937-944. doi.org/10.1111/myc.12966
15. Gibson J.F., Johnston S.A. Immunity to Cryptococcus neoformans and C. gattii during cryptococcosis. Fungal Genet Biol. 2015; 78: 76-86. doi: 10.1016/j.fgb.2014.11.006
16. Ghosh K. Idiopathic CD4+ T lymphocytopenia: still a long way to understand the disease. J. Postgrad. Med. 2020; 66 (2): 65-66. doi: 10.4103/jpgm.JPGM_595_19
17. Saravanakumari Vijayakumar, Stalin Viswanathan, Rajeswari Aghoram. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: Current Insights. ImmunoTargets and Therapy. 2020; 9: 79-93. doi: 10.2147/ITT.S214139.
18. Sal it R.B., Hankey K.G., Yi R., et al. Detection of CD4(+) T-cell antibodies in a patient with idiopathic CD4 T lymphocytopenia and cryptococcal meningitis. Br. J. Haematol. 2007; 139: 133-137. doi: 10.111 l/j.1365-2141.2007.06781.x
19. Regent A., Autran В., Carcelain G.t et al. Idiopathic CD4 lymphocytopenia: clinical and immunologic characteristics and follow-up of 40 patients. Medicine (Baltimore). 2014; 93 (2): 61-72. doi: 10.1097/MD.0000000000000017.
20. Shribman S., Noyce A., Gnanapavan S., et al. Cryptococcal meningitis in apparently immunocompetent patients: association with idiopathic CD4+ lymphopenia. Pract. Neurol. 2018; 18 (2): 166-169. doi: 10.1136/practneurol-2017-001800.
21. Sharma D., Singh N., Kaushal S., Jain S.J. Isolated cutaneous cryptococcosis in clinically unsuspected idiopathic CD4 lymphocytopenia. Cytol. 2014; 31 (4): 230-2. doi: 10.4103/0970-9371.151143.
22. Meesing A., Jittjareon A., Pornpetchpracha A., et al. Disseminated cryptococcosis in an HIV-seronegative pregnant woman with transient T-lymphocytopcnia: a case report and review of the literature. Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. 2014; 45 (3): 647-53. PMID: 24974649
23. McNulty A., Kaldor J.M., McDonald A.M., et al. Acquired immunodeficiency without evidence of HIV infection: national retrospective survey. BMJ. 1994; 308 (6932): 825-826. doi: 10.1136/bmj.308.6932.825.
24. Zaharatos G.J., Behr M.A., Libman M.D. Profound T-lymphocytopcnia and cryptococcemia in a human immunodeficiency virus-seronegative patient with disseminated tuberculosis. Clin. Infect. Dis. 2001; 33 (11): E125-E128. doi: 10.1086/324086.
25. Ahn I.S., Kim H.G., Ryu J.S., et al. A case of pulmonary cryptococcosis with non-small cell lung cancer in idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia. YonseiMed. J. 2005; 46 (1): 173-176. doi: 10.3349/ymj.2005.46.1.173.
26. Yuanjie Z, Julin G., Fubing C., Jianghan C. Recurrent pulmonary cryptococcosis in a patient with idiopathic CD4 lymphocytopenia. Med. Mycol. 2008; 46 (7): 729-734. doi: 10.1080/13693780802256083.
27. Thornton C.S., Larios ()., Grossman J., et al. Pulmonary Cryptococcus infections as a manifestation of idiopathic CD4 lymphocytopenia: case report and literature review. BMC Infect. Dis. 2019; 19 (1): 862. doi: 10.1186/s 12879-019-4453-x.
28. Perfect J.R., Dismukes W.E., Dromer /•'., et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of America. Clin. Infect. Dis. 2018; 50 (3): 291-322. doi: 10.1086/649858
29. Hou X., et al. Pulmonary cryptococcosis characteristics in immunocompetent patients-A 20-year clinical retrospective analysis in China. Mycoses. 2019; 62: 937-944.
30. Yamamoto T., Matsuzaki K., Katayama K., et al. Primary pulmonary cryptococcosis mimicking lung metastases of bladder cancer: a case report. Hinyokika Kiyo. 2020; 66 (11): 393-395. doi: 10.14989/ActaUrolJap 66 11 393.
31. Ni L.F., Wang H., Li H., et al. Clinical analysis of pulmonary cryptococcosis in non-human immunodeficiency virus infection patients. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018; 50 (5): 855-860. PMID: 30337748
32. Feng Ye, Jia-xing Xie, Qing-si Zeng, et al. Retrospective analysis of 76 immunocompetent patients with primary pulmonary cryptococcosis. Lung. 2012; 190: 339-346. doi.org/10.1007/s00408-011-9362-8
33. He Q., Ding Y., Zhou W., et al. Clinical features of pulmonary cryptococcosis among patients with different levels of peripheral blood CD4(+) T lymphocyte counts. BMC Infect. Dis. 2017; 17 (1): 768. doi: 10.1186/s 12879-017-2865-z.
Поступила в редакцию журнала 30.12.2020 Рецензент: А.В. Соболев
