CC BY
17
УДК 542.496:548.734.032
КРИОХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: НАНОРАЗМЕРНАЯ ФОРМА III ПИРОКСИКАМА И ЕЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
Ю.Н. Морозов*, В.В. Федоров, В.П. Шабатин, О.И. Верная, В.В. Чернышев, А.С. Абель, И.В. Архангельский, Т.И. Шабатина, Г.Б. Сергеев
(кафедра химической кинетики; *e-mail: yunmor@mail.ru)
Методом динамической сублимации в потоке нагретого газа-носителя - низкотемпературной конденсации осуществлена структурно-размерная модификация и получена наноразмерная форма нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата 4-гидрокси-2-метил-К-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотриазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (пироксикама). Полученые таким образом образцы соответствуют известной термодинамически метастабильной форме III соединения. Средние размеры частиц препарата составляют йср = 300±30 нм. Полученная наноразмерная форма пироксикама стабильна относительно структурных и размерных превращений в течение по крайней мере четырех лет.
Ключевые слова: органические наночастицы, криохимическая модификация, полиморфизм лекарственных веществ, пироксикам.
Развитие наномедицины показало, что эффективность действия лекарственных веществ в большой степени зависит от твердофазной структуры и размера частиц препарата. Многие современные лекарственные средства плохо растворимы в воде [1], хотя основными свойствами, определяющими эффективность применения органических соединений в качестве лекарственных препаратов, являются их растворимость и скорость растворения, которые сильно зависят от размера частиц вещества. В связи с вышесказанным можно утверждать, что синтез наноформ лекарственных веществ - одно из основных направлений создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов.
В настоящей работе методом динамической сублимации в потоке нагретого газа-носителя с последующей низкотемпературной конденсацией осуществлена структурно-размерная модификация 4-гидрокси-2-метил-Н-(2-пири-динил)-2Н -1,2-бензотриазин-3-карбоксамид 1,1-диоксида (пироксикама) и получена наноразмерная форма препарата. Структурная формула соединения приведена на рис. 1.
Пироксикам - эффективный нестероидный противовоспалительный препарат из класса оксикамов. Данный препарат используется в лечении ревматоидного остеоартрита, первичной дисменореи, послеоперационной боли, может действовать как анальгетик, особенно в тех
Рис. 1. Структурная формула пироксикама
случаях, когда имеет место осложняющий воспалительный процесс. Впервые препарат был выпущен фирмой «РЫ/ег» под торговой маркой «РеШепе» в 1980 г.
Прием пироксикама сопровождается побочными эффектами, такими как нарушение работы пищеварительного тракта (тошнота, диарея, кровотечение и изъязвление желудка, панкреатит, поражения печени), центральной нервной системы (головная боль, головокружение, нервозность, депрессия, сонливость, бессонница, головокружение, нарушения слуха, нарушение зрения и др.), сердечно-сосудистой и дыхательной систем (легочная эозинофилия и альвеолит, повышенное кровяное давление), возможны также кожные реакции.
Наличие широкого ряда побочных эффектов при использовании фармакопейных форм пирок-
сикама делает актуальным получение данного соединения в виде наноразмерных форм.
Экспериментальная часть
В работе использовали пироксикам, синтезированный в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского (лаборатория химии кар-бофункциональных соединений) под руководством профессора А.С. Медведевой. Методом динамической сублимации в потоке нагретого газа-носителя (низкотемпературной конденсации) осуществлена структурно-размерная крио-химическая модификация данного препарата и получена наноразмерная форма.
Динамическая сублимация в потоке газа-носителя и низкотемпературная конденсация. Схема установки для динамической сублимации в потоке нагретого газа-носителя (низкотемпературной сублимации) приведена на рис. 2. Исходный пироксикам размещается в патроне 1. Газ носитель поступает из металлического баллона 2. Поток газа-носителя регулируется газовой магистралью 3. На контейнере размещается нагревательная спираль, выводы которой 5 подведены к автоматическому терморегулятору 6. Температура патрона измеряется управляющей термопарой 4, выводы которой также подводятся к терморегулятору 6. Поток газа-носителя проходит через контейнер, предварительно нагревается и проходит через слой исходного пироксикама. Насыщенный парами соединения газ-носитель выносится из сопла патрона на охлаждаемую поверхность 7, которая представляет
собой стеклянную трубку, заполненную жидким азотом. По пути к холодной поверхности поток газа-носителя резко охлаждается, газовая фаза становится многократно пересыщенной относительно равновесной концентрации лекарственного соединения, и в системе создаются условия для быстрого гомогенного газофазного зароды-шеобразования. Рост зародышей в газовой фазе приводит к образованию наночастиц, которые, попадая на охлажденную поверхность, захватываются ею. Высокая концентрация образовавшихся зародышей вследствие ограничений, накладываемых материальным балансом, обеспечивает малый размер получаемых частиц. Прохождение газа-носителя через контейнер обеспечивается откачкой вакуумным насосом. Изменение газодинамического сопротивления подводящих к вакуумному насосу коммуникаций позволяет регулировать линейную скорость фронта потока газа-носителя, которая может оцениваться по показаниям вакуумных датчиков 8.
Опыт по криохимической модификации пи-роксикама проводили при следующих экспериментальных параметрах: в качестве газа-носителя использовали СО2; температура, до которой нагревался газ-носитель составляла 170°С; мольный расход газа-носителя, приведенный к единице площади сопла контейнера, составлял 0,067 моль/(м2-с); температура холодной поверхности -196 °С; расстояние от сопла контейнера до холодной поверхности 0,015 м. В ходе опыта проходила конденсация СО2 на холодной поверхности. При разогреве полученного образца
Рис. 2. Блок-схема установки для криохимической модификации лекарственных соединений: 1 - контейнер с исходным веществом, снабженный нагревательной спиралью; 2 - металлический баллон с газом-носителем; 3 - газовая магистраль - регулятор потока газа-носителя; 4 - управляющая термопара; 5 - выводы нагревательной спирали; 6 - автоматический терморегулятор, 7 - поверхность, охлаждаемая жидким азотом; 8 - преобразователи манометрические для измерения остаточного давления
до комнатной температуры в условиях вакуума происходила полная десублимация СО2.
Регистрация ИК-спектров. ИК-спектры исходного и криохимически модифицированного пироксикама регистрировали на ИК-приборе с Фурье-преобразованием марки «Икар» опытного производства ЗАО НПФ «Микротех». Для регистрации ИК-спектров порошкообразных образцов пироксикама использовали стандартную методику, заключающуюся в растирании их с избытком KBr с последующим прессованием смеси в прозрачные таблетки.
Рентгенофазовый анализ. Рентгеновскую дифракцию образцов исходного и криохими-чески модифицированного пироксикама регистрировали на порошковом дифрактометре «EMPYREAN», медное излучение CuKa, съемка на отражение в области углов 3-40° 20 с шагом 0,050.
Термогравиметрические измерения. Термогравиметрические кривые образцов исходного и криохимически модифицированного пироксика-
ма в режиме разогрева регистрировали на при®
боре «STA 449 Fl Jupiter » прозводства фирмы «NETZSCH» (Германия). Тип использованной печи - серебряная. Температурный интервал записи термограмм составлял от 40 до 400 °С. Скорость изменения температуры 10 К/мин. Масса исследуемых образцов 1-5 мг.
Микроскопические и термомикроскопические исследования. Для микроскопического изучения порошков исходного и криохимически модифицированного пироксикама использовали оптический микроскоп «ERGAVAL» производства «Karl Zeiss Jena». Увеличение микроскопа составляло 800 ед. Термомикроскопический анализ исходного и криохимически модифицированного пироксикама проводили на микроскопе «OLYMPUS BX41» производства «Olympus Optical Co., LTD», снабженном нагреваемым столиком.
Просвечивающая электронная микроскопия. Микрофотографии криохимически модифицированного пироксикама получали на просвечивающем электронном микроскопе «LEO 912 AB Omega» производства фирмы «ZEISS» (Германия).
Определение удельной площади поверхности полученных наночастиц. Площадь поверхности полученных наночастиц определяли методом измерения количества адсорбированного аргона. В качестве эталона использовали Al2O3 с известной удельной площадью поверхности (98 м2/г). В качестве детектора использо-
вали катарометр. Адсорбцию аргона проводили при 77 К, десорбцию - при 298 К. Удельную площадь поверхности наночастиц рассчитывали из отношения площадей пиков десорбции аргона на хроматограмме. Средний размер частиц рассчитывали исходя из того, что все частицы имеют примерно одинаковый размер и одинаковую форму.
Оценку среднего размера частиц сферической или кубической формы, размер которых можно охарактеризовать единственным параметром (диаметр шара или длина ребра куба), проводили с использованием следующей расчетной формулы:
а = 6/(§-р),
где § - удельная площадь поверхности частиц (м2/г), р - плотность пироксикама (г/м2), а - средний размер частиц (м).
Результаты и их обсуждение
Идентификация кристаллической структуры криохимически модифицированного пирок-сикама. Основным методом идентификации полиморфных модификаций лекарственных веществ является порошковый рентгенофазовый анализ (п-РФА). Также для этих целей широко используется ИК-Фурье-спектроскопия. Дополнительную информацию дают методы термического анализа (ДСК, ТГА, совмещенный ДСК-ТГ), а также микроскопические исследования формы кристаллов.
Вопрос о полиморфизме пироксикама долгое время был предметом дискуссий. Ранние публикации, посвященные этому вопросу [2-4], содержали противоречивые сведения, следствием чего стало отсутствие единой сложившейся нумерации полиморфных модификаций данного соединения. К настоящему времени в связи с совершенствованием аппаратуры и программного обеспечения для рентгенофазового и рентге-ноструктурного анализов имевшиеся противоречия разрешены. На данный момент известны семь полиморфных модификаций пироксикама. Кристаллические структуры формы I ф-формы) [4, 5], формы II (а-формы) [3, 4], формы III [6], формы а1 [2] расшифрованы, соответствующие параметры приведены в таблице. Форма IV обнаружена в результате исследований методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в циклах разогрев - охлаждение - разогрев и никак больше не охарактеризована [7]. Доказательства существования формы V получены на основе анализа п-РФА и спектроскопии ядерного квадрупольного резонанса на ядрах 14К
я
И =
о
и
о а
S
я и
о
■е &
s
с
я
а -
-
= =
я
4 и
5 ^
О о
т =
■е
я
а -
о
Ч
О
5
6
И
Лит. £1
Способ получения кристаллизация из бензола кристаллизация из этанола при 25 °С резкое охлаждение насыщенного спиртового раствора кристаллизация из этанола при 5 °С
> 1492,374 1434,522 745,5(3) 1429,918
о ^ 90,00 0 9 69,827 (6) 90,00
о eft 97,35 (4) 97,5612 (8) 69,330 (5) 90,00
О Ö 90,00 0 9 81,215 (9) 90,00
О 13,949 (6) 6,93940 (10) 10,519 (3) 6,981 (3)
b (А) 15,136 (7) 11,8594 (2) 10,080 (2) 17,357 (5)
2 й 7,127 (2) 17,5858 (4) 8,0106 (17) 11,801 (2)
ПГ <-2 СМ <-2 СМ P-1 3 о P
Файл CCDS BYISEH BYISEH06 BYISEH07 BYISEH02
ГФК кубические игольчатые кубические игольчатые
ПМ Форма I, или ß-форма Форма II, или а Форма III § ft о ©
[8]. В работе [9] утверждается, что получена еще одна новая кристаллическая модификация пирок-сикама, в качестве доказательства приведены данные п-РФА. Также пироксикам образует устойчивый кристаллогидрат [10], в котором его молекулы присутствуют в виде цвиттерионов.
Образование той или иной полиморфной модификации зависит от условий проведения кристаллизации (температура и растворитель). Так, форма I ф-форма) может быть получена кристаллизацией из бензола, форма II (а-форма) - кристаллизацией из алифатических спиртов, форма а1 - кристаллизацией из этилового спирта при пониженной температуре [2], а форма III - быстрым выливанием горячего насыщенного раствора в этаноле й на сухой лед [3]. Форму V получали из раство-[1 ра пироксикама в дихлорэтане путем медленного £ (в течение 2-3 дней) испарения растворителя [8]. § Новую (необозначенную до сих пор) форму пи-роксикама получали методом электрораспыления § (е1ес1хо8ргау) из раствора пироксикама в хлоро-Ц форме [9].
& Наиболее термодинамически стабильной является форма I, которая представляет собой кубические кристаллы, образованные центросим-
И
§ метричными димерами. Эти димеры образованы [I за счет межмолекулярных водородных связей Цр между группами К-И и 802 молекул пироксика-| ма. Данная полиморфная модификация отличается Л также наличием внутримолекулярной водородной § связи между группами О-Н и С=О. Менее ста-8 бильной является форма II, представляющая со-I бой игольчатые кристаллы. Эта форма образована молекулами, соединенными за счет водородных связей в бесконечные цепочки, где атом водорода группы О-Н одновременно принимает участие в образовании внутримолекулярной водородной 3 связи с группой С=О и межмолекулярной водо-| родной связи с группой 802 [11].
Кристаллические структуры форм I и III во ¡1 многом сходны. Они образованы центросимме-тричными димерами, возникшими за счет меж-
молекулярных водородных связей между группа-
§ ми N-H и SO2 молекул пироксикама. В них при-
§ сутствует внутримолекулярная водородная связь
I между группами О-Н и С=О. Конформация моле-
^ кул пироксикама и геометрия водородных связей
« в этих формах также очень сходны [6]. Отличие
к структуры форм I и III состоит в способе укладки
с димеров. В форме I димеры упакованы елочкой, а к в форме III выстроены в линию.
Исходный пироксикам представляет собой о кристаллический порошок белого цвета. Одно из полученных изображений частиц исходно-
ю
го пироксикама приведено на рис. 3, а. Видно, что форма частиц близка к кубической, а их размеры составляют несколько десятков микрометров. Сопоставление положения основных полос поглощения в ИК-Фурье-спектре (v(N-H)vs = = 3338 см-1, v(C=O)s = 1631 см-1, v(C=N)vs = = 1530 см-1, vas(S=O)vs = 1350 см-1, vs(S=O)vs = = 1180 см 1) с литературными данными [12] также свидетельствует о том, что исходный пирок-сикам представляет собой форму I или Р-форму.
На ДСК-кривой разогрева исходного пи-роксикама вплоть до плавления не зафиксировано никаких пиков. Температура плавления (точка Onset) вещества составляет 200,1 °С, а температура, соответствующая максимуму пика плавления, равна 203,6 °С. Согласно литературным данным [3], температура плавления формы I пироксикама составляет 202,6 °С, но в работе [3] под температурой плавления, вероятно, подразумевается положение максимума кривой разогрева. Таким образом, совокупность данных, полученных разными методами, свидетельствует
_500 нм
Рис. 3. Микрофотографии частиц: а - исходного фармакопейного пироксикама, б - криомодифицированного пироксикама
о том, что исходный пироксикам представляет собой форму I или ß-форму.
Криохимически модифицированный пироксикам - рыхлый порошок светло кремового цвета (рис. 3, б). Вследствие малости частиц получаемого препарата определить их размеры, а тем более форму невозможно с помощью оптического микроскопа. Согласно литературным данным, характерной особенностью формы III пироксикама, отличающей ее от форм I и II, является наличие в ИК-Фурье-спектрах уширенной двойной полосы в области валентных колебаний N-H-группы, максимумы которой лежат при 3323 и 3342 см 1 [3]. В ИК-спектре криохимически модифицированного пироксикама зафиксирована аналогичная полоса, максимумы которой лежат при 3322 и 3343 см 1. Это обстоятельство позволяет сделать предварительный вывод, что криохимически модифицированный пироксикам представляет собой форму III.
Рентгенограмма образца криохимически модифицированного пироксикама приведена на рис. 4. Она полностью соответствует форме III пироксикама, при этом на рентгенограмме не зафиксировано каких-либо пиков, соответствующих другим формам соединения.
Таким образом, совокупность полученных данных позволяет сделать вывод о том, что криохими-чески модифицированный пироксикам представляет собой чистую форму III. Кристаллическая структура этой формы соединения была недавно расшифрована [6], при этом установлены следующие параметры: пространственная группа Р-1; a = 8,0106(17) Ä, b = 10,080(2) Ä, c = 10,519(3) Ä; а = 81,215(9)0°, ß = 69,330(5)0°, у = 69,8270°, файл Кембриджской базы структурных данных (CCDC) - BYISEH07.
Определение размеров частиц криохимически модифицированного пироксикама. Для определения размера полученных наночастиц был использован метод просвечивающей электронной микроскопии. В ходе исследования не удалось получить микрофотографии, обработка которых позволила бы построить гистограмму распределения частиц по размерам (вследствие их агрегации и частичного плавления в электронном пучке). Некоторые из полученных изображений приведены на рис. 3, б. На микрофотографиях видны сравнительно крупные частицы с характерным размером порядка 1000 нм, сложный рельеф которых позволяет сделать вывод, что они состоят из более мелких частиц, диаметр которых не превышает 500 нм.
Для оценки среднего размера частиц определяли эффективную удельную площадь по-
15000
н 10000
5000
5 10 15 20 25 30 35
Рис. 4. Рентгенограмма криохимически модифицированного пироксикама
Температура, °С
ТГ, % б ДСК, мВ/мг
40
50 100 150 200 250 300 350 400
Температура, °С
Рис. 5. Кривые ДСК-ТГА разогрева: а - исходного фармакопейного пироксикама, б - криохимически
модифицированного пироксикама
Рис. 6. Микрофотографии частиц криомодифицированного пироксикама при разных значениях температуры, °С: а - 25, б - 143, в - 190
верхности образцов посредством измерения количества адсорбированного на них аргона. Как было установлено в ходе опыта, для крио-химически модифицированного пироксикама эта величина составляет 13,5 м2/г. В предположении о кубической геометрической форме частиц, используя значение кристаллографической плотности для формы III пироксикама (р = 1,467 г/см3), получаем:
d = 6/(S-p) = 6/(13,5 м2/г-1,467-10б г/м3 ) =
= 3,03-10-7 м = 303 нм
Ошибка в определении эффективной площади поверхности составляет 10%, поэтому в качестве оценки среднего размера частиц можно привести следующее значение: d = 300±30 нм.
Термическая стабильность криохимически модифицированного пироксикама. На рис. 5, а, б приведены кривые ДСК-ТГА разогрева исходного и криохимически модифицированного пирокси-кама соответственно.По литературным данным, форма III является термодинамически метаста-бильной и при нагревании переходит в стабильную форму I [3]. На кривой разогрева образца криохимически модифицированного пироксикама кроме пика, соответствующего плавлению, при-
сутствует слабый экзотермический пик в районе 180 °С. Наличие подобного пика свидетельствует о протекании в ходе разогрева неравновесных твердофазных переходов. Температура плавления образцов криохимически модифицированного пи-роксикама составляет 199,3 °С, а температура, соответствующая максимуму пика плавления, равна 201,9 °С.
Для того чтобы выяснить природу неравновесных фазовых переходов, протекающих при разогреве образцов криохимически модифицированного пироксикама, небольшое количество вещества помещали между двумя предметными стеклами, которые установили на нагреваемый столик. Скорость роста температуры столика составляла 5 °С в 1 мин. За твердофазными переходами следили с помощью оптического микроскопа. Фотографии образцов криохимически модифицированного пи-роксикама при 25, 143 и 190 °С представлены на рис. 6. В процессе роста температуры при нагревании свыше 125 °С наблюдали объединение частиц с образованием игольчатых кристаллов, которые исчезали при дальнейшем росте температуры (выше 160 °С) с образованием мелких кристаллов кубической формы, начало плавления которых было зафиксировано при 202,5 °С.
Таким образом, при медленном разогреве криохимически модифицированного пироксикама реализуется следующая схема полиморфных превращений:
форма III ^ форма II (игольчатые кристаллы) ^ ^ форма I (кубические кристаллы) ^ плавление.
В результате выдерживания криохимически синтезированной наноразмерной формы пироксикама при комнатной температуре в герметичном защищенном от воздействия солнечного света контейнере в течение четырех лет не произошло изменения структурно-размерных характеристик препарата.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Lipinski C. //Am. Pharm. Rev. 2002. Vol. 5. Р. 82.
2. Reck G., Dietz G., Laban G., Gunther W., Bannier G., Hohne E. // Pharmazie. 1988, Vol. 43. Р. 477.
3. Vrecer F., Vrbinc M., Meden A. // Int. J. Pharm. 2003. Vol. 256. Р. 3.
4. Sheth A.R., Lubach J.W., Munson E.J., Muller F.X., Grant D.J.W. // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol. 127. Р. 1241.
5. Kojic-Prodic B., Ruzic-Toros Z. // Acta Crystallogr. Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1982. Vol. 38. Р. 2948.
6. Naelapää K., Van De Streek J., Rantanen J., D. Bond A. // J. Pharm. Science. 2012. Vol. 101. N 11. Р. 4214.
7. Vrecer F., Srcic S, Smid-Korbar J. // Int. J. Pharm. 1991. Vol. 68. Р. 35.
8. Lavric Z., Pirnat J., Luznic J., Puc U., Trontelj Z., Srcic S. // J. Pharm. Sciences. 2015. Vol. 104. Р. 1909.
9. Nystrom M., Roine J., Murtomaa M., Sankaran R.M., Santos H.A., Salonen J. // European J. Pharm. Biopharm. 2015. Vol. 89. Р. 182.
10. Bordner J., Richards J.A., Weeks P., Whipple E.B. // Acta. Cryst. 1984. Vol. 40. Р. 989.
11. Sheth A.R., Bates S., Muller F.X., Grant D.J. W. // Cryst. Growth and Design, 2004. Vol. 4. N 6. Р. 1091.
12. Shakhtshneider T.P., Myz S.A., Dyakonova M.A., Boldy-rev V.V., Boldyreva E.V., Nizovskii A.I., Kalinkin A.V., Kumar R. // Acta Phys. Polonica. 2011. Vol. 120. N 2. Р. 272.
Поступила в редакцию 10.03.16
CRYOCHEMICAL MODIFICATION OF DRUGS: NANOSIZED FORM III OF PIROXICAM AND ITS PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES
Yu.N. Morozov*, V.V. Fedorov, V.P. Shabatin, O.I. Vernaya, V.V. Chernyshev, A.S. Abel, I.V. Arhangel'skii, T.I. Shabatina, G.B. Sergeev
(Division of Chemical Kinetics; *e-mail: yunmor@mail.ru)
By using dynamic sublimation in a stream of heated carrier gas and low temperature condensation is carried out structurally-nanoscale modification of anti-inflammatory drug substances 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamide 1,1-dioxide (piroxicam). Thus obtained samples correspond to the known thermodynamically metastable form III of piroxicam. The average size of the particles of the drug are dmid = 300±30 nm. Obtained nanoform of piroxicam does not undergo structural and aggregation transformations for at least four years.
Key words: organic nanoparticles, cryochemical modification, polymorphism of drugs, crystal modifications, piroxicam.
Сведения об авторах: Морозов Юрий Николаевич - ст. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, доцент, канд. хим. наук (yunmor@mail.ru); Федоров Владимир Витальевич - вед. инженер кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова, ст. преподаватель кафедры химии НУК ФН МГТУ им. Н.Э. Баумана; Шабатин Владимир Петрович - ст. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, канд. хим. наук (vovapsh@rambler.ru); Верная Ольга Ивановна - науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова (olga_vernaya@mail.ru); Чернышев Владимир Васильевич - вед. науч. сотр. кафедры общей химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, докт. хим. наук (vladimir@struct.chem.msu.ru); Абель Антон Сергеевич - аспирант кафедры органической химии химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова; Архангельский Игорь Валентинович - ст. науч. сотр. кафедры химической технологии и новых материалов химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова, канд. хим. наук; Шабатина Татьяна Игоревна - профессор кафедры химии НУК ФН МГТУ им. Н.Э. Баумана, вед. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, докт. хим. наук (tatyanashabatina@yandex.ru); Сергеев Глеб Борисович - вед. науч. сотр. кафедры химической кинетики химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, докт. хим. наук, профессор (gbs@kinet.chem.msu.ru).
