CC BY
88
Краниальная нейропатия, индуцированная применением винкристина, у ребенка с саркомой юинга
О.Б. Малевич
ФГБУФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1 Контакты: Ольга Борисовна Малевич olga.mal83@mail.ru
Лекарственная нейропатия — наиболее часто встречаемое осложнение со стороны нервной системы у детей, получающих терапию химиотерапевтическими агентами. Среди наиболее неблагоприятно действующих препаратов выделяют винкристин (ВНК), нейро-токсичность которого зачастую ведет к редукции дозы или его полной отмене из используемого протокола лечения. Клиническая картина нейропатии, индуцированной ВНК, в большинстве случаев представлена поражением нервных волокон верхних и нижних конечностей с развитием симптоматики периферической полинейропатии. Более редко мишенью ВНК становятся аксоны черепно-мозговых нервов. Представленный клинический случай описывает наблюдение краниальной нейропатии, поражение глазодвигательного нерва, проявляющееся двусторонним птозом, у ребенка с саркомой Юинга, получающего лечение по протоколу СWS-2009.
Ключевые слова: винкристин, дети, нейропатия, саркома Юинга, терапия, наблюдение, протокол, нейротоксичность, опухоль
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-2-85-88
Cranial neuropathy, induced by vincristine administration at a child suffering with Ewing,s sarcoma
O.B. Malevich
Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia
The pharmaceutical neuropathy is the most often complication from the part of the nervous system at children, receiving the therapy with chemical therapeutic agents. Among most unfavorable substance vincristine (VNC) is highlighted, which neurotoxicity often causes the dose reduction or its full withdrawal from the used treatment protocol. The clinical pattern of the VNC induced neuropathy in most cases is represented by the lesion of nerve fibers of upper and lower extremities with the development of symptoms of the peripheral polyneuropathy. In more rare cases VNC causes the lesion of axons of cranial and brain nerves. The given clinical case describes the monitoring of the cranial neuropathy, the lesion of the oculomotor nerve, presented by bilateral ptosis at a child with Ewings sarcoma, treated by CWS-2009protocol.
Key words: vincristine, children, neuropathy, Ewings sarcoma, treatment, observation, protocol, neurotoxicity, tumor
введение
Винкаалкалоид винкристин (ВНК) — противоопухолевый препарат растительного происхождения, входящий в состав протоколов лечения лейкозов, лимфом и некоторых солидных новообразований, таких как нейробластома и саркома Юинга. Механизм действия сводится к денатурации тубулина — белка в составе микротрубочек митотического веретена и ряда поверхностных антигенов лимфоцитов [1]. Наряду с противоопухолевым действием нейротоксичность — хорошо известный побочный эффект ВНК, впервые описанный в 1967 г. [2].
Стандартная доза ВНК во многих протоколах составляет около 1—2 мг/м2 и применяется 1 раз каждые 1—3 нед. Введение ВНК в дозе, превышающей 2 мг, вызывает нейротоксичность, особенно при еженедельном назначении. В клинической практике чаще отмечается поражение нервных волокон нижних и верхних конечностей. Более редко встречаются краниальная
нейропатия (КН), проявляющаяся парезом или параличом мышц, иннервируемых черепно-мозговыми нервами (ЧМН); поражение автономной нервной системы с развитием нарушений со стороны сердечнососудистой системы, кишечной моторики, функции мочевого пузыря, а также энцефалопатия [2, 3].
Целью настоящей публикации является описание развития нейропатии глазодвигательного нерва, индуцированной ВНК, у ребенка с саркомой Юинга, получающего лечение по протоколу СWS-2009.
Клинический случай
С рождения у ребенка (девочки) отмечалось объемное образование пояснично-крестцовой области. Наблюдалась по месту жительства с предварительным диагнозом «гемангиома». С первого месяца жизни образование стало увеличиваться в объеме, и в возрасте 4 месяцев в региональном центре было проведено оперативное вмешательство — иссечение образования пояснично-крестцовой
09
а S
Р
. Журнал
нодго
оссиискии
ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2015
09
а S
области. Предварительное гистологическое заключение — низкодифференцированная нейробластома. Пересмотр гистологических препаратов спустя месяц показал морфологическую картину и неспецифический иммунофе-нотип, который более соответствовал спектру злокачественных опухолей мезенхимального происхождения, а именно злокачественному варианту солитарной фиброзной опухоли, опухоли семейства PNET(primitive neuroectodermal tumor, периферические примитивные нейро-эктодермальные опухоли)/Юинга.
Повторный пересмотр гистологических препаратов в ФГБУФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева подтвердил заключение — саркома Юинга. В материале, отправленном на цитогенетическое исследование, была обнаружена перестройка EWSR1. Девочка в возрасте 8месяцев была госпитализирована в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева на дообследование и определение тактики лечения.
По результатам проведенного обследования выставлен окончательный диагноз: саркома Юинга мягких тканей пояснично-крестцовой области слева, T2bN0M0, состояние после хирургического лечения. Принимая во внимание гистологический тип опухоли, подтвержденный цитоге-нетическим исследованием, ранний возраст ребенка, врожденный характер новообразования и крайне неблагоприятный прогноз, а также длительный период от момента хирургического лечения, принято решение о начале специфической терапии по протоколу CWS-2009 для группы рабдомиосаркомных сарком.
Лечение проводилось по альтернирующей схеме с использованием курсов I2VAd (ифосфамид, ВНК и доксору-бицин) и I2VA (ифосфамид, ВНК и актиномицин) протокола CWS-2009. После 5 введений ВНК при кумулятивной дозе 7,5мг/м2 у ребенка появились изменения в неврологическом статусе в виде поражения глазодвигательного нерва, проявляющегося птозом левого верхнего века. Иных патологических изменений со стороны черепной иннервации выявлено не было. Также отсутствовали изменения со стороны двигательной сферы: мышечная сила во всех группах мышц была достаточная, сухожильные и пери-остальные рефлексы с конечностей вызывались. Девочка не утратила двигательной активности — ползала, стояла у опоры, игрушки захватывала без интенции и дис-метрии. Жалоб на боли в животе, запоры не было. Тем не менее в течение последующих 2 дней отмечалась отрицательная динамика: птоз стал двусторонним и более выраженным — веко на правом и левом глазах опустилось до уровня середины зрачка.
По результатам проведенной в экстренном порядке магнитно-резонансной томографии (МРТ) метастатического поражения вещества головного мозга, а также других патологических изменений в веществе мозга выявлено не было. Также с диагностической целью была проведена прозериновая проба для исключения явлений миастении, оказавшаяся отрицательной. Следует отметить отсутствие анамнестических данных за наличие заболе-
ваний периферической нервной системы у родителей ребенка.
На основании клинической симптоматики (возникновения птоза после введения ВНК) и данных инструментальных исследований (отсутствия изменений в веществе головного мозга по данным МРТ) был поставлен диагноз «ВНК-индуцированный двусторонний птоз». В связи с развитием явлений нейропатии из последующего, 4-го блока терапии, был исключен ВНК, в остальном лечение продолжалось согласно протоколу.
С целью улучшения нервно-мышечной передачи и купирования ВНК-индуцированного птоза были назначены препараты ипидакрина и актовегин. Общая длительность нейрометаболической терапии составила 1 мес. Явления птоза полностью купировались на 5-й неделе от начала терапии нейрометаболическими препаратами, что позволило возобновить применение ВНК в последующих курсах схемы I2VAd и I2VA, начиная с 5-го блока.
В настоящее время длительность наблюдения составила 4,5 мес, ребенок продолжает получать лечение в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева по поводу основного заболевания согласно протоколу CWS-2009 в полном объеме. Со стороны нервной системы патологических изменений не отмечается, терапию для улучшения ней-ромышечной передачи и метаболизма нервной ткани девочка не получает.
Обсуждение
ВНК — химиотерапевтический агент, обладающий высокой нейротоксичностью, что приводит к редукции дозы препарата или его исключению из протокола терапии [4—6].
Механизм нейропатии объяснен рядом неблагоприятных воздействий ВНК на нейроны, в частности на их внутриклеточные структуры. Разрушение тубу-лина в микротрубочках аксона ведет к повреждению структур микротрубочек и снижению аксонального транспорта. Потеря тепловых и холодовых рецепторов вызывает понижение чувствительности к тепловым и холодовым раздражителям; изменение структуры митохондрий повышает возбудимость нейрона, что в свою очередь приводит к развитию нейропатической боли; повышение в заднем роге мозга плотности азота, ги-стаминовых рецепторов и увеличение в коже клеток Лангханса также ведет к возникновению нейропатиче-ской боли [7].
Как правило, ВНК-индуцированная нейропатия развивается на 2-19-й неделе лечения [2]. В работе S. Gomber et al. при анализе 10 пациентов с ВНК-ней-ропатией был отмечен высокий фактор риска развития данного осложнения у детей со сниженной массой тела, дефицитом питания [8]. В целом ВНК-индуцирован-ную нейропатию можно условно разделить на 4 группы: периферическую нейропатию, нейропатию вегетативных сплетений, энцефалопатию и КН [2]. Клиническая
оссиискии ЖУРнал
ДЕТСКОЙ одго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2015
манифестация в большинстве случаев включает в себя симптоматику со стороны периферических нервных волокон верхних и нижних конечностей. Отмечаются парастезии, атаксия, нарушение походки, слабость в руках и ногах, общая слабость, снижение или выпадение сухожильных рефлексов. Нейропатия, связанная с поражением вегетативных сплетений, проявляется арефлексией детрузора мочевого пузыря, коликами и болями в животе, запором, ортостатической гипотен-зией [2, 3, 7]. КН встречается более редко и в большинстве случаев считается тяжелым проявлением ВНК-нейротоксичности [1, 3].
КН проявляется нарушением функций мышц, контролируемых соответствующими ЧМН, чаще носит двусторонний характер, однако описаны случаи вовлеченности ЧМН с одной стороны [9]. Описаны клинические наблюдения повреждения отводящего нерва, с развитием сходящегося косоглазия; глазодвигательного нерва; одностороннее поражение лицевого нерва, и как следствие — паралич лицевой мускулатуры; повреждения возвратного гортанного нерва, с развитием паралича голосовых складок и стридора; подъязычного нерва, с развитием дисфонии и дисфагии. Также описан случай атрофии зрительного нерва, индуцированной ВНК (таблица).
Нейропатия глазодвигательного нерва клинически проявляется птозом — нарушением в иннервации мышцы, поднимающей верхнее веко, когда расстояние между верхним краем зрачка и верхним веком состав-
Клинические случаи ВНК-индуцированной КН, описанные в литературе
ляет менее 1,5 мм, более выраженным при попытке пациента посмотреть вверх [12]. ВНК-индуцирован-ный птоз в большинстве случаев двусторонний, однако описан случай одностороннего поражения [9, 10].
Поставить диагноз «ВНК-индуцированная нейропатия глазодвигательного нерва» возможно при следующих условиях: связи возникновения птоза с началом лечения ВНК, проведения МРТ головного мозга с целью исключения структурной патологии или метастазов и разрешения птоза после окончания специфического лечения [2].
При наличии клиники поражения одного из ЧМН следует также проводить прицельный неврологический осмотр остальной группы данных нервов. Поражение возвратного гортанного, блуждающего и языкоглоточ-ного нервов наиболее опасно в плане развития осложнений в виде нарушения глотания, дисфагии, изменения сердечного ритма. Учитывая ранний возраст ребенка и основное заболевание, как и проводимую терапию, данные осложнения могут привести к развитию аспирацион-ной пневмонии, потере массы тела. Описанное S. Tarlaci в 2008 г. собственное клиническое наблюдение смертельного исхода в результате развившейся фульминантной ВНК-индуцированной нейропатии показывает развитие данного осложнения с первичной симптоматики поражения ЧМН. Также, по мнению многих исследователей, ВНК следует с осторожностью назначать детям с отягощенным семейным анамнезом по нейропатии, в особенности при болезни Шарко—Мари—Тутта [2, 3].
Пораженные ЧМН Возраст, годы Клиника Доза ВНК и начало симптоматики Лечение Источник
Зрительный, возвратный Наружная двусторонняя офталь-
гортанный, глазодвигательный, блоковый, отводящий в сочетании с перифериче- 28 моплегия, осиплость голоса, кратковременное снижение зрения и симптоматика перифе- На 4-м месяце от начала лечения, доза — 16 мг Пиридоксин и пиридостигмин [5]
ской нейропатией рической нейропатии
Лицевой правый 17 Опущение угла рта на правой стороне, невозможность полно- Не описано Пиридоксин и пиридостигмин [5]
стью закрыть правый глаз
Отводящий слева 28 Сходящееся правостороннее косоглазие, диплопия На 3-й неделе от 5-го блока Только отмена ВНК [4]
Возвратный гортанный нерв (ветвь блуждающего нерва) 14 Стридор,осиплость голоса На 10-й день после введения 4-й дозы ВНК Только отмена ВНК [10]
Лицевой, подъязычный 21 Двусторонний паралич мимической мускулатуры, дизартрия, дисфагия После 4-го введения ВНК, доза - 28 мг Пиридоксин и пиридостигмин [11]
Зрительный 15 Двусторонняя потеря зрения После 10-го введения ВНК Снижение дозы ВНК на 50 % [6]
Глазодвигательный слева 4 Птоз слева На 17-й день после последней дозы ВНК, доза — 6 мг/м2 Только отмена ВНК [1]
09
а S
оссиискии
ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2015
Лечение
По международным рекомендациям, при наличии КН на фоне введения ВНК целесообразно проведение редукции его дозы или полное исключение из протокола терапии [13]. В клиническом наблюдении ВНК-индуцированной нейропатии зрительного нерва, описанном S.В. Shurin et а1., отмечено улучшение зрения у ребенка после редукции дозы ВНК на 50 %, без применения нейротрофических препаратов [6]. Тем не менее, учитывая важность использования того или иного протокола лечения злокачественных новообразований (ЗНО) в полном объеме, включая ВНК, возможно применение симптоматической терапии ВНК-индуциро-ванной нейропатии без отмены препарата или редукции дозы. S. АкЬаугат et а1. в клиническом описании лечения 4 пациентов с ВНК-индуцированной нейро-патией отметили положительный эффект применения пиридоксина (в дозе 150 мг/м2/сут) и пиридостигмина (в дозе 3 мг/кг/сут) на фоне прекращения введения ВНК. Улучшение неврологической симптоматики отмечалось у всех пациентов в периоде от 1-й до 2-й недели лечения [14]. В описаниях клинических наблюдений ВНК-индуцированного птоза также проводилось лечение КН с применением пиридоксина и пиридо-стигмина. Улучшение неврологической симптоматики в среднем достигалось через 2—3 нед от начала лечения.
При этом в клиническом случае, представленном L. Ми11ег et а1., ВНК не отменялся и доза не редуцировалась, тогда как в случае, описанном К^. Bhat et а1., проводилась временная отмена ВНК из текущих блоков терапии с последующим его восстановлением и использованием в полных дозах после улучшения неврологической картины [15, 16].
Вывод
Назначение ряда химиотерапевтических агентов ребенку со ЗНО сопряжено с высоким риском развития нейротоксичности. В связи с этим необходим первичный осмотр невролога до начала протокола химиотерапии и динамическое наблюдение. Многообразие клинической манифестации ВНК-индуцированной нейропатии не должно исключать проведение превентивных диагностических мероприятий для исключения прогрессии ЗНО, развития метастазов. Развитие ВНК-индуцирован-ной КН ведет к снижению качества жизни ребенка, наряду с периферической нейропатией, а в случаях поражения подъязычного и блуждающих нервов — к серьезным осложнениям. Вместе с тем проведение своевременного лечения нейропатий, индуцированных применением ВНК, позволяет при регрессе неврологической симптоматики возобновить применение ВНК в составе протокола и продолжить лечение ЗНО в полном объеме.
ЛИТЕРАТУРА
09
а S
1. Gursel O., Sari E., Atay A.A. et al. Vincristine-induced unilateral ptosis
in a child. Pediatr Neurol 2009;41:461-3.
2. Talebian A., Mohammadzadeh M., Mirzadeh A.S. Vincristine-induced cranial neuropathy. Child Neurol 2014;8(1):66-8.
3. Tarlaci S. Vincristine-induced fatal neuropathy in non-Hodgkin's lymphoma. Neurotoxicology 2008;29(4):748-9.
4. Toker E., Yenice O., Ogut M.S. Isolated abducens nerve palsy induced by vincristine therapy. J AAPOS 2004;8:69-71.
5. Dixit G., Dhingra A., Kaushal D. Vincristine induced cranial neuropathy. J Assoc Physicians India 2012;60:56-8.
6. Shurin S.B., Rekate H.L., Annable W. Optic atrophy induced by vincristine. Pediatrics 1982;70(2):288-91.
7. Jaggi A.S., Singh N. Mechanism
in cancer-chemotherapeutic drug-induced
peripheral neuropathy. Toxicology 2012; 291(1—3):1—9.
8. Gomber S., Dewan P., Chhonker D. Vincristine induced neurotoxicity in cancer patients. Indian J Pediatr 2010;77:97-100.
9. Lash S.C., Williams C.P., Marsh C.S. et al. Acute sixth-nerve palsy after vincristine therapy. J APOS 2004;8:67-8.
10. Naithani R., Dolai T.K., Kumar R. Bilateral vocal cord paralysis following treatment with vincristine. Indian Pediatr 2009;46(1):68-9.
11. Ngamphaiboon N., Sweeney R., Wetzler M., Wang E.S. Pyridoxine treatment of vincristine-induced cranial polyneuropathy in an adult patient with acute lymphocytic leukemia: Case report and review of the literature. Leuk Res 2010;34(8):e194-6.
12. Мументалер М., Бассетти К., Дэтвайлер К. Дифференциальный диагноз в неврологии. М.: МЕДпресс-
hh^opm, 2010. C. 25. [Mumenthaler M., Bassetti C., Daetwyler C. Differential diagnosis in neurology. M.: MEDpress-inform, 2010. P. 25. (In Russ.)].
13. Drug formulary. Toronto: Cancer Care Ontario; 2009. http://www. cancercare.on.ca/.
14. Akbayram S., Akgun C., Dogan M. et al. Use of pyridoxine and pyridostigmine
in children with in vincristine induced neuropathy. Indian J Pediatr 2010;77(6):681-3.
15. Muller L., Kramm C.M., Tenenbaum T. et al. Treatment of vincristine-induced bilateral ptosis with pyridoxine and pyridostigmine. Pediatr Blood Cancer 2004;42(3):287-8.
16. Bhat K.G., Singhal V., Borker A.S. Successful treatment of vincristine-induced ptosis and polyneuropathy with pyridoxine and pyridostigmine in a child with acute lymphoblastic leukemia. PMC 2012;33(3):185-7.
u
09
