CC BY
77
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Краевое иссечение мягкотканных сарком у собак с последующей лучевой терапией
Цели: оценить исход в группе собак, получавших лучевую терапию после краевого иссечения мягкотканных сарком конечностей для оценки параметров прогностической значимости.
Метод: для исследования выбирали животных, перенесших краевое иссечение мягкотканной саркомы конечности и последующую лучевую терапию. Лучевая терапия проводилась фракционированно в 4 сеанса раз в неделю по 8-9 Грей с помощью установки 4 мВ. Определяли время до местного рецидива. Оценивали значение степени злокачественности опухоли, размера, числа хирургических вмешательств, проводившего операцию хирурга и времени, прошедшего от последней операции до лучевой терапии, в качестве прогностических показателей.
Результаты. В исследование было включено 56 случаев. Незначительные хирургические осложнения развились у четырех животных (7 %). Местный рецидив развился у 10 собак(18 %). 14 собак умерли по причинам, связанным с опухолью (25 %). С помощью модели пропорциональных рисков Кокса было показано, что время от операции до начала лучевой терапии является единствен-
ВВЕДЕНИЕ
Мягкотканные саркомы - неоднородная группа опухолей, происходящих из мезенхимной ткани и обладающих сходными клиническими и биологическими свойствами. Обычно такие опухоли заключены в псевдокапсулу, состоящую из сдавленных опухолевых клеток с нечетко выраженной гистологической границей [7, 16]. Мягкотканные саркомы часто встречаются у собак, составляя примерно 20 % всех злокачественных опухолей у животных данного вида в Великобритании [6]. Рекомендованным способом лечения не успевших метаста-зировать мягкотканных сарком является полное хирургическое иссечение с захватом окружающих здоровых тканей [7, 16]. Показано, что отсутствие опухолевых клеток на границе среза является прогностическим показателем отсутствия рецидива; для полного удаления опухолевой ткани рекомендуется захватывать 2-3 см здоровых окружающих тканей [3, 13, 18]. Если опухоль прилегает к мышце или фасции, следует рассмотреть возможность иссечения этих тканей на достаточную глубину. Однако широкая и агрессивная резекция может оказаться сложной задачей для хирурга, в особенности потому, что саркомы часто развиваются в местах с ограниченной площадью кожи или возможностями ре-
ным прогностическим показателем рецидива опухоли (Р = 0,039); отношение рисков 8,63. При отсрочке лучевой терапии более четырех недель исход оказался лучше. У трех собак развились серьезные, но не угрожающие жизни местные осложнения: расхождение шва, самот-равмирование и остеонекроз нижележащей кости.
Клиническая значимость: краевое иссечение с последующей фракционированной лучевой терапией с небольшим числом сеансов - целесообразный метод лечения мягкотканных сарком у собак, обеспечивающий хороший долговременный клинический результат и низкую заболеваемость.
J.L. Demetriou, M.J. Brearley, F. Constantino-Casas,
C. Addington and J. Dobson
Journal of Small Animal Practice (2012) 53, 174-181 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2012.01186.x Принято: 30 февраля 2012
Клиника Королевской ветеринарной школы, факультет ветеринарной медицины, Кембриджский Университет, Madingley Road, Кембридж, Кембриджшир CB3 0ES
конструкции, например на конечностях [1, 19]. Хотя в таких случаях альтернативным методом лечения считается ампутация, часто конечность сохраняют по желанию владельца или усмотрению лечащего врача, либо ампутация не подходит данному конкретному животному Как результат, ряд исследователей обратились к другим возможностям лечения, обеспечивающим результат, сравнимый с результатом радикального иссечения, но сводящим к минимуму заболеваемость, связанную с хирургическим вмешательством. Примеры изученных методов лечения включают комбинацию хирургического удаления с химиотерапией, с лучевой терапией, а также повторное иссечение рубца для местного и системного контроля опухоли [2, 8, 10, 17, 21, 23]. Химиотерапия для лечения мягкотканных сарком как самостоятельный метод или в сочетании с хирургическим вмешательством имеет ограниченное клиническое применение [10, 21]. Однако исследования показали возможность успешного применения послеоперационной лучевой терапии в случаях, когда полное удаление опухоли невозможно: сообщается, что выживаемость через один и три года составила 80-87 и 68-81 % соответственно, а медиана времени до развития рецидива - 700 дней или больше [8, 17]. Непосредственное сравнение между такими исследованиями невозможно
из-за их ретроспективной природы и различий в выборе популяций. Кроме того, в обоих вышеупомянутых исследованиях неясно, было ли краевое иссечение у каких-либо животных намеренным или большинство случаев было отобрано по критерию «неполного» иссечения. Краевое иссечение определяется как удаление опухоли непосредственно по границе или за псевдокапсулой. Для описания краевого иссечения можно также использовать понятие «вылущивание». В результате такого удаления могут остаться только микроскопические признаки опухоли, в то время как при разрезе псевдокапсулы (интракапсулярное иссечение) существует возможность сохранения макроскопических фрагментов опухолевой ткани. Мягкотканные саркомы на конечностях дистальнее локтевого/коленного сустава редко бывают доступными для полной хирургической резекции. Таким образом, в ветеринарной клинике Королевской ветеринарной школы в последние шесть лет применяется протокол лечения таких опухолей путем краевого иссечения с последующей лучевой терапией.
Следовательно, целью настоящего исследования была оценка исхода в группе собак, поступивших для лучевой терапии после планового краевого иссечения мягкотканных сарком конечностей.
В целях настоящего исследования ретроспективно рассматривались случаи краевого иссечения мягкот-канной саркомы с последующей лучевой терапией за шестилетний период, с сентября 2001 по сентябрь 2007 г. Отбирались только случаи, в которых предоперационный диагноз мягкотканной саркомы ставился на основании результатов цитологического исследования или биопсии, и краевое иссечение с последующей лучевой терапией планировалось изначально после соответствующего определения стадии болезни (оценки региональных лимфатических узлов и рентгеновских снимков или результатов УЗИ грудной/брюшной полости. При этом для как можно более точного подтверждения намеренности применения метода краевого иссечения рассматривались результаты гистологического исследования, записи об операции и дополнительные консультации с направившими животных ветеринарными врачами. Все собаки проходили лучевую терапию в клинике Королевской ветеринарной школы; операция проводилась либо направившими животных лечащими врачами, либо также в клинике Королевской ветеринарной школы. Случаи с диагнозом остеосаркомы, саркомы из синовиальных клеток, инвазивной гемангиосаркомы и анапластической саркомы исключались из исследования. Также исключались любые случаи, в которых проводилась пред- или послеоперационная химиотерапия. При рассмотрении историй болезни пациентов оценивали такие данные, как порода, пол, возраст, тип опухоли и стадия, локализация (определяемая как проксимальная при расположении опухоли проксимальнее локтевого или коленного сустава или дистальная при ее
расположении дистальнее этих суставов), размер опухоли (определяли как < 2 см, 2-5 см и > 5 см в соответствии с классификацией ТМК), время от постановки диагноза до операции, число хирургических вмешательств, время от завершения последней операции до начала лучевой терапии, протокол лучевой терапии и любые указанные осложнения.
Тип и степень злокачественности опухоли определяли по записанным результатам гистологического исследования. Любые записи, в которых отсутствовала конкретная информация о степени злокачественности опухоли, рассматривались одним патоморфологом ^СС), и при наличии достаточной информации опухоль классифицировали в соответствии со стандартной системой [25]. Учитывали такие факторы, как тип и степень диф-ференцированности опухолевых клеток, митотические фигуры [в 10 полях зрения на большом увеличении (400х)] и некроз опухоли. По типу и дифференцирован-ности опухоли оценивали следующим образом: 1 - саркомы, наиболее сходные с нормальной мезенхимной тканью взрослых животных; 2 - саркомы с недостаточной гистологической дифференциацией; 3 - слабодифференцированные саркомы невыясненного типа. По количеству митотических фигур опухоли оценивали следующим образом: 1 - от 0 до 9 митозов; 2 - от 10 до 19 митозов; 3 - от 20 митозов и более в поле зрения на большом увеличении (400х). Некроз опухоли оценивали следующим образом: 0 - отсутствие некроза; 1 -некроз менее 50 % и 2 - некроз от 50 % и более. Окончательную гистологическую оценку присваивали следующим образом: степень 1 - общая оценка 2 и 3; степень 2 - общая оценка 4 и 5, степень 3 - общая оценка 6 и более [25]. По возможности этот же гистолог рассматривал гистологические срезы.
Лучевая терапия
Всех собак облучали с помощью линейного ускорителя 4 мВ. Во всех случаях общую дозу 32-36 Грей делили на фракции по 8-9 Грей с интервалом 7 суток (дни 0, 7, 14 и 21-й). Лучевая терапия планировалась с 3-4-й недели после операции при условии заживления раны. Пять собак получили дозу 4 х 8 Грей, одна - 4 х 8,5 Грей, и пять - 4 х 9 Грей. План лечения основывался на результатах измерения опухоли до операции с учетом границы иссечения 2-3 см с латеральной стороны и не менее 1 см по глубокой границе, чтобы определить планируемый объем, при необходимости исследователи обращались к фото, сделанным до операции. Поскольку облучаемая зона фактически представляла собой рубец с окружающими тканями, облучение производили в одной точке с перпендикулярным направлением пучка. Планирование облучения было ручным, а не графическим. План составлялся для облучения целевого объема не менее чем 95 % испускаемой дозы. При облучении поверхности кожи использовали тканеэквивалентный болюс 0,5-1,0 см, чтобы отрегулировать глубину проникновения дозы и включить поверхностные ткани в облучаемый объем. Для защиты чувствительных
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
или жизненно важных структур, например подушечек лап или когтевого ложа, использовали свинцовые блоки, если это не приводило к снижению дозы облучения нужного объема тканей. Если возможно, полоску кожи закрывали от излучения, чтобы избежать облучения всей окружности конечности. Во всех случаях владельцев предупреждали обо всех возможных ранних и поздних побочных явлениях, индуцированных облучением.
Последующее наблюдение
Собак обследовали через 6-8 недель после завершения лучевой терапии (или ранее при развитии осложнений или проблем, связанных с побочными явлениями лучевой терапии, перечисленных в инструкции, данной владельцу при выписке) и через разные интервалы в последующем, чтобы выявить возможные осложнения терапии, рецидивы или метастазы исходной опухоли. Стандартные рекомендации для владельцев животных с опухолями от средней до высокой степени злокачественности включали контрольные рентгеновские снимки грудной полости через три месяца после лечения и каждые шесть месяцев в последующем. Долговременное наблюдение проводили либо путем опроса владельцев по телефону, либо путем опроса направившего животное врача или владельца, а также путем отправки владельцам анкеты с вопросами о времени возникновения рецидива.
Статистический анализ
Конец лечения определяли как дату последней дозы облучения. Время до рецидива определяли как время от конца лечения до появления признаков местного рецидива (развития опухоли в том же месте) и/или метастази-рования. Для сравнения безрецидивного периода со стратификацией по переменным с вероятным влиянием на безрецидивный период использовали метод Каплана-Мейера и логарифмический ранговый критерий. К таким переменным относили стадию опухоли, размер, анатомическую локализацию, число хирургических вмешательств до лучевой терапии, специалиста или ветеринарного врача общего профиля, выполнившего последнюю операцию, и время от завершения последней операции до начала лучевой терапии (менее медианы или более медианы). Если переменные относились более чем к двум группам, их оценивали как множественные группы, но сокращали до двух путем комбинирования тех, которые имели сходные перекрывающиеся кривые.
Затем переменные со значением Р < 0,3 при анализе с помощью логарифмического рангового критерия оценивали с помощью одномерного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса для вычисления отношения рисков (ОР) оставшегося безрецидивного периода за время последующего наблюдения и соответствующих 95 % доверительных интервалов (ДИ). Чтобы участь возможные осложняющие оценку факторы, одни и те же факторы оценивали с помощью многопараметрического регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса с применением ступенчатого анализа
(прямого и обратного). Переменные вводили в прямой анализ в порядке значений Р, найденных при одномерном анализе. За статистическую значимость принимали значение Р < 0,05. Для любого статистического анализа использовали имеющееся в продаже программное обеспечение (Microsoft Office Excel 2007 и Statview для Windows v4.57, Abacus Concepts Inc.).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Критериям включения в настоящее исследование удовлетворяли 56 собак. Среди них было 28 (50 %) кобелей и 28 (50 %) сук. Самыми распространенными породами были лабрадор-ретривер (п = 10), колли (7), золотистый ретривер (6), метис (5) и немецкая овчарка (4). Медиана массы тела была 29,5 кг (диапазон 9-50 кг), а возраста - 8,6 лет (диапазон 2,5-13,9 лет). Опухоли были классифицированы как недифференцированная саркома (26), опухоль влагалища периферического нерва (8), гемангиоперицитома (7), злокачественная фиброзная гистиоцитома (5), фибросаркома (3), нейрофибросарко-ма (1), миксосаркома (1) и кожная гемангиосаркома (1). Информация о степени злокачественности опухоли имелась в 54 из 56 случаев. В 18 случаях (32 %), в которых не была указана степень злокачественности, сохранились гистологические препараты, которые были рассмотрены патоморфологом, классифицировавшим опухоль. 18 опухолей были отнесены к новообразованиям низкой степени злокачественности (33 %), 27 - к промежуточной степени (50 %), а 9 - к новообразованиям высокой степени злокачественности (17 %). Во всех случаях оценка границы иссечения на гистологических препаратах показала неполное удаление. 17 опухолей (30 %) имели проксимальное расположение, а 39 (70 %) - дистальное. Информация о размере опухоли имелась в 49 из 56 случаев. Диаметр 4 опухолей (8 %) был менее 2 см, 39 опухолей (80 %) - от 2 до 5 см, и 6 опухолей - более 5 см. Медианный размер опухоли перед окончательным хирургическим вмешательством был в среднем 3,6 см в диаметре (диапазон от 1 до 10 см).
В 10 случаях (18 %) опухоли иссекались ранее. Вторая операция считалась главным событием для статистической оценки, однако при анализе этих пациентов включали в отдельную группу для оценки возможного влияния второй операции на исход. Первая операция проводилась за 14-730 дней до второй (медиана 135 дней). Во всех случаях, когда при первой операции были определены гистологические типы и степень злокачественности, эти показатели остались неизменными ко времени второго краевого иссечения.
Медианное время от завершения последней операции до начала лучевой терапии составило 28 дней (среднее 29,7 дней, диапазон от 0 до 84 дней). 35 собак (62,5 %) перенесли лучевую терапию в период до четырех недель после операции (группа раннего лечения), 21 собака (37,5 %) - более чем через четыре недели после операции (группа отсроченного лечения). Медианное время до начала лучевой терапии в группах раннего и
отсроченного лечения составило 21 (диапазон 0-28) и 42 (диапазон 35-84) суток соответственно. Причины отсрочки лечения в одном случае были связаны с хирургическими осложнениями (частичное расхождение раны), однако в остальных случаях очевидные клинические причины отсрочки лечения отсутствовали.
Осложнения, связанные с операцией или лучевой терапией, развились в 6 из 56 (11 %) случаев. Осложнения после операции и до лучевой терапии включали незначительное расхождение раны (3/6) и развитие серомы (1). При выписке всех животных владельцев предупреждали о возможности легкого покраснения или шелушения облученной зоны; однако случаев серьезных кожных осложнений, связанных с эффектами лучевой терапии, не зарегистрировано.
Осложнения, развившиеся во время или после лучевой терапии, включали самотравмирование (1), частичное расхождение раны после завершения лечения (1) и патологический перелом запястной кости в пределах поля облучения через девять месяцев после лечения (1). Собака с частичным расхождением раны после лучевой терапии получила четыре фракции облучения по 8 Грей, и расхождение было замечено через шесть недель после завершения курса. Собака с патологическим переломом также получила дозу 4 х 8 Грей.
Данные последующего наблюдения
Полные результаты последующего наблюдения были доступны для 53 из 56 собак. Контакт с владельцами трех собак был потерян через 182, 730 и 2190 дней после завершения лечения, однако на момент последнего контакта у этих животных отсутствовали признаки болезни. Местный рецидив опухоли развился у 10 из 56 (18 %) собак, а метастазы с местным рецидивом или без - у 5 из 56 (9 %). В трех из пяти случаев метастазы развились в легких, а в оставшихся двух случаях место метастази-рования не было указано. Однако полное посмертное исследование не проводилось ни в одном случае.
Ко времени сбора данных 13 из 53 (25 %) собак были все еще живы через 426-2035 (медиана 1339) дней после завершения лечения. У 12 (92 %) из этих собак не было признаков местного рецидива или метастазирования; у одной собаки произошел местный рецидив опухоли через два года после лечения, в связи с чем была проведена повторная резекция. 40 собак (75 %) умерли; у 12 из 40 (35 %) развился рецидив или образовались метастазы в отдаленных органах (п = 6). 28 из 40 умерших собак (65 %) погибли от несвязанных причин, признаки местного рецидива у них отсутствовали (диапазон 274-2190, медиана 944 дней). Однако в связи с отсутствием полного посмертного исследования, которое могло бы подтвердить или исключить метастатическое поражение, анализ выживаемости не представляется возможным. Оценка безрецидивного интервала множительным методом Каплана-Мейера показана на рис. 1. Рецидив указывали как событие, при котором цензурировались животные, потерянные для наблюдения, погибшие или живые, не имевшие признаков местного рецидива. Для
Время, дни
Рис. 1. Кривая Каплана-Мейера, показывающая частоту местных рецидивов во всей когорте (показаны цензурированные животные)
большинства животных установить медиану безрецидивного интервала не представлялось возможным, поскольку большинство животных умерли без признаков рецидива опухоли. Частота рецидивов через один, три и пять лет составила 19, 30 и 35 % соответственно.
По результатам анализа Каплана-Мейера и анализа с помощью логарифмического рангового критерия (табл. 1) был обнаружен ряд параметров со значением Р < 0,3, хотя время от операции до лучевой терапии оказалось единственным параметром, достигшим статистической значимости (Р = 0,0023). Параметры со значением Р < 0,3 оценивали методом одномерного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса; в табл. 2 показаны отношения рисков, 95 % ДИ и значения Р для статистической значимости.
Хотя время от операции до лучевой терапии в подгруппах оказалось незначимым (Р = 0,0626) при последующем анализе методом ступенчатой многомерной регрессии пропорциональных рисков Кокса (табл. 3), оно снова достигло значимости. Это показывает, что риск (ОР) рецидива у пациентов, начавших получать лучевую терапию менее чем через четыре недели после операции, был в 8-6 раз выше, чем у тех, кто начал терапию более чем через четыре недели после операции (ОР 8,603, 95 % ДИ: 1,11-67,03; Р = 0,039). В табл. 4 показано
Таблица 1. Параметры, определенные методом Каплана-Мейера и с помощью логарифмического рангового критерия, со значениями Р
Параметр Р
Степень злокачественности: 1 в сравнении с 2 и 3 0,293
Степень злокачественности: (1 + 2) в сравнении с 3 0,118*
Локализация: проксимальная или дистальная 0,163*
Размер: менее медианы или более медианы (медиана = 3,6 см) 0,273
Размер: < 5 см или > 5 см 0,189
Число операций: 1 в сравнении с 2 или больше 0,532
Ветеринарный врач: специалист или общей практики 0,431
* Параметры с Р < 0,3 применяли для прямого анализа с использованием модели пропорциональных рисков Кокса.
Таблица 2. Отношение пропорциональных рисков Кокса -одномерный анализ
Параметр ОР Нижний 95 % ДИ Верхний 95 % ДИ Р
Время от операции до ЛТ: < 4 недель или > 4 недель 7,514 0,897 б2,91б 0,0б29
Степень злокачественности: (1 + 2) или 3 2,881 0,828 10,023 0,09б2
Локализация: проксимальная или дистальная 2,304 0,732 7,258 0,1538
Размер: < 5 см или > 5 см 1,487 0,451 4,907 0,5148
ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал, ЛТ - лучевая терапия.
влияние этого фактора на риск по данным анализа без-рецидивного периода методом Каплана-Мейера. На рис. 2 дан график безрецидивных интервалов, показывающий влияние времени от операции до начала лучевой терапии. Возможным ограничением модели пропорциональных рисков Кокса является положение о том, что отношение не зависит от времени и остается постоянным; график зависимости общего риска от времени не приуменьшает этого.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании ставилась двойная цель. Во-первых, показать, что плановое краевое иссечение мяг-котканных сарком у собак с последующей лучевой терапией дает хорошие долговременные клинические результаты, с минимальной заболеваемостью и осложнениями. Во-вторых, оценить ряд прогностических показателей, которые могут влиять на исход в этих случаях. Был выявлен один прогностический фактор; обнаружена значимая связь лучевой терапии более чем через четыре недели после операции с более длительным безрецидивным периодом.
По общепринятым представлениям, оптимальным способом лечения мягкотканных сарком у собак является широкая или радикальная хирургическая резекция, чтобы граница иссечения была свободна от опухо-
Время, дни
Рис. 2. Графики безрецидивных интервалов (Каплана-Мейера), показывающие влияние времени, прошедшего с последней операции до начала лучевой терапии
Таблица 3. Отношение пропорциональных рисков Кокса -многомерный анализ
Параметр ОР Нижний 95 % ДИ Верхний 95 % ДИ Р
Время от операции до ЛТ: < 4 недель или > 4 недель 8,б03 1,11 б7,03 0,0394
Степень злокачественности: (1 + 2) или 3 Нет в модели 0,0848
Локализация: проксимальная или дистальная 0,1450
Размер: < 5 см или > 5 см 0,4бб7
ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал, ЛТ - лучевая терапия.
Таблица 4. Безрецидивные интервалы по методу Каплана-Мейера, все случаи, подгруппы ранней лучевой терапии (ЛТ) по сравнению с отсроченной
Группа Безрецидивный интервал (%)
1 год 2 года 3 года 5 лет n
Все случаи 82 74 70 б5 5б
Ранняя ЛТ 71 58 52 52 35
Отсроченная ЛТ 100 100 100 88 21
левой ткани [7, 13, 16]. Это достижимо, если в месте локализации опухоли есть достаточно ткани для реконструкции, однако такие опухоли часто развиваются в зонах, в которых такие агрессивные хирургические вмешательства без ущерба для функции органа (например, конечности) невозможны. Показано, что лучевая терапия у собак является эффективным методом лечения в случаях, когда полное иссечение опухоли невозможно [8, 17]. Однако из данных этих исследований неясно, было ли неполное иссечение намеренным или нет, таким образом, информация об исходе хирургического вмешательства недостаточна. Частота осложнений после наших хирургических вмешательств была низкой (7 %), что, вероятно, отражает выбранный консервативный подход. Вероятно, если бы в исследование были включены случаи, в которых применялась полная резекция, т. е. более агрессивное хирургическое вмешательство, частота осложнений была бы выше. Сочетание хирургического вмешательства и лучевой терапии - один из нескольких подходов, использующихся для лечения мягкотканных сарком у собак.
Прочие возможности лечения включают сочетание хирургии, лучевой терапии и химиотерапии [23], повторное иссечение первичного рубца [2] и только хирургическое лечение [3-5, 13, 24]. Наши результаты выгодно отличаются от результатов всех этих исследований, так как частота безрецидивных интервалов один, два и три года составляет 82, 74 и 70 % соответственно. Частота местных рецидивов составила 18 %, а от болезни умерли в целом 25 % собак. Однако непосредственное сравнение результатов разных исследований в значительной мере неточно из-за большого числа разных переменных, и одним из недостатков настоящего исследования является отсутствие контрольной группы без лучевой терапии. Сообщалось, что хирургическое вмешательство само по себе или повторные операции могут быть приемлемым методом в таких случаях, несмотря на неполное иссечение, так как частота рецидивов
остается низкой [2-5, 13, 24]. Самая малая частота рецидивов после только хирургического лечения (10,8 %) опубликована в работе Stefanello and others [24], однако в этих случаях проводилось краевое иссечение только опухолей низкой степени злокачественности, и в последующем было показано, что степень злокачественности опухоли по результатам гистологического исследования является прогностическим показателем рецидива [18]. В настоящем исследовании не обнаружено корреляции между степенью злокачественности опухоли и безрецидивным периодом, однако в связи с тем, что гистологические срезы изучали разные патоморфологи, интерпретировать эти данные следует с осторожностью. По данным другого исследования, частота местных рецидивов дистальных сарком конечностей после только хирургического лечения (краевого иссечения) составила 37 % [4]. Данная частота рецидивов вдвое превышала таковую в настоящем исследовании, что, вероятно, является дополнительным свидетельством в пользу лучевой терапии. Тем не менее данное значение может показаться приемлемым многим владельцам, если позволяет свести к минимуму стоимость, неудобства и возможные побочные явления. В другом исследовании, проведенном Chase and others [5] на собаках из клиники общего профиля с различными хирургически вмешательствами (от краевых до радикальных) для лечения веретеновидноклеточных сарком отмечены хорошие результаты с частотой местных рецидивов 28 %. Краевое иссечение проводилось менее чем в 50 % этих случаев, а широкая или радикальная резекция выполнялась более чем в 10 % случаев. Так как данные о степени злокачественности опухоли, хирургических осложнениях и выборе хирургической техники отсутствовали, эти результаты сложно сопоставить с нашими. Кроме того, возможно, что из-за того что лечение в нашем исследовании проводилось на базе специализированной клиники, в него вошли более сложные случаи, хотя фактически это могло бы внести погрешность в сторону более благоприятных результатов.
Режим лучевой терапии, использовавшийся в настоящем исследовании, включал мало сеансов (был «паллиативным»). Насколько известно авторам, это первое описание такого протокола лучевой терапии после операции по удалению мягкотканных сарком у собак, хотя ранее уже было описано его применение при неоперабельных опухолях у четырех собак [15]. Большинство пациентов в этом исследовании (89 %) получили четыре сеанса лучевой терапии по 8 Грей с недельным интервалом, а оставшиеся получили четыре сеанса по 8,5-9 Грей. В предыдущих исследованиях, в которых применялась лучевая терапия с большим числом сеансов в сочетании с хирургическим вмешательством или «окончательные» протоколы, обычно включавшие относительно меньшие дозы на сеанс ежедневно или через день, всего 10-21 [8, 17, 23]. По данным Forest and others [8], общее медианное время выживания составило 1082 дней (2270 дней при локализации опухоли не в ротовой полости) с медианой среднего времени до рецидива более 798 дней. По данным McKnight and others [17], медианное время до
рецидива составило 700 дней, а Simon and others [23] показали, что общее медианное время выживания составляет 1129 дней, а медианное время до рецидива - 213 дней. Несмотря на исключение собак, перенесших сопутствующую химиотерапию, в этом исследовании отмечена большая процентная доля (17 %) животных с саркомами высокой степени злокачественности по сравнению с вышеуказанными работами. Основными недостатками применения лучевой терапии с небольшим числом фракций является снижение эффективности и повышение риска отсроченного токсического действия ионизирующего излучения, которое может оказаться значительным и включать некроз кости и опухоли, индуцированные излучением [9, 14]. Настоящее исследование показало, что протоколы лучевой терапии с небольшим числом сеансов позволяют обеспечить хороший контроль заболевания при низком риске замедленной токсичности, если доза за один сеанс не превышает 8 Грей. Причиной частого использования такого режима в данном учреждении является то, что обычно он хорошо переносится животными и приемлем для владельцев. Еще одним преимуществом является меньшая частота наркоза и, следовательно, снижение стоимости и риска лечения. По опыту авторов, кратко-, средне- и долгосрочные побочные явления лучевой терапии с малым числом сеансов минимальны. В настоящем исследовании осложнения во время или после лучевой терапии, требовавшие лечения, развились у трех (5 %) собак. Возможно, данные недооценены и фактическая общая частота осложнений может оказаться выше, поскольку владельцы могли не сообщить о некоторых незначительных нарушениях (например, легкие кожные реакции) или лечить их самостоятельно. Самым серьезным осложнением в настоящем исследовании был перелом запястной кости у одной собаки. До операции или лучевой терапии рентгеновский снимок конечности не делали. Был поставлен предположительный диагноз некроза лучевой кости, который лечили консервативно. Тем не менее не следует недооценивать последствия такой проблемы, особенно при более проксимальной локализации [11]. В настоящем исследовании не делали плановых рентгеновских снимков конечностей перед лучевой терапией. В некоторых учреждениях принято делать рентгеновские снимки планово, чтобы убедиться в отсутствии вторичного поражения костной ткани в результате роста опухоли, а также для подтверждения нормального состояния костной ткани до начала лучевой терапии, чтобы это было контрольной точкой. В приложении представлена дальнейшая информация о сравнительных аспектах разных режимов лучевой терапии с использованием биологически эффективных доз [12].
Наиболее неожиданным в настоящем исследовании оказалось значительное различие графиков безрецидив-ных интервалов Каплана-Мейера при стратификации по времени от операции до начала лучевой терапии (< 4 недель или > 4 недель) (Р = 0,0023). Из 35 собак в группе «ранней терапии» у 11 развился местный рецидив, в то время как в группе «отсроченной терапии» он развился только у одной из 21 собаки. Этот результат, обнаруженный
при анализе с использованием логарифмического рангового критерия, был подтвержден результатами многомерного анализа пропорциональных рисков Кокса с ОР 8,63 в пользу отсроченной лучевой терапии. Четырехнедельный период является медианой, соответствующей планируемому времени начала терапии через 3-4 недели согласно практике нашего учреждения. Это основано на выжидании в течение 14 дней после снятия швов через 10-14 дней после операции, чтобы до начала лучевой терапии рана успела зажить, хотя по причинам, не относящимся к клиническому состоянию, лучевая терапия некоторых пациентов была начата раньше или позже. Является ли этот результат артефактом исследования (т. е. ошибкой I рода) или у него есть биологическое объяснение? Насколько известно авторам, рекомендации с четко установленным оптимальным временем начала дополнительной лучевой терапии при мягкотканных саркомах у собак отсутствуют. Действительно, рекомендации могут варьировать, основываясь на рекомендациях из медицинской онкологии, однако часто они почти не имеют под собой оснований. В обзоре, посвященном графику лучевой терапии при неузловом раке молочной железы у людей после консервативной резекции, Ruo Redda й а1. [20] процитировали несколько работ, содержащих противоречивые данные о частоте местного рецидива при разном периоде от операции до начала лучевой терапии (вплоть до 24 недель), с одним аргументом, что задержка лучевой терапии может быть связана с риском раннего рецидива. Согласно общепринятым рекомендациям, начинать лучевую терапию следует как можно скорее после заживления раны, пока остаточная опухоль еще микроскопическая. Если опухоль уже увеличилась до размеров, превышающих микроскопические, шанс может быть упущен. Однако оптимальное время для начала дополнительной лучевой терапии не установлено. Активно делящиеся клетки чувствительнее к облучению, чем покоящиеся [22]. Следовательно, хороший эффект лучевой терапии наиболее вероятен при опухолях, состоящих из клеток, чувствительных к облучению, значительная доля которых находится в активно делящемся состоянии. Возможно, что после неполной резекции, когда остаются микроскопические фрагменты опухолевой ткани, окружение остаточных опухолевых клеток остается неблагоприятным для их деления в течение какого-то периода из-за локального отека, воспаления и уменьшения кровоснабжения Таким образом, возможно, что сначала возникает лаг-фаза с более медленным делением опухолевых клеток, которая сменяется фазой экспоненциального роста (кривая роста Гомперциана). Этот период от операции до экспоненциального роста неизвестен, однако он может объяснить результаты настоящего исследования. Дополнительным объяснением может служить то, что непосредственно после операции в тканях больше клеток в состоянии гипоксии, которая может повысить устойчивость к облучению. Оба объяснения предположительны, и для изучения полученных результатов необходимы дальнейшие перспективные исследования.
Одним из ограничений настоящего исследования является то, что гистологические препараты, полученные
от ветеринарных врачей, направлявших животных, рассматривались несколькими патоморфологами, что не позволяет гарантировать постоянства оценки степени злокачественности мягкотканной саркомы, хотя все препараты исследовались признанными специалистами-патоморфологами. Описания опухолей без указанной степени злокачественности (n = 18) рассматривались университетским патоморфологом и классифицировались согласно принятой системе классификации мяг-котканных сарком [18]. Дальнейшим важным ограничением настоящего исследования является неточность указанной частоты метастазирования из-за недостатка данных и отсутствия стандартизированной схемы оценки токсичности для более точного документирования осложнений лечения. Так как исследование было ретроспективным, плановый контрольный рентген грудной клетки и/или вскрытие либо не проводили во всех случаях, либо данные были недоступны для интерпретации. Вероятно, это привело к недооценке истинной частоты метастазирования и смертей, связанных с опухолью. По этой причине данные о выживаемости в настоящем исследовании не сообщаются. Так как местный рецидив является более точным параметром для ретроспективной оценки и единственным параметром, на который может непосредственно влиять лучевая терапия, он был выбран в качестве основной меры результата в настоящем исследовании. В заключение, наше исследование показало, что лучевая терапия в сочетании с запланированным краевым иссечением мягкотканных сарком конечностей дает хороший долговременный клинический результат с низкой частотой рецидивов. Задержка лучевой терапии более чем на четыре недели положительно влияла на локальный контроль опухоли, однако причины этого остаются неясными. Однако так как успех связан с низкой заболеваемостью, эту форму лечения следует рассматривать как хорошую возможность лечения таких опухолей.
Благодарности
Авторы выражают благодарность д-ру Мартину Холмсу за советы по статистическому анализу.
Литература
1. Aper R. & Smeak D. Complications and outcome after thoracodorsal axial pattern flap reconstruction of forelimb skin defects in 10 dogs, 1989-2001 // Veterinary Surgery, 2003, 32, 378-384.
2. Bacon N.J., Dernell W.S., Ehrhart N., Powers B.E. & Withrow S.J. Evaluation of primary re-excision after recent inadequate resection of softtissue sarcomas in dogs: 41 cases (1999-2004) // Journal of the American VeterinaryMedical Association, 2007, 230, 548-554.
3. Baker-Gabb M., Hunt G.B. & France M.P. Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs; clinical behaviour and response to surgery // Australian Veterinary Journal, 2003, 81, 732-738.
4. Cavanaugh R., Bacon N., Farese J., Dernell W., Ehrart N. & Withrow S. Local recurrence of canine soft-tissue sarcomas of the distal limbs treated by marginal excision alone. Proceedings of the 27th Annual Conference of the Veterinary Cancer Society. Fort Lauderdale, FL, USA, 2007, p 70.
5. Chase D., Bray J., Ide A. & Poulton G. Outcome following removal of canine spindle cell tumours in first opinion practice: 104 cases // Journal of Small Animal Practice, 2009, 50, 568-574.
6. Dobson J.M., Samuel S., Milstein H., Rogers K. & Wood J.L.N. Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs // Journal of Small Animal Practice, 2002, 43, 240-246.
7. Ehrhart N. Soft tissue sarcomas in dogs: a review // Journal of the American Animal Hospital Association, 2005, 41, 241-246.
8. Forrest J., Chun R., Adams W.M., Couley A.J. & Vail D.M. Postoperative radiotherapy for canine soft tissue sarcoma // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000, 14, 578-582.
9. Harris D., King G.K. & Bergman P.J. Radiation therapy toxicities // Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 1997, 27, 37-46.
10. Havlecek M., Straw R.S., Langova V. & Dernell W.S. Intra-operative cisplatin for the treatment of canine extremity soft tissue sarcomas // Veterinary and Comparative Oncology, 2009, 7, 122-129.
11. Hosaya K., Poulson J.M. & Azuma C. Osteoradionecrosis and radiation incuded bone tumors following orthovolvage radiation therapy in dogs // Veterinary Radiology & Ultrasound, 2008, 49, 189-195.
12. Jones B., Dale R.G., Deehan C., Hopkins K.I., Morgan D.A.L. The role of biologically effective dose (BED) in clinical oncology // Clinical Oncology, 2001, 13, 71-81.
13. Kuntz C.A., Dernell W.S., Powers B.E., Devitt C., Straw R.S. & Withrow S.J. Prognostic factors for surgical treatment of soft-tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986-1996) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1997, 9, 1147-1151.
14. Larue S.M. & Gillette E.L. Radiation therapy. In: Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 4th edn. Eds S.J. Withrow and D.M. Vail. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 2007, pp 193-210.
15. Lawrence J., Forrest L., Adams W., Vail D. & Thamm D. Four-fraction therapy for macroscopic soft tissue sarcomas in 16 dogs // Journal of the American Animal Hospital Association, 2008, 44, 100-108.
16. Liptak J.M. & Forrest L.J. Soft-tissue sarcomas. In: Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 4th edn. Eds S.J. Withrow and D.M. Vail. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 2007, pp 425-453.
17. McKnight J.A., Mauldin G.N., McEntee M.C., Meleo K.A. & Patnaik A.K. Radiation treatment for incompletely resected soft-tissue sarcomas in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2000, 2, 205-210.
18. McSporran K.D. Histologic grade predicts recurrence for marginally excised cani-nesubcutaneous soft tissue sarcomas // Veterinary Pathology, 2009, 46, 928-933.
19. Pope E.R. Plastic and reconstructive surgery. In: Complications in Small Animal Surgery. Diagnosis, Management and Prevention. Eds A.J. Lipowitz, D.D. Caywood, C.D. Newton and A. Schwartz. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA, 1996, pp 641-662.
20. Ruo Redda M.G., Verna R., Guarneri A. & Sannazzari G.L. Timing of radiotherapy in breast cancer conserving treatment // Cancer Treatment Reviews, 2002, 28, 5-10.
21. Selting K.A., Powers B.E., Thompson L.J., Mittleman E., Tyler J.W., Lafferty M.H. & Withrow S.J. Outcome of dogs with high-grad soft tissue sarcomas treated with and without adjuvant doxorubicin chemotherapy: 39 cases (1996-2004) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2005, 227, 1442-1448.
22. Strander H., Turesson I. & Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcoma // Acta Oncologica, 2003, 42, 516-531.
23. Simon D., Ruslander D.M., Rassnick K.M., Wood C.A., Frimberger A.E., Cotter S.M., King N.W. & Moor A.S. Orthovoltage radiation therapy and weekly low dose of doxorubicin for the treatment of incompletely excised soft-tissue sarcomas in 39 dogs // Veterinary Record, 2007, 160, 321-326.
24. Stefanello D., Morello E., Roccabianca P., Iussich S., Nassuato C., Martano M., Squassi-no C., Avallone G., Romussi S. & Buracco P. Marginal excision of low-grade spindle cell sarcoma of canine extremities: 35 dogs (1996-2006) //Veterinary Surgery, 2008,37, 461-465.
25. Trojani M., Contesso G., Coindre J.M., Rouesse J., Bui N.B., Mascarel D.E., Goussot A., David J.F., Bonichon M. & Lagarde F.C. Soft-tissue sarcomas of adults; study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system // International Journal of Cancer, 1984, 33, 37-42.
ПРИЛОЖЕНИЕ
По линейно-квадратичной модели воздействия радиации на ткани была выведена концепция биологически эффективной дозы (ЭД), которую можно использовать для сравнения протоколов лучевой терапии.
ЭД = nd x (1 + d/(a/p)),
где n - число фракций, d -величина фракции, a/p -постоянная величина.
Подробное обсуждение ЭД и радиационной биологии в целом выходит за рамки данной статьи, однако вкратце соотношение a/p может использоваться для прогнозирования острых и отсроченных эффектов радиации в нормальных тканях. К острым эффектам относится муко-зит и острое воспаление с тенденцией к разрешению. В качестве примера некоторых отсроченных эффектов радиации можно привести фиброз соединительной ткани или некроз кости; обычно такие явления не имеют тенденции к разрешению. Соотношение a/p 10 или более используется для вычисления ЭД для тканей с острой реакцией и реакции большинства опухолей; соотношение a/p 4 или менее используется для тканей с отсроченной реакцией. Коротко, исходя из вычислений ЭД при соотношении a/p 10 и 3 Гр, меньший размер фракции имеет тенденцию усиливать острые эффекты, а больший размер - вызывать более поздние эффекты.
При сравнении протоколов ЭД обычно вычисляется при соотношении a/p 3 (для поздних эффектов) и 10 (для ранних острых эффектов и контроля роста опухоли). В настоящем исследовании при a/p = 3 для оценки ЭД для тканей с поздней реакцией было получено значение 122 Гр3, сходное с опубликованным в работе McKnight (126 Гр3); действительно, в обоих исследованиях наблюдали неблагоприятные поздние побочные явления (2/56 и 1/49 соответственно), в то время как в работе Forrest среднее значение ЭД ниже и равно 105 Гр3, при этом не было описано поздних явлений.
Чтобы оценить ЭД, которая позволит эффективно контролировать рост опухоли, необходимо знать a/p. Примерных перечней значений a/p для опухолей, а также метода, позволяющего установить прогноз, не существует. Чтобы оценить/объяснить отклик опухоли на облучение, обычно указывают соотношение a/p > 10 Гр, хотя показано, что некоторые опухоли у человека обладают меньшими значениями (молочной железы - 4-5 Гр, предстательной железы -0,8-2,5). Для мягкотканной саркомы у человека описано соотношение a/p 1,8-2,0 Гр; для мягкотканных сарком собак данных нет. Для завершения можно вычислить значения ЭД при a/p = 10 и 2 Гр (в настоящем исследовании 60 Гр10 и 167 Гр2, McKnight -80 Гр10 и 158 Гр2, Forrest - 66 Гр10 и 141 Гр2). Однако можно лишь догадываться, какой протокол теоретически позволит лучше контролировать саркомы, не зная соответствующего соотношения a/p!
Примечание: в настоящем исследовании при вычислении ЭД использовалась доза для одной фракции 8,2 Гр, так как это была средняя фракция для 56 собак (диапазон 8-9 Гр).
