CC BY
403УДК: 619:615.032:636.7
КОЖНО-РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ФИПРОНИЛ-И ПЕРМЕТРИНСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Л.К.Герунова - доктор ветеринарных наук, профессор; П.Ю.Смыслова - аспирант.
ФГБОУ ВО«Омский государственный аграрный университет имени П.А.Столыпина», г.Омск (644008 г.Омск, ул. Институтская площадь, 1, e-mail: adm@omgau.ru, adm@omgau.org).
Статья посвящена проблеме безопасности инсектоакарицидных препаратов на основе фипронила и перме-трина при нанесении их на кожу. Авторы обобщили данные литературы о кожной резорбции, токсических и нежелательных эффектах препаратов на основе фипронила и перметрина при применении методами "спот-он", "пур-он", а также в форме ошейников и аэрозолей. В статье приведены сведения о распределении и накоплении фипронила и перметрина в организме животных при накожном нанесении. Фипронил относится к группе фенилпиразо-лов. Механизм действия заключается в блокировании рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к судорогам, параличу и гибели членистоногих. Перметрин относится к третьему поколению синтетических пире-троидов. Механизм действия связан с изменением тока ионов через натриевые каналы и нарушением процесса поляризации мембран нервных клеток у насекомых. Отмечены нежелательные и токсические эффекты фипронила и перметрина в виде местных кожных аллергических реакций, системных неврологических расстройств и поражения желудочно-кишечного тракта, а также указаны отдаленные неблагоприятные последствия, в том числе нарушение репродуктивной функции у самцов и самок, канцерогенные эффекты. Представлены данные о видовой чувствительности кошек к перметрину, описаны причины и признаки острого отравления данного вида животных, а также отмечена видовая чувствительность к фипронилу кроликов и морских свинок. Авторы считают необходимым учитывать кожно-резорбтивное действие фипронил- и перметринсодержащих препаратов при накожном нанесении, их нежелательные и токсические эффекты, а также спектр противопоказаний к их применению.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсектоакарициды, фипронил, перметрин, капли на холку, ошейник.
Применение инсектоакарицидных препаратов на кожу животных методами "spot-on" и "pure-on", а также в форме аэрозолей, полимерных ошейников и шампуней является основным способом профилактики эктопаразитозов. В настоящее время ветеринарный фармацевтический рынок предлагает различные препаративные формы инсектоакарици-дов. Кроме указанных выше препаратов, существуют также таблетированные, которые из-за своей высокой стоимости менее популярны, чем лекарственные формы для накожного применения. Широко распространенными являются инсектоакарицидные препараты на основе фипронила и перметрина, которые выпускаются в комбинации друг с другом, с регуляторами роста насекомых, репеллентами и синергистами [4].
Фипронил был синтезирован в 1978 году. В России применение препаратов на основе фипронила началось с 1995 года. В чистом виде представляет собой белый кристаллический порошок с плесневелым запахом, термически стабилен, при рН 5-7 не гидролизируется, при рН 9 растворяется в воде. Фипронил - это контактный и кишечный инсектоакарицид широкого спектра, обладает умеренным системным действием. Механизм действия заключается в блокировании рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, в результате чего передача нервных импульсов нарушается, что приводит к судорогам, параличу и смерти членистоногих. Особенность механизма действия позволяет использовать фипронил против популяций паразитов, резистентных к фОс, синтетическим пиретроидам и карбаматам [4, 5 10, 11, 12]. При пероральном поступлении фипронил
можно считать высокотоксичным для теплокровных животных [5]. Препараты на основе фипронила относятся ко второму и третьему классам опасности для человека.
Перметрин - светлая маслянистая жидкость или кристаллы со слабым запахом, растворимость в воде 10 мг/кг. Относится к группе синтетических пиретро-идов второго поколения - сложные эфиры галоидза-мещённой хризантемовой кислоты и 3-феноксибен-зилового спирта. Препарат синтезирован в 1971 году, в практику защиты растений стал внедряться в 1979. Перметрин - кишечно-контактный инсектоакарицид с высокой скоростью наступления токсического эффекта, обладает репеллентным действием. Механизм действия заключается в воздействии на потенциал-зависимые натриевые каналы мембран нервных клеток, что приводит либо к повторному разряжению, либо к деполяризации мембраны, при этом происходит поступление натрия по каналам в течение длительного времени и задержка при закрытии «входа инактивации» [4,5,15,17]. Перметрин относится к третьему классу опасности при попадании внутрь, на слизистые оболочки и к четвертому - при нанесении на кожу.
Инсектоакарицидные ошейники представляют собой полимерную ленту, в которой одним из компонентов пластификатора является сам пестицид. Благодаря матрице полимерной смолы, действующее вещество выделятся с поверхности ошейника постепенно, что позволяет применять его в течение длительного времени. В качестве полимерного материала чаще всего используют поливинилхлорид (ПВХ), который представляет собой высокомолекулярный про-
дукт полимеризации винилхлорида. Ошейник необходимо носить животному постоянно, он должен плотно прилегать к коже животного, срок действия зависит от фирмы - производителя. Не рекомендуется применять ошейник животным с густой длинной шерстью, так как распределение действующего вещества может быть затруднено, а также служебным собакам, работающим на поиск, из-за резкого запаха действующих веществ инсектоакарицидных ошейников [3, 4, 15, 17].
Капли на холку используются двумя методами: "spot-on" и "pure-on". "Spot-on" - это метод нанесения препарата в одну точку, в основном это средняя треть шеи или область холки. "Pure-on" - это нанесение препарата в несколько точек, чаще вдоль позвоночного столба. Капли наносят на неповрежденную кожу, предварительно раздвинув шерсть животного. В состав капель на холку входят инсектоакарициды разных групп с добавлением или без регуляторов роста насекомых, синергистов, репеллентов, а также формообразующие вещества и вспомогательные компоненты, такие как спирт изопропиловый, полиэтиленгликоль, лимонная кислота и другие [3, 4, 17, 19, 20].
Аэрозольные формы выпускают расфасованными во флаконы с распылителем или в концентрированном виде для приготовления раствора, который в дальнейшем наносится из распылителя. Составы спреев идентичны каплям на холку, но содержат меньшую концентрацию инсектоакарицидных растворов. Применение аэрозольных форм должно осуществляться с осторожностью. Аэрозоли должны распыляться на тело животного только в хорошо проветриваемом помещении в отсутствии других животных, либо на открытом пространстве вдали от водоемов, так как действующие вещества аэрозольных форм могут стать причиной загрязнения окружающей среды пестицидами [3, 4, 15, 17, 19, 20].
Многие авторы считают, что применение капель на холку, аэрозолей и инсектоакарицидных ошейников является безопасным, так как инсектоакарициды распределяются по жировому слою кожи, проникают через роговой слой и депонируются в сальных и потовых железах, при этом не резорбируются в системный кровоток, а постепенно поступают на поверхность кожи с секретом желез [14,17], поэтому не могут вызвать системные нежелательные и токсические эффекты.
Скорость резорбции ксенобиотиков через кожу зависит от площади и локализации резорбирующей поверхности, интенсивности кровоснабжения кожи, свойств токсиканта. При использовании аэрозольных форм площадь контакта токсиканта с кожей увеличивается, так как количество проникающего вещества пропорционально площади контакта. Анатомическое расположение площади контакта также влияет на скорость резорбции, например, кожа мошонки и подмышечных впадин обладает большей резорбтивной способностью. Кровоснабжение кожи слабее, чем в других органах, однако при раздражающих воздействиях, ведущих к усилению кровотока, повышается и резорбция токси-
кантов. На скорость резорбции особенно влияют химические свойства вещества, а именно его способность растворяться в липидах и воде. На резорбцию токсических соединений влияют также экзогенные факторы, такие как повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи кератолитическими средствами и органическими растворителями, механические повреждения кожи с образованием общирных дефектов, влажность кожи (увлажненная кожа легкодоступна для чужеродных агентов) и т.п. Видовые особенности также влияют на резорбцию кожей токсикантов. Так, кожа человека является наименее проницаемой, чем кожа грызунов и кроликов, и те химические соединения, которые проникают через кожу грызунов, могут не проникать через кожу человека [5, 10, 11, 15, 16].
Рядом авторов доказано, что перметрин и фипро-нил обладают в разной степени выраженной резорб-тивной активностью. G.D.Osweiler (2011) рассматривает перметрин как плохо всасывающийся через кожные покровы, так как в исследованиях на людях установлено, что резорбция препарата составляет 2% от нанесенной на кожу дозы. M.E.Peterson, P.A.Talcott (2013г.) относят синтетические пиретроиды к потенциально резорбирующимся через кожу веществам, а В.П.Толо-конников с соавторами (2004) утверждают, что пире-троиды обладают кожной резорбцией.
Исследование трансдермальной резорбции фи-пронила проведено рядом авторов методом меченых атомов. Всасывание через кожу ввиду липофильности фипронила составило 5% от нанесенной дозы [7]. Количество фипронила, проникающего через кожу, зависит от дозы, концентрации раствора и времени распределения. Так, для крыс отмечали кожно-резорбтивный эффект при дозе 194 мг/кг. При концентрации раствора 4 г/л резорбция происходит медленнее, чем при нанесении раствора в концентрации 0,2 г/л. T.Cheng (1995, 1996 гг) установил следующую закономерность в распределении фипронила: через 24 часа после обработки крыс 1% от нанесенной дозы задерживается в дерме и подкожной жировой клетчатке, 3,3% - на поверхности кожи, в сальных железах и волосяных фолликулах, что в пересчете на собак при использовании профилактической дозы составляет 0,13 мг/кг в дерме и жировой клетчатке и 0,43 мг/кг - на поверхности кожи, в сальных железах и волосяных фолликулах.
Проведенное нами исследование кожной резорбции фипронила и перметрина с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что данные инсектоакарициды способны резорбироваться в системный кровоток и распределяться в органах и тканях. Так, при нанесении на кожу крыс фипронила методом "spot-on" в дозе 37,5 мг/кг и перметрина в дозе 16,5 мг/кг максимальная их концентрация установлена через 24 часа после применения: в почках 0,210±0,011 мг/кг фипронила и 0,545±0,013 мг/ кг перметрина; в крови - 0,082±0,008 мг/л фипронила и 0,030±0,002 мг/л перметрина. Через семь сут кон-
центрация инсектоакарицидов снизилась и составила 0,035±0,015 мг/кг фипронила и 0,015±0,003 мг/кг перметрина в почках, 0,040±0,003 мг/л фипронила и 0,008±0,001 мг/л перметрина в крови. При определении остаточных количеств препаратов через четыре недели обнаружено 0,016±0,001 мг/кг фипронила и 0,004±0,001 мг/кг перметрина в почках, 0,018±0,001 мг/л фипронила и 0,004±0,001 мг/л перметрина в крови. Определение остатков фипронила и перметрина в крови собак методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что максимальная концентрация инсектоакарицидов также отмечается через двадцать четыре часа после нанесения на кожу в дозах 4,5 мл/гол. препарата Дана Ультра® (фипронил) и 2 мл/гол Деликс® (перметрин) и составляет 0,43±0,005 мг/л фипронила и 0,05±0,002 мг/л перметрина. Через семь суток отмечено снижение концентрации инсектоакарицидов в крови собак: 0,044±0,002 мг/л фипронила и 0,028±0,001 мг/л перметрина. Через месяц после обработки содержание в крови фипронила составляло - 0,026±0,001 мг/л, перметрина 0,004±0,001 мг/л. А по истечении двух месяцев были обнаружены только следы фипронила (0,01±0,000 мг/л), присутствия перметрина в крови не установлено [2].
Рядом авторов отмечены токсические эффекты у кошек при накожном применении перметрина, особенно в комбинации с пиперонилбутоксидом, так как данный синергист ингибирует ферменты системы ци-тохрома Р-450, которые участвуют в метаболизме и элиминации пестицидов [19]. При любом способе применения препаратов на основе перметрина данный вид животных может подвергнуться острой интоксикации. Такая особенность кошек связана с тем, что у данного вида животных низкая способность к образованию глюкоронидов, участвующих в детоксикации организма [10, 14]. Клиническая картина отравления кошек пер-метрином включает: судороги, тремор, гиперсаливацию, атаксию, мидриаз, гипертермию, гиперестезию, тахикардию, летаргию, рвоту. Тяжелые интоксикации возникают при обработке кошек препаратами, предназначенными для собак. Препараты, содержащие от 0,1% до 1% перметрина, могут вызвать у кошек гиперсаливацию и местное раздражение, но к летальному исходу не приводят. Однако применение перметрина кошкам и другим животным, контактирующим с ними, рекомендуется строго ограничить, в том числе избегать его содержания в средствах для обработки помещений, где проживает кошка, так как зарегистрированы случаи отравления кошек, контактирующих с обработанными перметрином собаками. Потенциально опасные для жизни симптомы у кошек могут возникать при дозах менее 100 мг/кг [15, 16, 19, 20].
Видовая непереносимость фипронила, в том числе при накожном нанесении, отмечена у кроликов. При обработке декоративных домашних кроликов фипро-нилсодержащими препаратами в виде аэрозолей и методом "spot-on" в профилактических дозах отме-
чались анорексия, апатия, судороги и смерть. Ввиду длительного инсектоакарцидного эффекта фипронила и его накопления в сальных железах и волосяных фолликулах токсический эффект у кроликов отмечали спустя 3-9 и 10-11дней после нанесения препарата. Имеются сведения, что фипронил также токсичен и для морских свинок [11, 12, 21].
Механизм действия фипронила на насекомых и членистоногих заключается в блокировании рецепторов ГАМК. M.E.Peterson, P.A.Talcott (2013) указывают, что у млекопитающих ГАМК - рецепторы защищены гематоэнцефалическим барьером, поэтому фипронил не может связывать их на длительное время.
Рядом авторов отмечены нежелательные эффекты при накожном применении фипронила, а именно алопеции, зуд, эритемы в месте контакта кожи с препаратом, неврологические расстройства, которые проявлялись вялостью, апатией, а при попадании препарата в желудочно-кишечный тракт наблюдались слюнотечение, рвота, диарея. У собак, помимо алопеций и эритемы, наблюдали сильный зуд, который приводил к самотравмированию кожи с выделением экссудата, образованием корочек и развитием воспалительного процесса, что способствовало резорбции нанесенного на кожу животного фипронила в системный кровоток [18]. Отмечено негативное влияние фипронила на репродуктивную систему самок крыс со снижением фер-тильности, однако, подобные исследования на собаках не дали таких же результатов [6]. Спорным является вопрос о канцерогенности фипронила. E.M.Keister (1996) отмечал опухоли щитовидной железы у крыс, подвергавшихся воздействию фипронила. По мнению автора, они были обусловлены подавлением синтеза тироксина (Т4) и стимуляцией активности тиреотропного гормона (ТТГ), вызывающего гиперплазию щитовидной железы.
Описаны случаи острого отравления животных фи-пронилсодержащими препаратами при попадании их внутрь во время игры, ухода за собой или при нарушении инструкции по применению. Клиническая картина отравления фипронилом теплокровных животных отмечается в течение нескольких часов с момента поступления препарата и проявляется рвотой, слюнотечением, атаксией, шаткостью походки, гиперактивностью, тремором, судорогами. Симптомы в зависимости от дозы и кратности поступления токсиканта внутрь могут проходить самостоятельно в течение 24 часов, в некоторых случаях требуется фармакокоррекция [16].
Местные аллергические реакции, которые проявлялись зудом, эритемой, алопецией, отмечены и при применении перметрина в форме капель на холку, аэрозолей и ошейников. Так, G.D.Osweiler (2011) наблюдал у собак локальную парестезию, что, по его мнению, связано с воздействием инсектоакарицида на чувствительные кожные нервы. Кожные аллергические реакции были отмечены и у людей, имевших контакт с фипронилом и перметрином при обработке своих домашних животных. Наряду с аллергическим дермати-
том после применения аэрозольных форм у животных и людей отмечались конъюнктивит и ринит [20].
Случаи острого отравления собак перметрином регистрируются чаще всего при заглатывании препарата во время игры животных друг с другом или при уходе за собой. При непродолжительном контакте и малых дозах отмечаются гиперсаливация, диарея, рвота, повышенная возбудимость, затем депрессия, а в более тяжелых случаях - гипотермия или гипертермия, одышка, дезориентация, тремор, судороги и смерть в результате развития дыхательной недостаточности. Нейротокси-ческие эффекты при применении профилактических доз с соблюдением требований инструкции объясняются идиосинкразией у отдельных животных и считаются очень редким явлением. Остальные случаи проявления у собак неврологических расстройств при обработке перметрином связывают с нарушением инструкции, передозировками и другими ятрогенными факторами [10, 15, 19, 21]. Степень токсичности синтетических пиретроидов для теплокровных животных зависит от того, в какой форме находятся соединения: цис- или
транс-изомеры. Так, транс-изомеры менее токсичны, чем цис-изомеры, первые обладают меньшим воздействием на ЦНС и быстрее выводятся из головного мозга. Технический препарат перметрина содержит цис- и транс-изомеры в соотношении 2:3 [5].
Данные литературы о токсических и нежелательных эффектах фипронила и перметрина крайне противоречивы. Ряд авторов утверждает, что данные инсектоакарициды являются абсолютно безопасными [1, 3], однако другие исследования указывают на наличие токсических и нежелательных эффектов [5, 8, 9, 13, 15, 20, 21].
Инсектоакарицидные препараты на основе фипронила и перметрина в форме капель на холку, ошейников, аэрозолей в настоящее время остаются достаточно эффективными, экономически доступными и привлекают простотой применения. Однако необходимо учитывать вероятность кожно-резорбтивного действия, нежелательные и токсические эффекты препаратов, а также спектр противопоказаний к их применению с учетом видовой чувствительности животных.
Литература
1. Арисов, М.В. Клиническое исследование инсектоакарицидной активности «РольфКлуб 3D ошейника для собак» / М.В.Арисов, Е.Н.Индюхова // Ветеринария, Зоотехния и Биотехнология. - 2014. - № 8. - С. 53-60.
2. Герунова, Л.К. Определение фипронила и перметрина в организме животных после однократного применения в форме капель на холку / Л.К.Герунова, П.Ю.Смыслова // Актуальные проблемы современной ветеринарной науки и практики: материалы Междунар. науч.-практ. конф. - Краснодар, 2016. -С. 16-18.
3. Данилевская, Н.В. Особенности современных инсектицидных и акарицидных препаратов, применяемых для мелких домашних животных / Н.В.Данилевская, Н.В.Николаев // Ветеринар. - 2005. - № 2. - С. 40-44.
4. Смыслова, П.Ю. Современный ассортимент и механизмы действия инсектоакарицидов для мелких домашних животных / П.Ю.Смыслова // Актуальные вопросы ветеринарной биологии. - 2013. - № 3 (19). - С. 61-65.
5. Эктопаразиты животных / В.П.Толоконников, В.И.Трухачев, И.О.Лысенко [и др.]. - Ставрополь: СтГАУ «АРГУС», 2004. - 320 с.
6. Bloomquist, J.R. Ion channels as targets for insecticides / J.R.Bloomquist // Annual Review of Entomology. -1996. - № 41. - P. 163-190.
7. Brayden, D.J. Novel drug delivery strategies in veterinary medicine / D.J.Brayden // Irish Veterinary Journal. -2003. - № 56. - P. 310-316.
8. Cheng, T. Dermal absorption of 14C-fipronil REGENT 80WDG in male rats / T.Cheng // Report No. HWI 6224-210 from Hazleton Wisconsin, Inc., 1995. - P. 40.
9. Cheng, T. Dermal absorption of 14C-MB 46513 in male rats / T.Cheng // Report No. CHW 6224-230 from Hazleton Wisconsin, Inc., 1996. - Р. 83.
10. Gfeller, R.W. Handbook of Small Amimal Toxicology and Poisoning / R.W.Gfeller, S.P.Messonnier. - St. Louis, Missouri: Mosby, 2005. - 230 р.
11. Johnston, M.S. Clinical toxicology of domestic rabbits / M.S.Johnston // Vet Clin Exot Anim. - 2008. -№ 11. - Р. 315-326.
12. Joyce, J. Notes on small animal dermatology / J.Joyce // Ames, Iowa: Blackwell, 2010. - Р. 970-1114.
13. Keister, E. M. Pharmaceutical Group of North America / E.M.Keister // Rhone Merieux, letter to practitioners. -1996. - 25 р.
14. Canine and feline dermatology drug handbook / S.N.Koch, M.Sheila. F.Sheila, D.C. Torres // Ames, Iowa: Blackwell, 2012. - P. 669-674.
15. Small Animal Toxicology / G.D.Osweiler, L.R.Hovda, A.G.Brutlag, J.A.Lee // Ames, Iowa: Blackwel, 2011. -Р. 636-643.
16. Peterson, M. Small Animal Toxicology / M.E.Peterson, P.A.Talcott. - St. Louis, Missour: Elsevier, 2013. - P. 743744, 751.
17. Plumb, D. Veterinary drug handbook / D.C.Plumb // Ames, Iowa: Blackwell, 2008. - Р. 72-75.
18. Roberts, M.S. Skin Transport / M.S.Roberts // Dermatological and Transdermal Formulations; edited by K.A.Walters. - Marcel Dekker, New York, 2001. - P. 89-196.
19. Romich, J.A. Fundamentals of Pharmacology for Veterinary Technicians / J.A.Romich. - 2-nd edition. - Clifton Park, NY: Delmar, Cengage Learning, 2010. - 427 p.
20. Tiwari, R.M. Veterinary Toxicology / R.M.Tiwari, M.Sinha. - Jaipur: Oxford Book Company, 2010. - 38 p.
21. Webster, M. Product warning: Frontline / M.Webster // Aust Vet J. Mar. - 1999. - № 77 (3). - P. 202.
SKIN-RESORPTIVE EFFECT OF THE MEDICATION CONTAIN FIPRONIL AND PERMETHRIN
Gerunova L.K. - Doctor of Veterinary Sciences, professor; Smyslova P.Y. - postgraduate student.
P.A. Stolypin Omsk State Agrarian University, Omsk, (e-mail: adm@omgau.ru).
This article s dedicated to the problem of safety of insectoacaricide medications based on Fipronil and Permethrin after contact with animal skin. The authors compiled the available data of skin resorption, toxic and unwanted effects of the medications based on Fipronil and Permethrin used with spot-on and pour-on methods, collar and aerosol form of production. The article lists the information about distribution and accumulation of Fipronil and Permethrin in pets after contact with skin. Fipronil belongs to the group of phenylpyrazoles. It blocks the receptors of gamma-aminobutyric acid and as a results it causes cramps, paralysis and death of arthropods. Permethrin belongs to the third-generation of synthetic pyrethroids. It changes ionic currents through the sodium channels and disturbs polarization process in nerve cells membranes in insects. Also Fipronil and Permethrin have undesirable and toxic effects such as localized skin allergic reactions, systemic neurological disorders, lesions of the gastrointestinal tract. Moreover, some adverse effects such as reproductive dsorders for males and females, carcinogenicity effects were also observed. The article provides the data of species-based feline sensitivity to Permethrin and describes the causes and symptoms of acute poisoning in cats. Also the article results include the data on species-based sensitivity to Fipronil for rabbits and guinea pigs. The authors insist that it is necessary to take into account the skin resorption effect by Fipronil and Permethrin medications after contact with the animals skin, some unwanted and toxic effects and contraindications.
KEYWORDS: insectoacaricide, Fipronil, Permethrin, spot on drops, collar.
References
1. Arisov, M. V. Klinicheskoe issledovanie insektoakaricidnoy aktivnosti «RolfKlub 3D osheynika dlya sobak» [Clinical study insectoacaricide activity of the "RolfClub 3D collar for dogs"] // Veterinariya, Zootekhniya i Biotekhnologiya -Veterinary, Zootechny and Biotechnology. - 2014. - Vol. 8. - p. 53 - 60
2. Gerunova L.K., Smyslova P.Y Opredelenie fipronila i permetrina v organizme zhivotnyh posle odnokratnogo primeneniya v forme kapel na holku [Determination of permethrin and fipronil in the animal organism after a single application in the form of spot-on] // Aktualnye problemy sovremennoy veterinarnoy nauki i praktiki - Current problems of modern veterinary science and practice - Krasnodar, 2016. - p. 16-18
3. Danilevskaya, N. V. Osobennosti sovremennyh insekticidnyh i akaricidnyh preparatov, primenyaemyh dlya melkih domashnih zhivotnyh [Features of modern insecticides and acaricides applied for small animals] //Veterinar - Vet. -2005. - Vol. 2. - p. 40 - 44.
4. Smyslova P.Y Sovremennyj assortiment i mekhanizmy dejstviya insektoakaricidov dlya melkih domashnih zhivotnyh [Modern range of insectoacaricides and mechanism of their action on small pets] // Aktualnye voprosy veterinarnoj biologii - Topical issues of Veterinary Biology - 2013. - Vol 3(19). p 61-65
5. Tolokonnikov V.P., Truhachev V.I., Lysenko I.O. Ektoparazity zhivotnyh [Ectoparasites of animals] //Stavropol. -2004 p. 320-325
6. Bloomquist, J. R. Ion channels as targets for insecticides / J. R. Bloomquist // Annual Review of Entomology № 41. 1996 p.163-190.
7. Brayden, D. J. Novel drug delivery strategies in veterinary medicine / D. J. Brayden // Irish Veterinary Journal № 56. 2003 p. 310-316.
8. Cheng, T. Dermal absorption of 14C-fipronil REGENT 80WDG in male rats /T. Cheng // Report No. HWI 6224-210 from Hazleton Wisconsin,Inc. - 1995. p.40
9. Cheng, T. Dermal absorption of 14C-MB 46513 in male rats / T. Cheng // Report No. CHW 6224-230 from. - 1996. p. 83
10. Gfeller, R. W. Handbook of Small Amimal Toxicology and Poisoning / R. W. Gfeller, S. P. Messonnier. - St. Louis, Missouri : Mosby, 2005. - p. 230
11. Johnston, M.S. Clinical toxicology of domestic rabbits, Vet Clin Exot Anim 11. 2008 p. 315-326.
12. Joyce, J. Notes on small animal dermatology / Judith Joyce. - Ames, Iowa : Blackwell, 2010 р. 970-114.
13. Keister, E. M. Pharmaceutical Group of North America / E. M. Keister//Rhone Merieux, letter to practitioners. -1996. p. 25
14. Koch, S. N. Canine and feline dermatology drug handbook / S. N. Koch, Sheila M. F. Sheila, D. C. Torres, Plumb. - Ames, Iowa : Blackwell, 2012. р. 669-674
15. Osweiler, G. D. Small Animal Toxicology / G. D. Osweiler, L. R. Hovda, A. G. Brutlag, J. A. Lee. - Ames, Iowa: Blackwel, 2011. р.- 636-643
16. Peterson, M. Small Animal Toxicology /M. E. Peterson, P. A. Talcott. - St. Louis, Missour : Elsevier, 2013. -р. 743-744, 751.
17. Plumb, D. Veterinary drug handbook / D. C. Plumb. - Ames, Iowa: Blackwell Publishing, 2008. - p. 75
18. Roberts, M. S. Skin Transport / M. S. Roberts // In: Walters, K.A. (Ed.) Dermatological and Transdermal Formulations. Marcel Dekker, New York, 2001. - р. 89 - 196.
19. Romich, J. A. Fundamentals of Pharmacology for Veterinary Technicians: Second Edition / J. A. Romich. - Clifton Park, NY: Delmar, Cengage Learning, 2010. р. 419-427.
20. Tiwari, R. M. Veterinary Toxicology / R. M. Tiwari, M. Sinha.- Jaipur : Oxford Book Company, 2010. р. 17-38.
21. Webster, M. Product warning: Frontline / M. Webster // Aust Vet J. Mar;77(3), 1999. р.202.
