CC BY
494
УДК 618.2.36:577.175.534
И.В. Довжикова
КОРТИЗОЛ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН (Благовещенск)
В статье представлены данные литературы о кортизоле: его роли при беременности. Показано негативное воздействие высоких концентраций данного гормона на течение беременности и здоровье плода.
Ключевые слова: кортизол, беременность
CORTISOL AT PREGNANCY (LITERATURE REVIEW)
I.V. Dovzhikova
Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration SB RAMS (Blagoveschensk)
Literature data about cortisol and its role at pregnancy are presented, in article. It is demonstrated, negative influence of high concentration given hormone on state of pregnancy and health, of fetus.
Key words: cortisol, pregnancy
При фетоплацентарной недостаточности любого генеза практически всегда регистрируется увеличение содержания кортизола в крови беременной [5, 6], более того, в наших исследованиях было зафиксировано повышение количества данного гормона и в самой плаценте (ее гомогенате) [3]. Однако в медицинской литературе отсутствуют рекомендации по контролю содержания кортизола в гестационный период, в отличие от прогестерона и эстрогенов. Существует даже мнение, что повышенная концентрация этого кортикостероида при беременности оказывает благоприятный эффект на развитие плода. Мы считаем, что контроль за содержанием кортизола необходим, т. к. повышение его концентрации будет оказывать многостороннее отрицательное воздействие на течение беременности и способствовать развитию обстановки, неблагоприятной для плода. Обоснованию этой точки зрения посвящен данный литературный обзор.
Кортизол — основной представитель группы глюкокортикоидов, которые прямо или опосредованно регулируют практически все физиологические и биохимические процессы. Диапазон приложения действия этих стероидов очень широк, основными мишенями являются: печень, мышцы, лимфоидная ткань, клетки центральной нервной системы, жировая ткань [1, 8, 10].
Кортизол считается самым активным стероидным гормоном и обладает мощным многосторонним воздействием. Он оказывает свое действие на ряд процессов метаболизма: активирует глю-когенолиз и глюконеогенез; стимулирует липолиз и увеличивает количество свободных жирных кислот; активирует обмен белков и увеличивает пул свободных аминокислот [1, 7, 8, 10, 13]. Глюко-кортикоиды играют ключевую роль в защитных реакциях организма. Она обусловлена их выраженным стабилизирующим действием в отношении мембран клеток и органелл, торможением освобождения гистамина, серотонина, синтеза
кининов и простагландинов, адгезии и эмиграции лейкоцитов, влиянием на активность комплемента [1, 8]. Существует еще так называемое пермиссив-ное действие этих гормонов [10].
Повышенное содержание кортизола оказывает негативное воздействие на организм человека [1,
8, 18]. Установлено, что в область такого отрицательного действия входит сердечно-сосудистая, пищеварительная, костно-мышечная, эндокринная, центральная нервная системы, обмен веществ (углеводный, жировой, натриево-калиевый и кальциевый). Кроме того, при этом отмечается понижение устойчивости к инфекционным заболеваниям.
Синтезируется кортизол в корковой зоне надпочечников. Однако во время беременности он является гормоном фетоплацентарного комплекса, т.к. его образование идет с участием плаценты, печени и надпочечников плода [2]. В плаценте происходит начальный этап его образования из холестерина под действием фермента, отщепляющего боковую цепь молекулы холестерина — цитохром P450scc. В ней также присутствуют два примечательных типа 11р-гидроксистероиддегидрогеназы, катализирующие взаимопревращение активных и неактивных форм кортизола. Стадии, осуществляемые энзимами цитохром Р450с17 и цитохром Р450с21, происходят в органах плода, в связи с отсутствием их активности в плаценте [22]. Вне беременности контроль над образованием кортизола осуществляется адренокортикотропным гормоном гипофиза. Особенностью же синтеза гормонов в плаценте является то, что в его регуляции не принимают участие те соединения, которые действуют в других стероидогенных органах. Считается, что в регуляции биосинтеза кортизола принимают участие эстрогены [23], и что интересно, оксид азота [27]. В плаценте обнаружен плацентарный адренокортикотропным гормон, но функция его еще не определена окончательно [26].
Кортизол во время беременности кроме свойственных ему в негестационный период обычных эффектов, выполняет и ряд дополнительных функций.
Во время гестации отмечается увеличение количества кортизола, что является физиологичным для периода беременности, обусловлено повышением содержания транскортина [7]. Такой уровень данного глюкокортикостероида необходим для удовлетворения возросших метаболических потребностей организма беременной путем активации углеводного синтеза и липолиза. Кортизол контролирует транспорт глюкозы через плаценту [28]. Кроме этого гормон имеет значение для формирования ферментных систем печени, эпителия тонкого кишечника, клеток легких плода: развития альвеолярного эпителия и секреции сурфактанта, которые способствуют расправлению легких при первом вдохе [8].
Относительно недавно было установлено, что физиологически протекающая гестация характеризуется балансом положительных и отрицательных сторон действия глюкокортикоида. К первым относится активация продукции хорионического гонадотропина, супрессивное действие на клеточный и гуморальный иммунитет, стимуляция роста и инвазии трофобласта, ко вторым — ограничение работы цитокин-простагландиновой системы сигнализации, ингибирование роста плаценты и зародыша вследствие активации ингибитора-1, а также индукция апоптоза [19]. То есть для поддержания гомеостаза беременности необходимо адекватное количество кортизола.
Любое отклонение от нормы оказывает негативное действие, и, если пониженное количество кортизола может привести к гестозу, гипогликемии и гиперплазии надпочечников плода [4], то увеличенное содержание способно вызвать целый ряд патологий беременности и развития плода. Рассмотрим подробнее данный аспект.
Во-первых, высокие значения показателей содержания гормона, предполагают увеличение его продукции, что в свою очередь подразумевает смещение расхода прекурсоров стероидогенеза [29]. В случае, когда при фетоплацентарной недостаточности наблюдается снижение количества половых стероидных гормонов, подобная ситуация представляет опасность для гравидарного гомеостаза.
В конце прошлого десятилетия установлено нивелирование глюкокортикоидами активизирующего воздействия эстрогенов на рост матки. Объяснено это подавлением фактора транскрипции с-1х^/с-]ип, участвующего в регуляции активности многих факторов роста и снижением концентрации внутриклеточных эстрогеновых рецепторов, посредством глюкокортикоидных рецепторов [12]. В этой связи мы можем прийти к выводу, что увеличение содержания кортизола будет оказывать негативные последствия и на данный аспект в развитии беременности.
Особенно внушает опасение увеличение концентрации кортизола непосредственно в самой
плаценте. В последние годы целым рядом зарубежных ученых установлено, что повышенное количество кортизола, проникающее через плаценту, способно вызвать развитие патологий, которые могут проявиться в детском и подростковом возрасте [14, 15, 18, 20].
Доказательства важной роли глюкокортикоид-ных гормонов в эмбриональном программировании системных заболеваний, развивающихся во взрослом возрасте, были получены рядом зарубежных авторов [9, 14, 15, 20, 21, 25]. В своих работах они показывают, что воздействие высокой концентрации глюкокортикоидов во время беременности может замедлять рост и развитие плода и перенастраивать состояние функциональной системы гиппокамп — гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Данная ситуация может также прямо способствовать повышению артериального давления и формированию инсулинорезистентности. Причем проявиться это может уже во взрослом возрасте. Для объяснения развития таких нарушений были выдвинуты потенциальные механизмы так называемого «программирования плода», которые состоят в том, что возникающие в период беременности изменения внутриутробной среды, могут иметь отдаленные долговременные последствия и запускать цепь событий, приводящую к развитию функциональных нарушений во взрослом возрасте. Заключаются они в следующем. Стресс материнского организма приводит к активации оси гиппокамп — гипоталамус — гипофиз — надпочечники у беременной. В результате вырабатывается большое количество кортизола. При нормально протекающей гестации оно инактивируется соответствующими ферментами плаценты. В противном случае высокие концентрации кортикостероидов воздействуют на плод. Значительный уровень глюкокортикоидов в крови плода способствует изменению числа стероидных рецепторов в гиппокамп-гипоталамус — гипофиз—надпочечниковой системе плода. Следствием данной патологии будет более высокая, чем в норме, секреция глюкокортикоидов в ответ на любое стрессорное воздействие, что приведет к изменению активности других функциональных систем, среди которых соотношение гормон роста/инсулин-зависимый фактор роста, ренин-ангиотензиновая система. Нарушается структура печени, в которой снижается активность глюкокиназы, а также поджелудочной железы плода, где происходит замещение ее клеток — клетками, характерными для взрослого организма (при участии системы инсулин-подобных факторов роста) и так далее. В конечном итоге данные нарушения будут приводить к патологическим изменениям во взрослом возрасте. В таких случаях у детей прогнозируется развитие диабета 2-го типа, ожирения, гипертензии [9, 12, 15, 18, 20, 21, 25, 30].
К сказанному необходимо добавить еще один аспект, полученный не так давно при изучении эффектов повышенных уровней глюкокортикоидов во время гравидарного периода. Было установлено их влияние на функциональные особенности нерв-
ной системы на протяжении всей последующей жизни человека [12, 24]. Воздействие повышенных концентраций кортикостероидов в пренатальном периоде приводит к угнетению пролиферации нейронов гиппокампа. Нарушение развития гиппокампа приводит к гиперактивности гиппокамп — гипоталамус — гипофиз — надпочечниковой системы. Регистрируются изменения и в других структурах головного мозга плода (ствол головного мозга, гипоталамус, неокортекс). Показано, что внутриутробный хронический стресс в сочетании с низким весом новорожденного сопровождаются стойким повышением базального и стрессинду-цированного содержания глюкокортикоидов у взрослых особей.
Основной причиной проникновения большого количества кортизола к плоду, по мнению ряда исследователей [11, 18, 25, 30], которое мы разделяем, является работа фермента 11 р-гидроксистероиддегидрогеназы II типа. При физиологическом течении гестации этот энзим превращает 95 % кортизола в неактивный кортизон [11]. Благодаря его действию поддерживается нужный баланс между гормонами матери и плода.
Однако этот фермент считается очень подверженным воздействию внешней среды [11,
16, 17]. Например, в наших исследованиях, при обострении герпес-вирусной инфекции во время беременности, наблюдалось снижение интенсивности гистохимической реакции на 11 р-гидроксистероиддегидрогеназу II типа [3].
Мы считаем, целесообразным исследование активности фермента 11 р-гидроксистероиддегидрогеназы II типа в плаценте, т.к. его недостаточность приводит к воздействию на плод высоких концентраций глюкокортикоид-ных гормонов [9, 13, 20, 21, 25, 30]. Данный анализ необходим, особенно в тех случаях, когда гестация сопровождалась увеличением содержания кортизола в крови матери. Такое исследование позволит предсказать, подвергался ли новорожденный во время внутриутробного развития влиянию большого количества кортизола и спрогнозировать развитие патологий в будущей жизни.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гончаров Н.П., Колесникова Д.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое проявление. — М. : Изд-во «Адаманть», 2002. - 180 с.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М. : Медицина, 2000. — 632 с.
3. Довжикова И.В. Дегидроэпиандростерон и кортизол в плаценте при обострении герпесвирусной инфекции // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — № 1. — С. 52 — 55.
4. Заболевания надпочечников и беременность [Электронный ресурс]. — Режим доступа : http:// www.eurolab.ua/pregnancy/3285/3286/31429/ (дата обращения 01.06.10)
5. Рец Ю.В. Структурно-гормональные проявления хронической плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. — 2008. — № 5. — C. 28 — 31.
6. Савельева Г.М. и др. Плацентарная недостаточность. — М. : Медицина, 1991. — 276 с.
7. Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины // Международный эндокринологический журнал. — 2006. — Т. 3, № 5. — С. 2 — 9.
8. Теппермен Д., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринная система. — М. : Мир, 1989. — 656 с.
9. Alexander B.T. Fetal programming of hypertension // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. — 2006. — Vol. 290, N 1. — P. R1—R10.
10. Bowen R. Glucocorticoids [Электронный ресурс]. — 2006. — Режим доступа : http://www.vivo. colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/adrenal/ gluco.html (дата обращения 21.09.09).
11. Burton P.J., Waddell B.J. Dual function of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase in placenta: modulating placental glucocorticoid passage and local steroid action // Biology of Reproduction. — 1999. — Vol. 60, N 2. — P. 234 — 240.
12. Chrousos G.P., D.J. Torpy, P.W. Gold interactions between the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system // Annals of Internal Medicine. — 1998. — Vol. 129, Is. 3. — P. 229 — 240.
13. Christiansen J.J. et al. Effects of cortisol on carbohydrate, lipid, and protein metabolism: studies of acute cortisol withdrawal in adrenocortical failure // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2007. — Vol. 92, N 9. — P. 3553 — 3559.
14. Dodic M. et al. Can excess glucocorticoid in utero, predispose to cardiovascular and metabolic diseases in middle age? // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 1999. — N 10. — P. 86 — 91.
15. Dodic M. et al. Programming effects of short prenatal exposure to cortisol // The FASEB Journal. — 2002. — Vol. 16, N 9. — P. 1017—1026.
16. Hardy D.B., Yang K. The expression of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 is induced during trophoblast differentiation: effects of hypoxia // J. Clin. Endocrinol. & Metabolism. — 2002. — Vol. 87, N 8. — P. 3696 — 3701.
17. Homan A. et al. Hypoxia blocks 11 p -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 induction in human trophoblast cells during differentiation by a time-dependent mechanism that involves both translation and transcription // Placenta. — 2006. — Vol. 27, Is. 8. — P. 832 — 840.
18. Li Z.-F. et al. Imprinting of excess effect of gly-cocorticoids in prenatal period on 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase type I expression by liver of adult rats // Acad. J. Second Mil. Med. Univ. — 2005. — Vol. 26, N 1. — P. 61—64.
19. Michael A.E., Papageorghiou A.T. Potential significance of physiological and pharmacological glucocorticoids in early pregnancy // Human Reproduction Update. — 2008. — Vol. 14, N 5. — P. 497 — 517.
20. Moritz K.M. et al. Maternal glucocrticoid treatment programs alterations in the Renin-Angiotensin system of the Ovin fetal kidney // Endocrinology. — 2002. - Vol. 43, N 11. - P. 4455-4463.
21. Myatt L. Placental adaptive responses and fetal programming // J. Physiol. — 2006. — Vol. 572, N 1. - P. 25-30.
22. Payne A.H., D.B. Hales Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones // Endocr. Rev. - 2004. -Vol. 25, N 6. - P. 947-970.
23. Pepe G.J., Albrecht E.D. Central integrative role of estrogen in the regulation of placental steroidogenic maturation and the development of the fetal pituitary-adrenocortical axis in the baboon // Human reproduction update. - 1998. - Vol. 4, N 4. - P. 406-419.
24. Riecher-Rossler A., Steiner M. Perinatal stress, mood and anxiety disorders: from bench to bedside. -Basel : Karger, 2005. - 199 p.
25. Seckl J.R. et al. Glucocorticoids and fetal programming // Biochem. Soc. Trans. - 1999. -Vol. 27. - P. 74-78.
26. Strauss J.F., Martinez F., Kiriakidou M. Placental steroid hormone synthesis: unique features and unanswered questions // Biology of reproduction. — 1996. — Vol. 54. — P. 303 — 311.
27. Sun K., Yang K., Challis J.R.G. Differential regulation of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and 2 by nitric oxide in cultured human placental trophoblast and chorionic cell preparation // Endocrinology. — 1997. — Vol. 138, N 11. — Р. 4912 — 4920.
28. Ward J.W., Wooding F.B.P., Fowden A.L. Ovine feto-placental metabolism: regulation by cortisol [Электронный ресурс]. — Режим доступа : http://jp.physoc.org/content/early/2002/12/31/ jphysiol.2003.054577.full.pdf (дата обращения 02.06.10)
29. Wirth M.M. et al. Relationship between salivary cortisol and progesterone levels in humans // Biol. Psychol. — 2007. — Vol. 74, N 1. — P. 104—107.
30. Yang K. Placental 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase: barrier to maternal glucocorticoids // Reviews of Reproduction. — 1997. — Vol. 2. — P. 129 — 132.
Сведения об авторе
Довжикова Инна Викторовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при НЗЛ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН (675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, д. 22; тел.: 8 (4162) 44-12-27; e-mail: [email protected], [email protected]).
