CC BY
33
Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2
О. Н. Яшкина, Н. Г. Царева, О. В. Борисова
ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, г. Самара
Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, характеризуется системной гипервоспалительной реакцией с выраженным повышением провоспалительных цитокинов. Материалы и методы. Исследование проведено на базе Самарской областной детской инфекционной больницы с 2021 по 2022 гг. Обследовано 40 пациентов со среднетяжелой (п = 20, I группа) и тяжелой формами (п = 20, II группа) COVID-19, группу сравнения составили пациенты с вирусной пневмонией другой этиологии (п = 35, III группа). Результаты. Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, индуцирует высокие уровни цитокинов IL-6 (р < 0,005), IL-8 (р < 0,05) и незначительное повышение TNF-а (р < 0,05). Уровень IL-8 достоверно связан с длительностью болезни (р < 0,01). Вероятно, значение данного интерлейкина будет повышаться в постковидном периоде. Выводы. Изменение уровней IL-6 и IL-8 у пациентов с COVID-19, наряду с клиническими особенностями, являются важными биомаркерами для прогнозирования тяжести и длительности течения заболевания. Ключевые слова: COVID-19, дети, интерлейкины, IL-6, IL-8, TNF-а
Correlations of interleukin levels with the severity of SARS-CoV-2 coronavirus infection
O. N. Yashkina, N. G. Tsareva, O. V. Borisova
Samara State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Samara
A new coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus is characterized by a systemic hyperinflammatory response with a pronounced increase in the content of pro-inflammatory cytokines. Materials and methods. The study was conducted on the basis of the Samara Regional Children's Infectious Diseases Hospital from 2021 to 2022. 40 patients with moderate (n = 20, group I) and severe forms (n = 20, group II) COVID-1 9 were studied, the comparison group consisted of patients with viral pneumonia of another etiology (n = 35, group III). Results. The infectious agent SARS-CoV-2 induces high levels of cytokines IL-6 (p < 0.005), IL-8 (p < 0.05) and a slight increase in TNF-а (p < 0.05). IL-8 was significantly associated with disease duration (p < 0.01). We assume that the value of this interleukin will increase in the post-COVID period. Conclusions. Changes in IL-6 and IL-8 levels in patients with COVID-1 9, along with clinical features, are important biomarkers for predicting the severity and duration of the disease. Keywords: COVID-1 9, children, interleukin levels, IL-6, IL-8, TNF-а
Для цитирования: Яшкина О.Н., Н.Г. Царева, О.В. Борисова. Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-COV-2. Детские инфекции. 2023; 22(1):11-13. doi.org/1 0.22627/2072-8107-2023-22-1-11-1 3
For citation: Yashkina O.N., N.G. Tsareva, O.V. Borisova. Correlations of interleukin levels with the severity of SARS-COV-2 coronavirus infection. Detskie Infektsii = Children's Infections. 2023; 22(1):11-13. doi.org/10.22627/2072-8107-2023-22-1-11-13
Информация об авторах:
Яшкина Ольга Николаевна (Yashkina O.), очный аспирант 3-года кафедры детских инфекций, СамГМУ Минздрава России, Самара; olga.yashkina.1994@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8234-9809
Царева Наталия Герасимовна (Tsareva N.), ассистент кафедры детских инфекций, СамГМУ Минздрава России, Самара; tcareva.natalia@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-0294-8690
Борисова Ольга Вячеславовна (Borisova О.), д.м.н., профессор кафедры детских инфекций, СамГМУ Минздрава России, Самара; olgaborisova74@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-1430-6708
1 1 февраля 2020 г. ВОЗ присвоила новой коронавирусной инфекции аббревиатуру COVID-19 (от англ. СОгопсМп^1$еа$е 2019). 11 марта 2020 г. из-за быстрого и глобального распространения инфекции, вызываемой новым коронавирусом, ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19 [1].
Коронавирусная инфекция COVID-19 — острое инфекционное заболевание, вызываемое новым штаммом коронавируса — возбудителем тяжелого острого респираторного синдрома типа 2 (SARS-CoV-2) с аэрозоль-но-капельным и контактно-бытовым механизмом передачи, особой тропностью к легочной ткани [2].
Основной путь передачи SARS-CоV-2 — прямой контакт от человека к человеку. Воздушная передача мелких вирусных частиц при контакте от человека к человеку на расстояние 2 м может объяснить быстрое и массовое распространение SARS-CоV-2. Также была описана передача вирусных частиц воздушно-капельным путем и газовым облаком, выделяемым при чихании и кашле, которые могут перемещаться на расстояние до 6—8 м [3].
Значимо реже по сравнению со взрослыми пациентами у детей развивается критическая форма, которая характеризуется стремительным развитием заболевания и резким ухудшением состояния ребенка. Проявляется дыхательной недостаточностью II—III степени или развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Может развиться септический шок, сопровождающийся полиорганной недостаточностью, поражением головного мозга, нарушением микроциркуляции) [4].
Считается, что более легкому течению COVID-19 у детей могут способствовать: наличие вирус-вирусного взаимодействия и конкуренции вирусов, присутствующих одновременно на слизистой оболочке респираторного тракта у детей, особенно раннего возраста; особенности строения и количества у них рецепторов анги-отензин-превращающего фермента 2 (АПФ-2); различия в экспрессии рецептора АПФ-2, который экспрес-сируется в дыхательных путях, легких и кишечнике; меньшее количество посещений общественных мест и, как следствие, контактов с людьми и/или респираторными патогенами [5].
■ О. Н. Яшкина и др. Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2
Среди осложнений коронавирусной инфекции COVID-19 у детей чаще встречается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и мультивоспалительный синдром. Кроме того, встречается синдром активации макрофагов, полиорганная недостаточность, кардиомиопатии, острая сердечная недостаточность, синдром диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [6, 7].
Эти осложнения возникают за счет развития системного воспалительного ответа и, как следствие, повреждения тканей и органов клетками иммунной системы. Системный воспалительный ответ, о котором свидетельствует повышенный уровень провоспалительных цитокинов и хе-мокинов, еще ранее был описан у пациентов, инфицированных SARS-CoV, вызвавшего эпидемию в 2003 г. [8].
Лабораторное исследование показало, что SARS-CoV-2 является цитопатическим, и это может вызывать первичное повреждение легких. В сопровождении вирусной амплификации активируются иммунные реакции хозяина, которые направлены на уничтожение вируса и выздоровление пациентов.
Таким образом, возникло предположение, что цито-киновый шторм играет важную роль в патогенезе тяжелых случаев COVID-19.
Патогенные инфекции распознаются иммунной системой, которая состоит из двух типов ответов: врожденного иммунного ответа, который распознает ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны (PAMP), и антиген-специфического адаптивного иммунного ответа. В обоих ответах присутствует несколько активированных клеток иммунной системы, которые играют ключевую роль в установлении окружения цитокинов. Однако, избыточный синтез цитокинов приводит к острой, тяжелой системной воспалительной реакции, известной как «цитокиновый шторм». Несколько экспериментальных исследований и клинических испытаний показали, что цитокиновый шторм напрямую коррелирует с повреждением тканей и неблагоприятным прогнозом тяжелых заболеваний легких [6, 8, 9]. До сих пор не ясен цитокиновый профиль пациентов с COVID-19 с разной степенью тяжести заболевания.
Гиперпродукция специфических воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF)-a, интерлейкинов (IL)-1ß, IL-6, IL-10) и полиморфно-ядерных нейтрофилов (PMN), CC хемокин IL-8 является отличительной чертой вирусной инфекции, вероятно, посредством активации ядерного фактора транскрипции (NF)-kB, белка-активатора (AP)-1 и активирующего фактора-2 (ATF-2) [9].
Цель: анализ корреляции уровня интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 у детей.
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на базе Самарской областной детской инфекционной больницы с 2021 по 2022 гг. Обследовано 40 пациентов со среднетяжелой (n = 20, I группа) и тяжелой формами (n = 20, II группа) COVID-19; группу сравнения составили пациенты с вирусной пневмонией другой этиологии (n = 35, III груп-
па). Все дети были обследованы согласно действующим клиническим рекомендациям, в том числе на наличие инфекции SARS-CoV-2 из носоглотки (ОТ-ПЦР). Кроме стандартных методов лабораторного исследования у пациентов была взята сыворотка крови для иммунофер-ментного определения основных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-а (иммунологический анализатор «Multiskan FC» (ThermoFisher, США). Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием статистического пакета Statistica 7,0 (StatSoft, США).
Результаты и их обсуждение
Клиническая картина заболевания у пациентов I группы характеризовалась лихорадкой выше 38°С, наличием сухого, непродуктивного кашля, отсутствием явных признаков дыхательной недостаточности, SpO2 более 93%. При проведении компьютерной томографии (КТ) определялись типичные интерстициаль-ные поражения легких (КТ 1—2).
Дети с тяжелой формой коронавирусной инфекции (II группа) имели, как правило, высокую лихорадку, непродуктивный кашель, признаки дыхательной недостаточности (одышка, иногда с цианозом, SpO2 < 93%). При проведении КТ легких обнаруживали признаки тяжелого поражения (чаще КТ 3).
Пациенты группы сравнения имели лихорадку 38°С и выше, умеренную дыхательную недостаточность и типичные признаки вирусного поражения легких на КТ. У всех пациентов был исключен COVID-19. У детей преобладали следующие этиологические агенты: респира-торно-синцитиальный вирус, аденовирус, вирус парагриппа, у части детей этиологию установить не удалось.
Провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6, фактор некроза опухолей (TNF-а), а также хемокины — IL-8 активно действуют на иммунокомпетентные клетки и инициируют воспалительный ответ. Многими исследователями отмечено, что их высокий уровень является отражением активности и тяжести патологического процесса.
Наши исследования показали, что средние уровни IL-6 у детей составили в I группе 11,4 (5,8 ± 20,4) пг/мл, во II —18,6 (12,8 ± 44,5), в III — 7,5 (2,3 ± 10,7) пг/мл (референсные значения 7,0 пг/мл [2,5—9,3 пг/мл]).
При поступлении ребенка в стационар уровень IL-6 был значимо повышен в тяжелых случаях по сравнению с нетяжелыми случаями (р < 0,05). Повышенный уровень IL-6 в тяжелых случаях COVID-1 9 положительно коррелировал с максимальной температурой тела (г = 0,528, р <0,000); увеличением СРБ (г = 0,388, р = 0,01), фер-ритина (г = 0,623, P < 0,000) и D-димера (г = 0,512, р = = 0,000). Кроме этого наблюдались отрицательные корреляции показателя IL-6 с тяжестью дыхательной недостаточности у пациентов (отрицательная корреляция с SpO2 (г = -0,475, р = 0,001).
Многими исследователями описана важная роль IL-8 в патогенезе ОРДС, поэтому повышение уровня данного цитокина может являться прогностическим фактором развития ОРДС и исходов заболевания у пациентов.
■ О. Н. Яшкина и др. Корреляции уровней интерлейкинов с тяжестью течения коронавирусной инфекции, вызванной SARSCoV-2
Таблица 1. Изменения уровня IL-8 в зависимости от тяжести заболевания COVID-1 9 и при вирусной пневмонии нековидной этиологии Table 1. Changes in IL-8 levels depending on the severity of COVID-19 disease and with viral pneumonia of non-covid etiology
I группа II группа III группа Н, р
11,8 [2,6—18,8 пг/мл] 43,5 [20,5—90,7 пг/мл] 4,2 [1,5—7,6 пг/мл] Н = 24,3 р = 0,00*
*ANOVAKruskal-Wallis, df 2, * достоверность при р < 0,05 Референсные уровни IL-8 10,5 [1,8—1 1,2 пг/мл]
В нашем исследовании уровень IL-8 у детей в I и II группах изменялся от 2,6 пг/мл до 90,7 пг/мл (Н = 24,3, р < 0,00) (табл. 1).
Мы определили, что уровни IL-8 имели связь с длительностью заболевания (г = 0,557, р = 0,000) и такими показателями, как лейкопения (г = — 0,431, р = 0,001) и тромбоцитопения (г = 0,363, р = 0,005).
Провоспалительные цитокины IL-6 и IL-8 ответственны за острое повреждение легких у детей с COVID-19, поэтому их блокирование поможет минимизировать повреждение легких при тяжелом течении заболевания.
TNF-a является основным плейотропным медиатором острых и хронических воспалительных реакций, одновременно регулирует апоптоз и пролиферацию клеток, считается одним из наиболее важных провоспалительных цито-кинов врожденного иммунного ответа. Средние значения показателя TNF-a во II группе составили 10,2 (3,5 ± ± 14,2) пг/мл, р < 0,05 (референсные значения 8,1 пг/мл [4,4—9,9 пг/мл]). В остальных группах данный показатель был в пределах референсных значений.
Мы не обнаружили значимого повышения уровня IL-1 во всех обследованных группах пациентов.
Выводы:
1. Инфекционный агент SARS-CoV-2 индуцирует высокие уровни цитокинов IL-6 (р < 0,01), IL-8 (р < 0,000) и незначительное повышение TNF-a (р < 0,05) у детей, при этом уровень IL-1 остается без значимых изменений (р > 0,05).
2. Уровень IL-6 коррелирует со степенью тяжести COVID-19 у детей, риском необходимости искусственной вентиляции легких и может служить прогностическим маркером исхода болезни.
3. Уровень IL-8 достоверно связан с длительностью COVID-19 у детей. Вероятно, что значения данного ин-терлейкина будут повышаться в постковидном периоде (является маркером длительного повреждения тканей).
4. Изменения уровней IL-6 и IL-8 у детей с COVID-1 9, наряду с клиническими особенностями, являются важными биомаркерами для прогнозирования тяжести и длительности течения заболевания.
Литература/References:
1. World Health Organization. Situation reports. Available at:
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-
2019/situation-reports/. Updated 24 June 2020.
2. Холин А.А., Заваденко Н.Н., Нестеровский Ю.Е., Холина Е.А.,
Заваденко А.Н., Хондкарян Г.Ш. Особенности неврологичес-
ких проявлений COVID-19 у детей и взрослых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120(9): 114—120. [Kholin A.A., Zavadenko N.N., Nesterovsky Yu.E., Kholina E.A., Zavadenko A.N., Khondkaryan G.Sh. Features of neurological manifestations of COVID-19 in children and adults. Zhurnal nev-rologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova=Journal of Neurology and Psychiatry S.S. Korsakov. 2020; 120(9): 114 120. (In Russ.)]
3. Setti L., Passarini F., De Gennaro G., Barbieri P., Perrone M.G., Borelli M.,
et al. Airborne transmission route of COVID-19: why 2 meters/6 feet of inter-personal distance could not be enough. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(8).
4. Cao Q., Chen Y.C., Chen C.L., Chiu C.H. SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics. J For-mos Med Assoc. 2020; 119(3):670—3.
DOI: 10.1016/j.jfma.2020.02.009.
5. Nickbakhsh S., Mair C., Matthews L, Reeve R, Johnson PCD, Thor-burn F, et al. Virus-virus interactions impact the population dynamics of influenza and the common cold. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116 (52): 27142—27150.
DOI: 10.1073/pnas.1911083116.
6. Сушенцева Н.Н., Попов О.С., Апалько С.В., Анисенкова А.Ю., Азаренко С.В., Сманцерев К.В., Хоботников Д.Н., Гладышева Т.В., Минина Е.В., Стрелюхина С.В., Уразов С.П., Павлович Д., Фридман С.Р., Щербак С.Г. Биобанк COVID-19: особенности цитокинового профиля. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 19(6):2729. [Sushentseva N.N., Popov O.S., Apalko S.V., Anisenkova A.Yu., Azarenko S.V., Smantserev K.V., Khobotnikov D.N., Gladysheva T.V., Minina E.V., Strelyukhina S.V., Urazov S.P., Pavlovich D., Fridman S.R., Shcherbak S.G. Biobank COVID-19: features of the cytokine profile. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika=Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020; 19(6):2729. DOI:10.15829/1728-8800-2020-2729 (In Russ.)]
7. Борисова О.В., Бочкарева Н.М., Китайчик С.М., Кабанова Н.П., Яшкина О.Н., Турко С.И. Особенности клинических проявлений COVID-19 у детей Самарского региона. Педиатрия. Consilium Medicum. 2021; 1(1):30—33.
[Borisova O.V., Bochkareva N.M., Kitaichik S.M., Kabanova N.P., Yashkina O.N., Turko S.I. Features of clinical manifestations of COVID-19 in children of the Samara region. Pediatriya. Consilium Medicum. 2021; 1(1):30—33. DOI: 10.26442/26586630.2021.1.200801. (In Russ.)]
8. Cheung C.Y., Poon L.L., Ng I.H., et al. Cytokine responses in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected macrophages in vitro: possible relevance to pathogenesis. J Virol. 2005; 79(12):7819—26.
DOI: 10.1128/JVI.79.12.7819-7826.2005.
9. Gong T., Liu L., Jiang W., et al. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2020; 20(2): 95—112.
DOI: 10.1038/s41577-019-0215-7.
Статья поступила 04.12.2022
Конфликт интересов: Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить. Conflict of interest: The authors confirmed the absence conflict of interest, financial support, which should be reported.
