CC BY
37ЭНДОКРИНОЛОГИЯ - П РДЧ
КОРРЕКЦИЯ УРОВНЯ ЭНДОТОКСИНА
У ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
А. И. Павлов, А. В. Хованов, А. К. Хаваншанов, Ж. В. Фадина, А. Б. Шамес, А. А. Павлова
Аннотация. В ходе исследования была изучена корреляция между выраженностью печеночной энцефалопатии при алкогольной болезни печени (АБП) — алкогольном гепатите и алкогольном циррозе — и концентрацией кишечного эндотоксина сыворотки крови, а также влияние полиметилсилок-сана полигидрата (ПМС ПГ) на уровень эндотоксина и выраженность печеночной энцефалопатии в комплексной терапии АБП. Полученные данные подтвердили наличие корреляции
между уровнем эндотоксина и выраженностью клинической картины. У пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени, получавшим в комплексной терапии ПМС ПГ, уровень эндотоксина, определяемый с помощью ЛАЛ-теста, нормализовался в среднем быстрее, чем у пациентов, которые не принимали ПМС ПГ.
Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, алкогольный гепатит, эндотоксин, энтеросорбент.
ENDOTOXIN LEVEL CORRECTION IN PATIENTS WITH ALCOHOLIC LIVER DISEASE
A. I. Pavlov, A. V. Khovanov, A. K. Khavanshanov, Zh. V. Fadina, A. B. Shames, A. A. Pavlova
Annotation. In the study a correlation between the severity of hepatic encephalopathy in alcoholic liver disease (ALD) — alcoholic hepatitis and alcoholic cirrhosis — and the concentration of intestinal serum endotoxin was examined, as well as the effect of polymethylsiloxane polyhydrate (PMS PH) on the level of endotoxin and the severity of hepatic encephalopathy in the treatment of ALD.
The obtained data confirmed the correlation between the level of endotoxin and the severity of the clinical picture. In patients with alcoholic hepatitis and cirrhosis of the liver, receiving PMS PH in the complex therapy, the level of endotoxin, determined by the LAL-test, was normalized on average faster than in patients who did not take PMS PH.
Keywords: alcoholic liver disease, alcoholic hepatitis, endotoxin, enterosorbent.
За последнее десятилетие в России на фоне общего снижения смертности от заболеваний алкогольной этиологии отмечается рост смертности от алкогольного цирроза печени [1—3]. Одновременно наблюдаются рост заболеваемости алкогольной болезнью печени в Азии и его снижение в Западной Европе [4, 5].
Учитывая особенности патогенеза алкогольной болезни, то есть взаимосвязь печени с кишечником (ось «кишечник — печень», англ. the gut — liver axis), исследователи ведут активный поиск новых методов лечения [6].
Регулярное употребление алкогольных напитков не только приводит к повышению проницаемости барьера кишечника, но и влияет на состав микрофлоры слизистой оболочки толстой кишки, способствуя росту грамотрицатель-ной флоры в кишечнике. В свою очередь патогенная флора начинает синтезировать эндотоксин, который в избытке проникает в центральный кровоток посредством транслокации [7—11].
Повышение концентрации токсических веществ при патологии печени обусловлено формированием синдрома полиорганной
недостаточности, при котором повреждаются системы детоксикации и регуляции гомеостаза. Развившийся эндотоксикоз поддерживает метаболические нарушения [12].
Исходя из сказанного, перспективным представляется подход к лечению, направленный на предотвращение избыточного поступления эндотоксина в сыворотку крови.
Одним из наиболее изученных подходов считается использование современной энтеросорбции.
В предыдущем обзоре мы показали, что в многочисленных исследованиях, помимо сорбционного действия in vitro в различных моделях острого и хронического гепатита in vivo, Энтеросгель (полиметилсилок-сана полигидрат, ПМС ПГ) продемонстрировал протективное действие на слизистую оболочку кишечника и печень, что способствовало нормализации уровня эндотоксина в периферической крови [12, 13]. Эти данные послужили основанием для изучения в клинической практике корреляции между выраженностью печеночной энцефалопатии при алкогольной болезни печени (АБП) — алкогольном гепатите и алкогольном циррозе — и концентрацией кишечного эндотоксина сыворотки крови, а также влияния ПМС
w wurw.akvarel2002.ru
ПГ на уровень эндотоксина и выраженность печеночной энцефалопатии в комплексной терапии АБП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 96 пациентов обоего пола: 40 (41,7%) - с гепатитом и 56 (58,3%) -с циррозом печени алкогольной этиологии, в том числе 72 мужчины (18 — с гепатитом, 54 — с циррозом печени, 24 женщины (6 — с гепатитом, 18 — с циррозом печени). Средний возраст больных составил 59,67±10,14 года (с гепатитом — 52,73±13,37 года, с циррозом печени — 62,13±7,54 года). Имели место осложнения АБП:
• печеночная энцефалопатия различной стадии (от латентной до печеночной комы) —
96 пациентов (100%);
• асцит — 72 (75%);
• спленомегалия — 63 (65,6%);
• варикозное расширение вен пищевода — 51 (53,1%);
• гиперспленизм — 49 (51%);
• спонтанный бактериальный перитонит — 7 (7,3%);
• гепаторенальный синдром — 5 (5,2%).
Диагностика гепатита и цирроза печени проводилась на основании клинико-лабораторных
и инструментальных данных, согласно стандартам оказания медицинской помощи гастроэнтерологическим больным (у 23 пациентов цирротическая трансформация верифицирована гистологическим исследованием). Алкогольный генез заболевания подтвержден анамнестическими данными, в беседе с родственниками пациентов, а также результатами анкетирования современными опросниками (AUDIT, анкета ПАС). Асцит и спленомегалия диагностированы при ультразвуковом исследовании, компьютерной и магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, варикозное расширение вен пищевода — при фиброгастродуоденоскопии.
Стадию печеночной энцефалопатии определяли по тесту на цифровую последовательность:
• менее 40 с — нет энцефалопатии;
• 40—60 с — латентная энцефалопатия;
• 61 — 90 с — I, I—II стадии;
• 91 — 120 с — II стадия;
• 121 — 150 с — II—III стадии;
• более 150 с — III стадия;
• при отсутствии сознания и реакции на сильные раздражители, коме устанавливалась IV стадия.
Пациенты без печеночной энцефалопатии из исследования исключались.
Спонтанный бактериальный перитонит диагностирован у 7 пациентов (7,3%) на основании клинической
симптоматики и исследования асци-тической жидкости (количество ней-трофилов в 1 мм3 более 250 и поло-жител ьный/отри цател ьный резул ьтат посева).
Гепаторенальный синдром выявлен у 5 (5,2%) больных согласно диагностическим критериям [14].
Случайным образом каждая из двух групп пациентов с АБП (гепатит и цирроз) была разделена на две подгруппы: в первой в комплексной терапии был предусмотрен ПМС ПГ в стандартной дозе 15 г три раза в день между приемами пищи, во второй (контрольной) ПМС ПГ не назначали. Таким образом, группа пациентов с гепатитом была разделена на две равные подгруппы по 20 человек, а группа пациентов с циррозом печени — на подгруппы: основную (ПМС ПГ, п=30) и контрольную (без ПМС ПГ, п=26).
В ходе исследования изучали концентрацию эндотоксина сыворотки крови с применением ЛАЛ-теста. Наличие и степень печеночной энцефалопатии определяли с помощью стандартного теста связи чисел. Исследования выполнялись при поступлении пациента в стационар и при выписке. При ухудшении состояния пациента проводились промежуточные исследования уровня эндотоксина. В результате исследования установлена прямая корреляция между тяжестью печеночной энцефалопатии и уровнем эндотоксина. При этом концентрация эндотоксина при алкогольном гепатите была,
как правило, выше, чем при циррозе печени.
У пациентов, получавших в составе терапии ПМС ПГ, определяли уровень кишечного эндотоксина с помощью ЛАЛ-теста, основанного на способности белкового лизата циркулирующих амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus сворачиваться (превращаться в гель) при инкубации с ЛПС (Limulus Amebocyte Lysate).
В результате реакции эндотоксина и продуктов расщепления клеток крови мечехвостов — амебоцитов (лизата) прозрачная реакционная смесь мутнеет или образуется твердый гель, что и служит индикатором наличия эндотоксина. Реакция проста, и для ее реализации не требуется много времени, ответ может быть получен через 30—60 минут. Положительным результатом реакции для каждой повторности является наименьшая концентрация сывороточного эндотоксина с образованием фракталов. На основании этих данных рассчитывается среднее геометрическое значение чувствительности ЛАЛ-реактива.
Результаты исследований были подвергнуты математической обработке методом вариационной статистики с вычислением средних величин, средних ошибок и достоверности их различия с помощью критерия Стьюдента с использованием прикладной компьютерной программы Statistica 7.0 (StatSoft Inc., США). Различия значений и корреляции
-■- Цирроз печени -Гепатит
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Дни
Рис. 1. Динамика уровня эндотоксина в сыворотке крови на фоне терапии у пациентов с гепатитом и циррозом печени (ЛАЛ-тест)
www.akvarel2002V.ru
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
к
ЕЭ Й
н" и (и н
с
о
Оч
т 8
гаич —
г Без энтеросорбента I- С энтеросорбентом (Энтеросгель)
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
Дни
Рис. 2. Динамика уровня эндотоксина в сыворотке крови на фоне терапии у пациентов с гепатитом (ЛАЛ-тест)
-А- Без энтеросорбента -■- С энтеросорбентом (Энтеросгель)
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Дни
Рис. 3. Динамика уровня эндотоксина в сыворотке крови на фоне терапии у пациентов с циррозом печени (ЛАЛ-тест)
считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе исследования установлена прямая корреляция между тяжестью печеночной энцефалопатии и уровнем эндотоксина. При этом концентрация эндотоксина при алкогольном гепатите была, как правило, выше, чем при алкогольном циррозе печени (рис. 1). Вероятно, это объясняется корреляцией между активностью воспалительного процесса в печени, сопровождающегося некрозом печеночных клеток, и острым нарушением барьерной функции печени. Результаты более раннего клинического исследования продемонстрировали снижение уровня эндотоксина в периферической крови у пациентов с диареей неинфекци-
онного генеза. Оказалось, что степень повышения уровня эндотоксина связана с выраженностью воспалительного процесса. Чем сильнее выражен воспалительный процесс, тем выше уровень эндотоксина в крови, соответственно, заметнее снижение последнего на фоне энтеросорбции по сравнению с контролем [15].
Как известно, в патогенезе осложненного течения алкогольного поражения печени, включая развитие печеночной энцефалопатии, особое место отводится состоянию микробно-тканевого комплекса кишечника [16, 17]. Данный комплекс образуют микроколонии бактерий, продуцируемые ими экзополиса-хариды, другие элементы микробиоценоза (вирусы, простейшие), слизь, гликокаликс, эпителиальные и стромальные клетки слизистой оболочки, нейроэндокринные клет-
ки, клетки микроциркуляторного русла, питающие ее сосуды, лимфо-идные фолликулы, окончания сплетений энтеральной нервной системы [18-20].
На фоне применения ПМС ПГ при АБП (как алкогольный гепатит, так и алкогольный цирроз печени) концентрация эндотоксина снижается быстрее, чем в отсутствие энтеро-сорбента (рис. 2 и 3).
При алкогольном гепатите средняя концентрация эндотоксина при поступлении в стационар составляла 1,8 Еи/мл в первой подгруппе и 1,75 Еи/мл — во второй (контрольной) (рис. 2). При выписке из стационара уровень эндотоксина нормализовался у пациентов обеих подгрупп. При этом в первой подгруппе средний уровень эндотоксина составил 0,38 Еи/мл, во второй (контрольной) — 0,6 Еи/мл (р<0,05).
При циррозе печени средняя концентрация эндотоксина составляла 1,6 EU/мл в обеих подгруппах пациентов при поступлении в стационар (рис. 3). При выписке из стационара уровень эндотоксина нормализовался у пациентов обеих подгрупп. При этом в первой подгруппе средний уровень эндотоксина достиг 0,50 EU/мл, и 0,75 EU/мл (p<0,05) — во второй (контрольной) подгруппе.
Полученные нами данные подтвердили наличие корреляции между уровнем эндотоксина и клинической картиной: выраженность печеночной энцефалопатии уменьшалась в более короткие сроки.
ВЫВОДЫ
На основании результатов исследования можно сделать следующие выводы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Семенова В. Г., Сабгайда Т. П., Михайлов А. Ю. и др. Смертность населения России от причин алкогольной этиологии в 2000-e годы // Социальные аспекты здоровья населения. — 2018. — №1 (59). — С. 3.
2. Хазанов А. И., Плюснин С. В., Белякин С. А. и др. Алкогольная болезнь печени. — М.: ООО «ЛЮКС ПРИНТ», 2008.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis // J. Hepatol. — 2018. — V. 69. — №2. — P. 406—460.
4. Liangpunsakul S., Haber P., McCaughan G. Alcoholic liver disease in Asia, Europe, and North America // Gastroenterology. — 2016. — V. 150. — №8. — P. 1786—1797.
5. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M. et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data // J. Hepatol. — 2013. — V. 58. — №3. — P. 593—608.
6. Wiest R., Albillos A., Trauner M. et al. Corrigendum to Targeting the gut-liver axis in liver disease // J. Hepatol. — 2018. — V. 68. — №6. — P. 1336.
7. Kirpich I. A., Feng W., Wang Y. et al. Ethanol and dietary unsaturated fat (corn oil/linoleic acid enriched) cause intestinal inflammation and impaired intestinal barrier defense in mice chronically fed alcohol // Alcohol. — 2013. — V. 47. — №3. — P. 257—264.
8. Malaguarnera G., Giordano M., Nunnari G. et al. Gut microbiota in alcoholic liver disease: pathogenetic role and therapeutic perspectives // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20. — №44. — P. 16639—16648.
9. Mutlu E., Keshavarzian A., Engen P. et al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2009. — V. 33. — №10. — P. 1836—1846.
10. Szabo G., Bala S. Alcoholic liver disease and the gut-liver axis // World J. Gastroenterol. — 2010. — V. 16. — №11. — P. 1321—1329.
11. Xie G., Zhong W., Zheng X. et al. Chronic ethanol consumption alters mammalian gastrointestinal content metabolites // J. Proteome Res. — 2013. — V. 12. — №7. — P. 3297—3306.
12. Павлов А. И., Хованов А. В., Хаваншанов А. К. и др. Место современной энтеросорбции в лечении и профилактике алкогольной болезни печени (обзор литературы) // Эффективная фармакотерапия. — 2019. — Т. 15. — №18. — С. 36—41.
13. Howell C. A., Mikhalovsky S. V., Markaryan E. N., Khovanov A. V. Investigation of the adsorption capacity of the enterosorbent Enterosgel for a range of bacterial toxins, bile acids and pharmaceutical drugs // Sci. Rep. — 2019. — V. 9. — №1. — P. 5629.
14. Salerno F., Gerbes A., Gines P. et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis // Gut. — 2007. — Vol.56. — №9. — P. 1310—1318.
15. Павлов А. И., Хованов А. В., Хаваншанов А. К. и др. Современная энтеросорбция в коррекции уровня эндотоксинов при неинфекционной диарее // Эффективная фармакотерапия. — 2019. — Т. 15. — №28. — С. 32—38.
16. Шульпекова Ю. О. Кишечный микробиом как особый орган // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. — 2014. — Т. 24. — №6. — С. 82—88.
17. Bull M. J., Plummer N. T. Part 1: The human gut microbiome in health and disease // Integr. Med. (Encinitas). — 2014. — V. 13. — №6. — P. 17—22.
18. Гриневич В. Б., Успенский Ю. П., Добрынин В. М. и др. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике. — СПб., 2003.
19. Ткаченко Е. И. Парадигма дисбиоза в современной гастроэнтерологии. Роль микробиоты в лечении и профилактике заболеваний в XXI веке // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2014. — №5 (105). — С. 4—8.
20. Уголев А. М., Ивашкин В. Т. Теория универсальных функциональных блоков и фундаментальные биомедицинские проблемы // Клиническая медицина. — 1992. — №2. — С. 8—14.
Первоначальный вариант статьи опубликован в журнале «Эффективная фармакотерапия». — 2019. — Т. 15. — №36. — С. 64—67.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Павлов Александр Игоревич — доктор медицинских наук, ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского» МО РФ, ФГБОУ Во «Московский государственный университет пищевых производств», e-mail: [email protected]. Хованов Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, ООО «ТНК СИЛМа», г. Москва. Хаваншанов А. К. — ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского» МО РФ. Фадина Ж. В. — ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского» МО РФ.
Шамес А. Б. — доктор медицинских наук, ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского» МО РФ. Павлова А. А. — ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» МЗ РФ.
1. У пациентов с алкогольной болезнью печени уровень эндотоксина в периферической крови, определяемый с помощью ЛАЛ-теста, повышен. При этом у пациентов с алкогольным гепатитом повышение более значительное, чем у больных алкогольным циррозом печени.
2. У пациентов с алкогольным гепатитом, получавшим в комплексной терапии ПМС ПГ, уровень эндотоксина, определяемый с помощью ЛАЛ-теста, нормализовался в среднем быстрее, чем в контрольной подгруппе, пациенты которой не получали энтеросорбент (на 6-й и 17-й дни соответственно). При выписке из стационара уровень эндотоксина нормализовался у пациентов обеих подгрупп. При этом в подгруппе энтеросорбента средний уровень эндотоксина достоверно
отличался от такового в контрольной подгруппе — 0,38 и 0,6 Еи/мл соответственно.
3. У пациентов с алкогольным циррозом печени, получавшим в комплексной терапии ПМС ПГ, уровень эндотоксина, определяемый с помощью ЛАЛ-теста, нормализовался в среднем быстрее, чем в контрольной подгруппе, пациенты которой не получали эн-теросорбент (на 6-й и 11-й дни соответственно). При выписке из стационара уровень эндотоксина нормализовался у пациентов обеих подгрупп. При этом в подгруппе энтеросорбента средний уровень эндотоксина достоверно отличался от такового в контрольной подгруппе — 0,50 и 0,75 Еи/мл соответственно.
