CC BY
17
УДК 616.12-008.46-036.12-089.844-089.168.1-06:085.225
КОРРЕКЦИЯ СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ
ИВАБРАДИНОМ
А. И. Чернявина, М. А. Ельцова
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
Увеличение артериальной жесткости считают изолированным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [5, 7, 10]. Основная масса исследований, посвященных данному вопросу, касается артериальной гипертонии и атеросклероза, при которых изменения упругости магистральных артерий имеют важное клиническое значение, являясь ценным ранним прогностическим критерием развития кардиоваску-лярных осложнений. Патологические изменения эластичности магистральных артерий при хронической сердечной недостаточности (ХСН) остаются мало изучены [4]. В свою очередь, нарушение функции эндотелия у больных с ХСН не вызывает сомнения. Более того, принято считать, что наличие самой хронической сердечной недостаточности всячески способствует возникновению эндо-телиальной дисфункции и ее прогрессирова-нию [1—3]. В последние годы возрос интерес исследователей к изучению маркеров фиброза у больных сердечной недостаточностью [6, 8—9, 11]. Изменение структуры кол-лагенового матрикса также укладывается в понятие эндотелиальной дисфункции, так как нарушение равновесия между синтезом коллагена и его деградацией способствует экстрацеллюлярному ремоделированию сосудов и тем самым увеличению артериальной жесткости [6, 9, 11]. В настоящее время воз-
можности коррекции сосудистого ремодели-рования остаются малоизученным вопросом. В связи с этим представляются возможными поиск новых вазопротективных препаратов и изучение вазопротективных свойств известных лекарственных средств.
В исследованиях J. D. Borer и соавт. (2003), Initiative (2003), W. Ruzullo и соавт. (2004) показана возможность лечения больных стабильной стенокардией препаратом «Ивабра-дин». Ивабрадин (кораксан, фирма «Servier») — препарат нового терапевтического класса: If-ингибитор селективного и специфического действия, реализующий свой эффект за счет ингибирования If-каналов клеток синусового узла. В исследовании Beautiful (2008) были получены данные о кардиопро-тективном эффекте ивабрадина при ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), было показано снижение риска кардиоваскулярных событий на 22% [12]. Вазопротективный эффект ивабрадина не изучался. В связи с этим представляются перспективными изучение влияния ивабрадина на течение ХСН у больных ИБС и оценка его возможных вазопротектив-ных свойств.
Цель работы — изучение влияния ива-брадина на структуру и функции сосудистой стенки, а также на состояние коллагенового матрикса у больных ХСН ишемической этиологии.
Материалы и методы
Обследовано 15 пациентов ХСН II-III функционального класса (ФК) на фоне стабильной стенокардии II—III ФК. Диагноз ИБС подтверждался перенесенным инфарктом миокарда или результатами суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочных проб. Для объективизации наличия и тяжести хронической сердечной недостаточности использовали шкалу оценки клинического состояния (ШОКС, модификация Марее-ва В. Ю., 2000), тест 6-минутной ходьбы, данные эхокардиоскопии. Средний возраст больных составил 54,67+8,54 г. Пациенты на фоне стандартной терапии, включавшей ингибитор АПФ периндоприл в дозе 4—8 мг в сутки, бета-блокатор бисопролол в дозе 2,5—5 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту 75 мг в сутки и симвастатин в дозе 20—40 мг в сутки, получали ивабрадин в суточной дозе 6,21+2,05 мг в 2 приема с учетом исходной частоты сердечных сокращений и эффективности лечения с последующей тит-рацией дозы. Длительность терапии составила 6 месяцев. Всем пациентам до и после лечения была проведена сфигмоплетизмогра-фия на приборе VaSera VS-1000 (Fucuda Denshi, Япония). Аппарат измеряет и автоматически регистрирует АД осциллометри-ческим методом, имеющим высокую корреляцию с допплеровской методикой измерения; плетизмограммы на 4 конечностях (с помощью манжет); электрокардиографию и фонокардиографию.
Оценивались информативность и клиническое значение следующих показателей: скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) справа и слева (R-PWV, L-PWV); сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (CAVI1); показатели центральной гемодинамики (PWV — скорость распространения пульсовой волны аорты, C-PWV — скорость распространения пульсовой волны сонной
артерии); индекс усиления систолического АД (И-А1 — показатель плечевой плетизмограммы, С-А1 — показатель сфигмограммы на сонной артерии).
Прибор автоматически вычисляет СРПВ справа и слева по формулам:
R-PWV=-
LA —LB
TR
, L-PWV= -
LA — LB
TL
где: LB — длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на правую (левую) голень, LA — длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на правое плечо, ТК, И — время между зубцами пульсовой волны, регистрируемой на правой (левой) голени.
Сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (САУ11) — новый показатель, оценивающий истинную жесткость артериальной стенки, не зависящий от уровня АД и отраженной волны в сосуде между клапаном сердца и голенью, вычисляется автоматически по формуле:
1 Ря
где: к — константа, Ря и Рё — систолическое и диастолическое артериальное давление.
PWУ аорты и C-PWУ вычисляются по формулам:
AFx1,3 AC
PWV=-!—> C-PWV=-
t + tc
tc
где: АР (мм) — расстояние между точкой во втором межреберье слева (справа) от грудины и местом определения пульсации над правой (левой) бедренной артерией, АС — расстояние между точкой во втором межре-берье слева (справа) от грудины и местом определения пульсации над правой (левой) сонной артерией, I — время между началом пульсовой волны на сонной артерии и нача-
лом пульсовой волны на бедренной артерии, 1;с — время между II тоном на ФКГ и инцизу-рой пульсовой волны на сонной артерии.
А1 вычисляется как отношение амплитуды волны, возникающей при сложении первичной и отраженной волн, к амплитуде первичной волны, возникающих при систоле левого желудочка:
AI =
P2
"рГ
где: Р1 — давление на пике первичной волны (percussion wave), P2 — давление на пике отраженной волны (tidal wave).
Исходно и в конце терапии всем пациентам было проведено суточное мониториро-вание АД с помощью аппарата «Card(X)plore» («Meditech», Венгрия). Определялась вариабельность систолического и диастоличе-ского АД (САД и ДАД) за сутки, день и ночь (ВСАД с, ВСАД д, ВСАД н, ВДАД с, ВДАД д, ВДАД н).
Для оценки состояния коллагенового матрикса определяли в плазме крови уровни тканевого ингибитора металлопротеиназ I типа (TIMP-I) и С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена I типа (СТП-I). Для анализа использовали плазму крови (ЭДТА). Определение концентраций TIMP-I в плазме крови (ЭДТА) проводили с помощью оригинальных наборов для
иммуноферментного анализа фирмы «Bio Source Europe S. A.» (Бельгия), а СТП-I — фирмы «Nordic Bioscience Diagnostics» (Дания).
Изученные количественные параметры представлены в виде М+о, где: М — среднее значение, о — стандартное отклонение. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программы Statistic 6.0.
Результаты исследования
В ходе 6-месячного лечения ивабради-ном в комплексной терапии отмечена достоверная положительная динамика ФК стенокардии и ХСН. Отмечено улучшение показателей жесткости артериальной стенки (табл. 1): до лечения R-PWV составляла 13,92+2,49 м/с, L-PWV —13,81±2,28м/с. Через 6 месяцев терапии показатели R-PWV и L-PWV достоверно уменьшились — на 10,12+0,56 и 11,62+0,87%. Индекс CAVI1 достоверно снизился с 9,04+1,76 до 7,87+0,97 (р=0,032).
На фоне комплексной терапии ивабради-ном отмечено также улучшение показателей центральной гемодинамики (табл. 2): PWV в аорте снизилась на 22,66+0,53% (р=0,041), С-PWV до лечения составила 2,75+1,5 м/с, после лечения — 0,84+0,46 м/с (р<0,001).
Индекс R-AI на фоне терапии достоверно снизился с 1,29+0,25 до 1,03+0,097 (р<0,001). Индекс C-AI достоверно не изменился.
Таблица 1
Динамика показателей жесткости артериальной стенки на фоне лечения ивабрадином
Показатель Исходно После лечения р
R-PWV, м/с 13,92±2,49 12,51 ± 1,08 0,05
L-PWV, м/с 13,81±2,28 11,79±1,97 0,042
CAVI1 9,04±1,76 7,87±0,97 0,032
Примечания: 1. R-PWV — скорость распространения пульсовой волны справа. 2. L-PWV — скорость распространения пульсовой волны слева. 3. CAVI1 — сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс.
Таблица 2
Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения ивабрадином
Показатель Исходно После лечения р
PWV аорты, м/с 9,4+1,62 7,27+2,93 <0,05
C-PWV, м/с 2,75+1,5 0,84+0,46 <0,05
Примечания: 1. PWV аорты — скорость распространения пульсовой волны аорты. 2. C-PWV — скорость распространения пульсовой волны сонной артерии.
Среднесуточная динамика АД, а также в ночное и дневное время на фоне лечения достоверно не изменялась. Зарегистрировано снижение вариабельности САД и ДАД в дневное время: для САД — с 14,0+2,4 до 11,5+2,0 мм рт. ст. (p=0,004), для ДАД — с 12,8+2,0 до 8,5+2,2 мм рт. ст. (p<0,001), а также ДАД в ночное время: с 11,0+3,2 до 9,0+1,8 мм рт. ст. (p=0,044). Выявлена прямая достоверная корреляционная взаимосвязь между вариабельностью ДАД в дневное время и индексом CAVI1, а также PWV в аорте.
Также отмечена достоверная положительная динамика маркеров поражения кол-лагенового матрикса. До лечения уровень TIMP-I составлял 158,3+54,5 нг/мл, СТП-I — 0,32+0,13 нг/мл. Через 6 месяцев терапии TIMP-I достоверно уменьшился — до 125,1+34,5 нг/мл (р=0,047), а СТП-I достоверно увеличились — до 0,47+0,25 нг/мл (р=0,019).
Выводы
Через 6 месяцев терапии выявлен вазо-протективный эффект ивабрадина в лечении больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии, характеризующийся снижением жесткости артериальной стенки, улучшением ее эластических свойств и снижением вариабельности артериального давления, коррелирующий с уменьшением PWV в аорте и индексом CAVI1. Кроме того, на фоне комплексного лечения стабильной стенокардии II—III функцио-
нального класса, осложненной ХСН II— III ФК, при включении в терапию пациентов ивабрадина отмечено достоверное уменьшение уровня TIMP-I до нормальных значений и увеличение СТП-I, которые отражают процесс стабилизации коллагенолиза в миокарде и в стенке сосудов, препятствующего ре-моделированию экстрацеллюлярного мат-рикса.
Библиографический список
1. Алмазов В. А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца/В. А. Алмазов, О. А. Беркович, М. Ю. Ситников и др.//Кардиология— 2001.— № 5.— С. 26—29.
2. Беленков Ю. Н. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии/Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.— 432 с.
3. Затейщиков Д. А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца/Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова и др.//Кардиология— 2000.— № 6.— С. 14—17.
4. Илюхин О. В. Скорость распространения пульсовой волны в оценке эндотелиаль-ной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью ишемиче-ской этиологии/О. В. Илюхин, М. В. Илюхина, Е. Л. Калганова и др.//Сердечная недостаточность.— 2004.— № 6.— С. 17—19.
5. Орлова А Я. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции/ А. Я. Орлова, Ф. Т. Агеев//Сердце,— 2007.— № 5,— С. 65—69.
6. Agostoni P. Matrix metalloproteinases and heart failure: is the time to move from research to clinical laboratories?/./? Agostoni, С Banfi//Eur. Heart J.— 2007.— Vol. 28.— Р. 659—660.
7. Asmar R. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations/R. Asmar, A. Rud-nichi, J. Blacher et al.//Am. J. Hypertension.— 2001.— Vol. 14 (2).— Р. 91—97.
8. Banfi C. Neurohormonal activation is associated with increased levels of plasma matrix metalloproteinase-2 in human heart failure/С. Banfi, V. Cavalca, F. Veglia et al.// Eur. Heart J.— 2004.— Vol. 26 (5).— Р. 481— 483.
9. DArmiento J. Matrix metalloproteinases distruption of the extracellular matrix and cardiac dysfunction//. DArmiento//Trends Cardiovasc. Med.— 2002.— Vol. 12.— Р. 97— 101.
10. Davies J. I. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses//. I. Davies, A. D. Struthers//J. Hypertens.— 2003.— Vol. 21 (3).— P. 463—472.
11. Deschamps A. M. Pathways of matrix metalloproteinase induction in heart failure: Bioactive molecules and transcriptional regulation/А. М. Deschamps, F. G. Spinale// Cardiovasc. Res.— 2006.— Vol. 69.— P. 666— 676.
12. Fox K. et al. The beautiful Study Randomized Trial of Ivabradin in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction/A-. Fox et al.// Cardiology.— 2008.— Vol. 110.— Р. 271— 282.
A. I. Chernyavina, M. A. Eltsova
CORRECTION OF VASCULAR REMODELING IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART
FAILURE OF ISCHEMIC ETIOLOGY AGAINST THE BACKGROUND OF IVABRADIN THERAPY
Fifteen patients with chronic heart failure (CHF) of ischemic etiology were investigated. Against the background of standard therapy patients took ivabradin in the daily dose of 6,21 ±2,05. Duration of therapy was 6 months. All patients before and after treatment were performed sphigmopletismography using VaSera VS-1000 unit to determine indices of vascular remodeling Daily monitoring of arterial pressure was fulfilled with «Card(X)plore» apparatus. Levels of tissue inhibitor of I type metalloproteinases and C-terminal telopep-tides in blood plasma were assessed. During the 6 month treatment with ivabradin included into complex therapy, significant positive dynamics was noted; vasoprotective effect of ivabradin in treatment of patients with CHF of ischemic etiology characterized by decrease in rigidity of arterial wall, improvement of its elastic properties and stabilization of colla-genolysis processes was detected.
Keywords: chronic heart failure, vascular remodeling.
Контактная информация: Чернявина Анна Ивановна, заочный аспирант кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39, тел. 8 (342) 222-71-13
Материал поступил в редакцию 30.05.2009
