CC BY
27
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК: 615.3:616.89.001.6:616.45-0011/3 Код специальности ВАК: 10.03.03
КОРРЕКЦИЯ ПРОИЗВОДНЫМ БЕНЗИМИДАЗОЛА НА ОСНОВЕ ТИЕТАНОВ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ, ВЫЗВАННЫХ СТРЕССОРНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
А.В. Катаев, Р.Р. Фархутдинов, И.В. Петрова, Т.Р. Гизатуллин, К.С. Мочалов,
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа
Катаев Антон Валерьевич - e-mail: [email protected]
В настоящей работе оценивалась возможность коррекции производным бензимидазола на основе тиетанов (калиевая соль 2-Р-0,1-диокситетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты - ТПБИМ) психоэмоциональных расстройств, вызванных стрессорным воздействием в эксперименте на животных. ТПБИМ вводился лабораторным крысам на фоне действия стрессорного фактора - длительной физической нагрузки, вызванной принудительным плаванием. Установлено, что ТПБИМ препятствовал повышению массы надпочечников и увеличению количества лейкоцитов в крови животных, возникших в ответ на стресс. Применение ТПБИМ на фоне длительной физической нагрузки предупреждало нарушение поведенческих реакций у животных, определяемых в тесте «открытое поле»: снижалась эмоциональная тревожность, сохранялась подвижность и общая исследовательская активность крыс. Таким образом, ТПБИМ может рассматриваться в качестве потенциального лекарственного средства для коррекции психических расстройств, связанных со стрессом.
Ключевые слова: психические расстройства, стресс, поведение, бензимидазол, тиетаны.
Possibility of correction of by benzimidazole derivatives based on thiethanes (potassium salt of 2-[1-(1,1-dioxyethenyl 3) benzimidazolyl-2-thio] acetic acid - BDT) psycho-emotional disorders caused by stress exposure in experiments on animals, has been evaluated in the present study. BDT was administered to laboratory rats on the background of stress factor - prolonged physical stress caused by the forced swimming. BDT prevented the adrenal mass increase and increase in the number of leukocytes in blood of animals as a result of the increased stress. Application of BDT on the background of prolonged physical activity has helped to prevent violation of behavioral responses, determined in the test «open field» in animals: emotional anxiety was reduced, the mobility and the total research activity of the rats was fluctuated around the normal level. Thus, the BDT can be considered as a potential drug for the correction for mental disorders caused by stress.
Key words: mental disorders, stress, behavior, benzimidazole, thiethanes.
Введение
Психические заболевания в современном обществе представляют собой острую медико-социальную проблему. Отдельное место в структуре психических расстройств занимают неврозы, вызванные стрессорным воздействием. При этом некоторые психические расстройства всегда рассматриваются как последствия стресса или продолжительного психологического травмирования [1]. Стрессовые события приводят к возникновению повышенной тревожности и являются причиной нарушения поведения.
Актуальным вопросом современной фундаментальной и клинической медицины является поиск новых высокоэффективных лекарственных препаратов, обладающих способностью корригировать психоэмоциональные расстройства, в том числе вызванные стрессорными воздействиями.
В Башкирском государственном медицинском университете на протяжении многих лет ведется поиск фармакологических субстанций, в том числе обладающих психотропной активностью [2]. На основе тиетанов синтезированы производные бензимидазола (ПБИМ). ПБИМ представляют перспективный класс гетероциклических соеди-
нений, обладающих различными биологическими свойствами. Ярким представителем ПБИМ, который нашел широкое применение в медицине, является дибазол, синтезированный еще в 40-х годах ХХ столетия. Исследования ПБИМ с тиетановым циклом, синтезированных под руководством д. фарм. н. В.А. Катаева, показали, что среди них имеются перспективные соединения для коррекции стресса, протекающего на клеточном и молекулярном уровне -оксидативного стресса [3]. При этом исследуемые соединения выступают в качестве эффективных антиоксидантов. Оксидативный стресс часто сопутствует психоэмоциональному стрессу и также возникает в ответ на негативные воздействия среды [4].
В этой связи, целью настоящего исследования явилась оценка возможности коррекции производным бензимидазола на основе тиетанов (ТПБИМ) психоэмоциональных расстройств, вызванных стрессорным воздействием, в эксперименте на животных.
Материал и методы
В исследовании использовали производное бензимидазола, содержащее диоксотиетановый цикл - калиевую соль 2-[1-(1,1-диокситетанил-3)бензимидазолил-2-тио]
▲1
5щ
уксусной кислоты. Для сравнения анализируемого препарата использовали близкий по своим эффектам препарат Дибазол.
Исследования были проведены на беспородных белых крысах с массой тела 120-180 г. В качестве стрессорного агента была выбрана длительная физическая нагрузка (ФН) в виде плавательного теста. Плавание животных используется как удобная модель мышечной работы, которая может быть дозирована. В то же время, как насильственная для крыс процедура, она является для них стрес-сорным фактором [5, 6].
Первая группа животных служила контролем (интакт-ная). Вторая группа подвергалась ежедневной физической нагрузке, а третья и четвертая - получали препараты до плавательного теста. Дибазол и ТПБИМ вводили внутри-желудочным способом в форме суспензий (на 2% крахмальной слизи) в дозе 50 мг/кг.
Поведенческие реакции животных оценивались в тесте «открытое поле» [7]. В дальнейшем проводились расчеты:
1) рассчитывался объем паттернов (доля данного паттерна среди других поведенческих паттернов);
2) расчет вероятностей перехода из одного состояния во все возможные другие состояния [8]. Основным критерием являлась интенсивность ориентировочно-исследовательской активности животных, дополнительным критерием - коэффициент подвижности и эмоциональная тревожность [9].
Для контроля за развитием стресса исследовали изменения массы надпочечников [10] и количество лейкоцитов в крови опытных животных.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета компьютерных программ Statistica for Windows (release 10.0). Рассчитывали среднее значение (М) и стандартную ошибку средней (m). Группы сравнивались при помощи t-критерия Стьюдента для независимых переменных и непараметрического критерия Манна-Уитни.
Результаты исследования
При действии на организм стрессорного агента происходит повышение образования адренокортикотропного гормона (АКТГ) из-за усиления активности гипоталамуса. При увеличении уровня АКТГ надпочечники начинают активно вырабатывать кортикостероиды. Поэтому изменение массы надпочечников, как и лейкоцитоз, используется в качестве косвенной характеристики стресса.
Воздействия, обусловливаемые плавательной нагрузкой, приводили к достоверному увеличению массы надпочечников и количества лейкоцитов в крови (таблица).
Введение животным ТПБИМ и дибазола препятствовало повышению массы надпочечников и увеличению количества лейкоцитов в крови животных. Эти результаты свидетельствуют о способности ТПБИМ корригировать последствия психоэмоционального стресса. Колебания абсолютного числа лейкоцитов периферической крови животных, получающих определенную физическую нагрузку на фоне введения ТПБИМ, находились в пределах физиологической нормы.
Длительная плавательная нагрузка приводила к развитию психоэмоциональных расстройств и вела к нарушениям поведенческих реакций животных. Интенсивность ори-
ТАБЛИЦА.
Изменения количества лейкоцитов в крови и массы надпочечников в условиях хронического стресса, вызванного физической нагрузкой и на фоне приема ТПБИМ
Объект исследования Контроль Ф.Н Ф.Н+ ТПБИМ ФН+ дибазол
Масса надпочечников (мг) 0,067± 0,004 0,085± 0,004* 0,069± 0,003 0,068± 0,003
Количество лейкоцитов (х109л) 5,68± 0,18 8,19± 0,12* 6,16± 0,27 6,18± 0,22
Примечание: * статистически достоверные отличия от контроля (р<0,05) помечены.
37,52 □ Контроль
Коэффициент Общая Эмоциональная
подвижности исследовательская тревожность
активность
РИС.
Изменения поведенческих реакций у животных в условиях хронического стресса, вызванного физической нагрузкой и на фоне приема ТПБИМ. * - приведены статистически достоверные отличия от контроля (р<0,05).
ентировочно-исследовательской активности животных снижалась. Наблюдалось уменьшение коэффициента подвижности. При этом происходил рост эмоциональной тревожности (рис.).
Применение ТПБИМ способствовало активизации ориентировочно-исследовательской деятельности крыс. Животные интенсивно перемещались по горизонтальной плоскости поля. Увеличилось количество заглядываний в норки. Снижалась эмоциональная тревожность. Введение животным ТПБИМ и дибазола в условиях длительной физической нагрузки устраняло психоэмоциональные нарушения, вызванные стрессорным действием. Сохранялась подвижность и общая исследовательская активность по сравнению с контрольной группой.
Выводы
Таким образом, применение ТПБИМ на фоне длительной физической нагрузки предупреждает развитие симптомов хронического стресса и препятствует нарушению поведенческих реакций у животных. ТПБИМ может рассматриваться в качестве потенциального лекарственного средства для коррекции психических расстройств, связанных со стрессом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Международная классификация болезней (10-пересмотр). Клинические описания и указания по диагностике / Пер. Ю.Л. Нуллера, С.Ю. Циркина. Киев: «Сфера», 2005. 306 с.
Mezhdunarodnaja klassifikacija boleznej (10-peresmotr). Klinicheskie opisanija i ukazanija po diagnostike / Per. Ju.L. Nullera, S.Ju. Cirkina. Kiev: «Sfera», 2005.306 s.
2. Катаев В.А., Мещерякова С.А., Мунасипова Д.А. и др. Тиетанбензимидазолы, тиетанимидазолы, тиетанурацилы - перспективные
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
классы биологически активных веществ. Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств: мат-лы IV Всерос. научно-практич. семинара молодых ученых с междунар. участием. Волгоград: Из-во Вестник ВолгШУ: приложение ВолгШУ, 2Ü12. С. 34-35.
Kataev V.A., Meshherjakova S.A., Munasipova D.A. i dr. Tietanbenzimidazoly, tietanimidazoly, tietanuracily - perspektivnye klassy biologicheski aktivnyh veshhestv. Sovremennye problemy medicinskoj himii. Napravlennyj poisk novyh lekarstvennyh sredstv: mat-ly IV Vseros. nauchno-praktich. seminara molodyh uchenyh s mezhdunar. uchastiem. Volgograd: Iz-vo Vestnik VolgGMU: prilozhenie VolgGMU, 2012. S. 34-35.
3. Катаев A^., Гизатуллин T.P., Фархутдинов P.P. Исследование воздействия производных бензимидазола на процессы свободнорадикального окисления. Mедицинский вестник Башкортостана. 2G14. Т. 9. № 2. С. 2G4-2G6.
Kataev A.V., Gizatullin T.R., Farhutdinov R.R. Issledovanie vozdejstvija proizvodnyh benzimidazola na processy svobodnoradikal'nogo okislenija. Medicinskij vestnik Bashkortostana. 2014. T. В. № 2. S. 204-206.
4. Фархутдинов P.P., Кутлубаев M.A., Aхмадеева Л^., Mуфазалов A^. Свободнорадикальное окисление в головном мозге и поведенческие реакции крыс при хроническом стрессе. Здравоохранение Башкортостана. 2GG5. № 7. С. 1G6.
Farhutdinov R.R., Kutlubaev M.A., Ahmadeeva L.R., Mufazalov A.F. Svobodnoradikal'noe okislenie v golovnom mozge i povedencheskie reakcii krys pri hronicheskom stresse. Zdravoohranenie Bashkortostana. 2005. № 7. S. 106.
5. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. М.: Медицина, 1964. 230 с.
Rylova M.L. Metody issledovanija hronicheskogo dejstvija vrednyh faktorov sredy v jeksperimente. M.: Medicina, 1964. 230 s.
6. Burgin R., Weizman R., Gavish M. Repeated swim stress and peripheral; benzodiazepines receptors. Neuropsychobiology. 1996. Vol. 33. P. 28-31.
7. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2001. № 1. С. 26-31.
Pshennikova M.G. Fenomen stressa. Jemocional'nyj stress i ego rol' v patologii. Patologicheskaja fiziologija i jeksperimental'naja terapija. 2001. № 1. S. 26-31.
8. Jeurissen A., Bossuyt X., Ceuppens J.L., Hespel P. The effects of physical exercise on the immune system. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2003. Vol. 147. № 28. P. 1347-1351.
9. Антрошенко О.Н., Лосев А.Н., Садыков Р.Ф. и др. Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей. Здравоохранение Башкортостана. 1999. № 2. С. 53-54.
Antroshenko O.N., Losev A.N., Sadykov R.F. [i dr.] Vlijanie bemitila, jetomerzola i tietazola na individual'noe povedenie myshej. Zdravoohranenie Bashkortostana. 1999. № 2. S. 53-54.
10. Корнева Е.А., Шхинек Е.К. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему. Вестн. АМН СССР. 1985. № 8. С. 44-50.
Korneva E.A., Shhinek E.K. Fiziologicheskie mehanizmy vlijanija stressa na immunnuju sistemu. Vestn. AMN SSSR. 1985. № 8. S. 44-50. цн
