CC BY
9УДК 616. 28-008: 577. 125
КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОВ С СНТ ПРЕПАРАТАМИ, ВЛИЯЮЩИМИ
НА ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ ЖИРНЫХ КИСЛОТ С. Г. Бойко1,2, С. Г. Кетов3, Н. Н. Потолицина4, А. Ю. Людинина4,
М. Б. Пономарев4, Т. Ф. Семенова2, Е. Р. Бойко4, Ю. К. Янов5
1 - Центр хорошего слуха ООО «Исток Аудио Трейдинг», г. Сыктывкар (Директор - канд. мед. наук С. Г. Бойко)
2 - Коми филиал ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия», г. Сыктывкар
(Зав. курсом оториноларингологии - канд. мед. наук С. Г. Бойко)
3 - МУЗ «Центральная поликлиника г. Сыктывкара»
(Главный врач - С. С. Середа)
4 - Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар (Директор - академик РАН Ю. С. Оводов)
5 - ФГУ Санкт-Петербургский НИИ ЛОР Росмедтехнологий (Директор - Засл. врач РФ, проф. Ю. К. Янов)
Достаточно высокая распространенность сенсоневральной тугоухости (СНТ) среди населения индустриально развитых стран представляет собой существенную социальную проблему, требующую специфических мер профилактики и коррекции. Во многом неудовлетворительные результаты профилактики СНТ обусловлены тем, что эта патология считается полиэтиологическим заболеванием, среди основных причин которой такие распространенные в обществе факторы как сосудистая патология, токсические воздействия, травмы, шум [10, 19]. Особое значение в патогенезе СНТ имеют анатомические особенности кровоснабжения внутреннего уха и высокая чувствительность рецепторов к гипоксии, что способствует клинической реализации кратковременных нарушений микроциркуляции [14, 16, 17]. Существует мнение, что в целом гиперлипидемия коррелирует с нарушением слуховой функции, и, несмотря на то, что, эта дискуссия все еще продолжается, ведется поиск современных биохимических кардиомаркеров имеющих клинико-диагностическое значение в терапии СНТ [3, 7].
Считается, что одним из перспективных кардиомаркеров является «апопротеин Е» (апоЕ), который синтезируется многими тканями, и присутствующий во всех классах сывороточных липопротеидов [2]. Нами показано, что примерно у 50% пациентов с СНТ выявляются отклонения в содержании сывороточного уровня апоЕ [8, 9]. Кроме того, нами установлено, что среди работников, имеющих сильный (90дБ) производственный шум на рабочем месте, со средним возрастом по группе 34,26±7,17 лет, более 73% обследованных имели отклонение в содержании апоЕ, причем у 62,5% отмечалось понижение уровня этого регуляторного белка ниже норматива [1].
Биологическое значение апоЕ определяется: его участием в активном переносе в клетки жирных кислот (ЖК) - важнейших энергетических субстратов; участием в транспорте холестерина в организме [5, 12]. Показано, что апоЕ синтезируется многими клетками, в том числе особенно интенсивно нервными клетками, а также макрофагами, в условиях повреждения нервной ткани [13]. Содержание апоЕ в крови человека в норме варьирует в пределах 2,7-4,5мг/дл, и выход этого показателя за пределы норматива - повышение или понижение его содержания в периферической крови реализуется формированием гиперхолестеринемии, или гиперхолес-теринемии сочетанной с гипертриглицеридемией [12].
Важное практическое значение с учетом изложенного может иметь оптимизация уровня сывороточного апоЕ как важнейшего элемента профилактики развития СНТ. Поскольку од-
ним из механизмов действия апоЕ является регуляция процессов транспорта ЖК, то представляется возможным рассмотреть возможность практического использования этого механизма. В этой связи несомненный интерес может представлять применение в качестве средства профилактики препаратов, включенных в Регистр лекарственных средств России и оказывающих влияние на процессы внутриклеточного транспорта ЖК.
Целью настоящего исследования было изучение состояния липидтранспортной системы крови и жирнокислотный профиль периферической крови у пациентов с СНТ, имеющих пониженный уровень апоЕ в динамике приема препарата, оказывающего влияние на трансмембранный транспорт жирных кислот.
Пациенты и методы исследования
В группу наблюдения были отобраны сплошным методом мужчины трудоспособного возраста (41,1+5,52 лет), имеющие СНТ, у которых по данным биохимического анализа липидного профиля периферической крови был понижен уровень апоЕ ниже рекомендуемого норматива (n=11). Из группы наблюдения исключались лица со смешанной формой тугоухости, с СНТ, возникшей как следствие воспалительных процессов, приема ототоксических препаратов, тяжелых травм. Активность процесса определяли при сборе анамнеза, изучении амбулаторных карт больных. Все отобранные в группу наблюдения пациенты были ознакомлены с условиями проведения исследования и дали свое аргументированное согласие на его проведение. В период приема препарата пациенты не принимали никаких других лекарственных средств и вели присущий им обычный образ жизни.
В исследовании был использован препарат милдронат, оказывающий антигипоксическое и ангиопротекторное действие, применяемый также как профилактическое средство [11]. Препарат влияет на концентрацию карнитина - переносчика ЖК через митохондриальную мембрану в матрикс, где последняя используется как энергетический субстрат - окисляется по механизму £ -окисления [15, 16]. Таким образом, препарат влияет на процессы транспорта ЖК через биологические мембраны, которые являются лимитирующими этапами метаболизации ЖК.
Все пациенты обследовались три раза в утреннее время, строго натощак: до приема препарата, на 15 и 30 сутки приема препарата. Пациенты принимали препарат в дозировках по 250мг (1табл.) 2 раза в сутки во время еды в течение 30 дней. Анализ клинико-биохимических показателей выполнялся нами как описано ранее [3], с использованием специальных наборов.
Уровень ЖК плазмы крови (пул неэтерифицированных и этерифицированных ЖК) определялся газохроматографически. Пробоподготовка ЖК включала экстракцию липидов из плазмы по J. Folch и получение метиловых эфиров ЖК. Анализ ЖК проводили на газовом хроматографе «Кристалл 2000М» с пламенно-ионизационной детекцией на кварцевой капиллярной колонке SE-54. Идентификацию ЖК осуществляли с использованием соответствующих стандартов. Количественный расчет проводили с помощью программы «Аналитик 1. 21» с использованием внутреннего стандарта - 1ммоль/л раствора маргариновой кислоты (С17: 0).
Контрольную группу составили практически здоровые молодые мужчины (n=16), у которых в ходе углубленного клинико-биохимического обследования была исключена патология ЛОРорганов и дислипидемия.
Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью прикладного пакета программ «STATISTICA» (версия 6.0, StatSoft Inc, 2001). Достоверность различий между изучаемыми выборками по анализируемым показателям оценивали с помощью критерия Крускала-Уоллиса с последующим попарным межгрупповым сравнением величин методом Данна. Различия и коэффициенты корреляции считали значимыми при р<0,05.
Результаты исследования
Представленные в таблице клинико-биохимические показатели в группе наблюдения были достаточно характерны для лиц имеющих низкий уровень апоЕ [8]. В среднем по группе наблюдения уровень общего холестерина (ОХ) был несколько выше целевых значений рекомендуемых экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (менее 5,0 ммоль/л) [4].
Уровень триглицеридов (ТГ) в группе наблюдения соответствовал средним уровням норматива (до 1,7ммоль/л), хотя и был несколько выше, чем в контрольной группе, которую,
Российская оториноларингология №3 (40) 2009
как мы отмечали выше, составили совершенно здоровые и более молодые мужчины - методически формирование этой группы имело целью контроль метода.
Показатель холестерина липопротеидов высокой плотности (холЛПВП) в группе наблюдения был понижен как относительно рекомендуемых нормативов, так и относительно контроля. В результате коэффициент атерогенности (КА) у тестируемых мужчин был существенно повышен (норма до 3,5 усл. ед). Вследствие описанных особенностей показателей сывороточных липидов показатели сывороточных апопротеинов также имели свои особенности. В группе наблюдения был несколько повышен уровень апоВ, и снижены показатели апоА1. Уровень апоЕ, как и было предусмотрено формированием группы наблюдения, был существенно понижен.
В группе наблюдения содержание отдельных ЖК (табл.) было несколько выше по сравнению с контролем и отражало описанные выше особенности липидного состава липопротеидов. В жирнокислотном профиле пациентов преобладали пальмитиновая, олеиновая и линолевая ЖК, на долю которых приходится около 70% всех ЖК, что согласуется с данными литературы [12].
Таблица
Показатели липидтранспортной системы крови, активность фермента ф-ГТ и жирнокислотный профиль периферической крови у пациентов с не осложненной формой СНТ, имеющих исходно пониженный уровень апоЕ в динамике приема препарата милдронат (M±SD)
Показатель Контроль прием препарата
до приема препарата 15 дней приема препарата 30 дней приема препарата
Общий холестерин, ммоль/л 4,21±0,18 5,21 ±0,75 4,44±0,61 4,07±0,65**
Триглицериды, ммоль/л 0,88±0,08 1,04±0,42 1,05±0,32 0,97±0,20
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,16±0,11 0,71 ±0,21 0,67±0,17 0,71±0,18
Коэффициент атерогенности усл.ед. 2,62±0,53 6,33±0,85 5,62±0,96 4,73±0,78*
апоА1, мг/дл 190,0±56,2 171,4±37,3 178,5±33,2 210,5±77,0
апоВ, мг/дл 67,8±17,9 109,1±26,7 99,2±24,7 81,2±23,3*
апоЕ, мг/дл 3,75±0,52 1,55±0,92 1,87±0,95 2,10±0,63
?ГТ, нмоль/(с*л) 778,7±229,6 615,5±108,6 923,6±805,8 1108,0±580,2
Жирные кислоты периферической крови, ммоль/л
миристиновая (С14:0) 0.05±0,02 0,10±0,05 0,13±0,06 0,11±0,05
пальмитиновая (С16:0) 1,14±0,08 1,96±0,89 2,16±1,01 1,91±0,72
пальмитолеиновая (С16:1) 0,07±0,01 0,18±0,17 0,18±0,15 0,17±0,10
стеариновая (С18:0) 0,40±0,04 0,60±0,24 0,64±0,28 0,57±0,24
олеиновая (С18:1) 1,78±0,18 2,68±1,22 2,67±1,17 2,65±1,28
линолевая (С18:2) 0,84±0,11 1,38±0,76 1,42±0,86 1,23±0,57
линоленовая (С18:3) 0,13±0,02 0,16±0,09 0,15±0,09 0,13±0,07
арахидоновая (С20:4) 0,24±0,03 0,39±0,22 0,40±0,20 0,43±0,22
Примечание: достоверность различий по сравнению со стартовыми показателями: * р<0,05; ** р<0,01;
Прием препарата уже через 15 дней (половина рекомендуемого курса) отразился на липидном профиле обследованных лиц. Эти тенденции продолжились и в последующем, и по окончании курса стали совершенно отчетливыми (табл). Прежде всего, у пациентов снизился уровень ОХ - хотя ранее о подобном эффекте препарата в литературе не сообщалось. Уровень ТГ в ходе приема препарата не изменился, как и содержание холЛПВП. В то же время, снижение показателей ОХ происходило за счет холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и закономерно реализовалось в снижение показателей КА. Изменение показателей ОХ, отражающее соответствующие трансформации состава сывороточных липопротеидов, проявлялись в соответствующих трансформациях апобелков. Курс приема препарата сопровождался умеренным повышением уровня апоА1, и достоверным понижением уровня апоВ - именно эти позитивные изменения являются еще одним убедительным доказательством благоприятных перестроек в липидтранспортной системе периферической крови.
Что касается показателей апоЕ, то в ходе приема препарата сывороточный уровень этого регуляторного белка выявил отчетливую последовательную тенденцию к нарастанию, особенно заметную к 30 дню терапии (Н=2,74; Р=0,25). В этой связи особенный интерес представляют материалы о состоянии сывороточного профиля ЖК обследованных пациентов. Как видно из представленных данных, прием препарата практически не сказывался на показателях насыщенных и мононенасыщенных ЖК. В то же время, содержание полиненасыщенных ЖК (ПНЖК) демонстрировало отчетливые тенденции к изменению - уровень линолевой и лино-леновой кислот снижался, а арахидоновой - несколько нарастал. Указанные тенденции представляются весьма благоприятными, и требуют своего дальнейшего рассмотрения. Известно, что уровень свободной арахидоновой кислоты в плазме крови невелик и является одним из наиболее важных факторов регуляции физиологических и патологических процессов, а также обеспечения функционирования системы гемостаза. Метаболизм арахидоновой кислоты обеспечивает биоэффекторные функции на уровне клеток и во всем организме в целом [6].
В целом, динамика показателей индивидуальных классов ЖК, апопротеинов, отдельных сывороточных липидов взаимно соотносилась, и подтверждала комплексные позитивные перестройки в липидтранспортной системе пациентов с СНТ. В связи отмеченным представляла интерес оценка функционального состояния печени - органа, где происходит наработка поставляемых в кровеносное русло липопротеидов. Следует отметить, что представленные в таблице показатели активности печеночного энзима (|>ГТ свидетельствовали об отчетливой тенденции к повышению функционального состояния печени - активизации ее синтетической функции. В целом выявленные изменения активности фермента (|-ГТ были в пределах принятого норматива (до 2200 нмоль/(с*л). Вместе с тем, прирост показателей активности (|-ГТ свидетельствует о необходимости ограничения длительности одного курса приема препарата.
Таким образом, проведенное исследование выявило комплексный позитивный эффект приема препарата милдронат на показатели липидтранспортной системы крови у пациентов с сенсоневральной тугоухостью. Дозировки и длительность курса в целом достаточны для достижения отчетливого эффекта, и могут быть использованы в комплексной профилактике развития СНТ.
Выводы:
1. Проведенное исследование показало, что у мужчин с пониженным уровнем сывороточного апоЕ комплексный позитивный эффект на липидтранспортную систему оказывает препарат милдронат, влияющий на механизмы транспорта жирных кислот в клетках.
2. Развивающаяся у мужчин с сенсоневральной тугоухостью дислипидемия и понижение уровня апоЕ могут быть успешно корригированы в течение 30 дней препаратами, влияющими на внутриклеточный транспорт жирных кислот.
3. Наблюдаемое в ходе терапии у пациентов с сенсоневральной тугоухостью повышение уровня сывороточных показателей апоЕ сопровождается комплексными позитивными перестройками липидного профиля - достоверное снижение показателей общего холестерина (за счет холестерина липопротеидов низкой плотности),коэффициента атерогенности и апоВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Биологические маркеры риска развития сенсоневральной тугоухости у работников производств с уровнем шума на рабочем месте 90Дб/ Бойко С. Г., Канева А. М., Кузнецова Т. В. и др. // Рос. оторинолар. 2008. №6. С. 3-8.
2. Бойко Е. Р Аполипопротеин Е и его значение в клинической физиологии /Е. Р Бойко, А. М. Канева // Успехи физиол. наук. 2008. №3. С. 3-14.
3. Взаимосвязь показателей мочевой кислоты, Апо-С3 и Апо-Е у здоровых лиц, пациентов с ИБС и гипертонической болезнью /Е. Р. Бойко, А. М. Канева, А. О. Овечкин и др. // Клин. лаборат. диагн. 2007. №1. С. 16-18.
4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Рек. экспертов Всерос. научн. общ. кардиологов (ВНОК). М., 2004.
5. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб., Питер Пресс, 1995. 304 с.
6. Когтева Г. С. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы / Г. С. Когтева, В. В. Безуглов // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - Вып. 1. - С. 6-16]
7. Корреляционная связь мочевой кислоты, апо-Е и апо-С3 в условиях нормо- и гиперлипидемии /Е. Р Бойко,
A. О. Овечкин, А. М. Канева и др. // Терапевтический архив. 2007. Т. 79. №12. С. 51-54.
8. Новые биологические маркеры в диагностике сенсоневральной тугоухости /С. Г. Бойко, А. М. Канева, Н. И. Иванов и др. // Рос.. оторинолар. 2008. Прил. 1. С. 212-216.
9. Особенности метаболизма апопротеида Е и процессов свободнорадикального окисления в патогенезе развития сенсоневральной тугоухости /С. Г. Бойко, А. М. Канева, А. Д. Пчелинцева и др. // Рос. оторинолар. 2008. №2. С. 5-10.
10. Пальчун В. Т. Коррекция нарушений метаболизма печени при нейросенсорной тугоухости методом квантовой гемотерапии /В. Т. Пальчун, Н. А. Петухова // Вестн. оторинолар. 2001. №6. С. 20-23.
11. Регистр лекарственных средств в России РЛС Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. /Гл. ред. Г. Л. Вышковский. - М.: «РЛС-2007», 2006. - С. 572-573.
12. Титов В. Н. Лабораторная диагностика и диетотерапия гиперлипопротеидемий (биологические основы) /
B. Н. Титов. М.: ИД Медпрактика-М, 2005. 328с.
13. Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver, and is present in other peripheral tissues of rats and marmosets /N. Elshourbagy, W. Liao, R. Mahley et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. №1. P. 203-207.
14. Erdem T Exploration of the early auditory effects of hyperlipoproteinemia and diabetes mellitus using otoacoustic emissions /T Erdem, O. Ozturan, M. C. Miman // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2003. V. 260. №. 2. P 62-68.
15. Fatty acid oxidation and related gene expression in heart depleted of carnitine by mildronate treatment in the rat / P. Degrace, L. Demizieux, M. Tsoko et al. // Mol. Cell. Biochem. 2004. V. 258. №1-2. P 171-182.
16. Interactionof mildronate with the mitochondrial carnitine/acylcarnitine transport protein /F. Oppedisano, D. Fanello, M,Calvani et al. //J. Biochem. Mol. Toxicol. 2008. V. 22. №1. P. 8-14.
17. Jones NC A prospective case-control study of 50 consecutive patients presenting with hyperlipidemia /N. C. Jones, A. Davis // Clin. Otolaryngol. Allied Sci. 2001. V. 26. №. 3. P 189-196.
18. Suzuki K. Influence of serum lipids on auditory function /K. Suzuki, M. Kaneko, K. Murai // Laryngoscope. 2000. V. 110. №10. Pt1. P 1736-1744.
19. The effect of hyperlipidemia on hearing function /T. Karlidag, Y. Acik, I. Kaygusuz et al. // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2002. V. 9 №2. P 112-116.
УДК: 616. 231-089. 85: 616. 234-002: 616. 24
ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ТРАХЕОСТОМОЙ И СОПУТСТВУЮЩЕЙ БРОНХО-ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Н. Э. Бойкова, С. А. Польнер, К. Е. Ильина
ФГУ НКЦ оториноларингологии Росздрава, г. Москва (Директор - проф. Н. А. Дайхес)
ГП ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ, г. Москва (Директор - акад. РАМН Р. М. Хаитов)
Хронический бронхит (ХБ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются серьезной медико-социальной проблемой, которая с годами становится все более актуальной. По уровню заболеваемости к началу XXI века ХОБЛ заняла место, равное туберкулезу в первой половине XX века [8, 10].
