CC BY
46
УДК 616.36-004+615.242.3
КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ НА ФОНЕ АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
Смоленская государственная медицинская академия
С.П. СМОЛИНА М.М. ПЕТРОВА В.И. ШАРОБАРО Г.Н. ФЕДОРОВ
Статья посвящена изучению влияния антиоксидантной терапии на клиническое течение печеночной энцефалопатии при алкогольном циррозе печени. Патогенез печеночной энцефалопатии при алкогольном циррозе печени имеет свои особенности и несколько механизмов развития, в том числе воздействие хронической тканевой гипоксии и оксидативного стресса. Применение антиоксидантов способствует коррекции метаболических нарушений у больных алкогольным циррозом печени, уменьшению клинических проявлений печеночной энцефалопатии.
e-mail: [email protected]
Ключевые слова: печеночная энцефалопатия, особенности патогенеза при алкогольном циррозе печени, оксидативный стресс, антиоксиданты.
Введение.Наиболее значимым осложнением алкогольного цирроза печени (АЦП), ограничивающим социальную адаптацию больных и возможность нахождения их в общесоматическом стационаре, вызывающим раннюю инвалидизацию, является печеночная энцефалопатия (ПЭ) [3, 8]. ПЭ при АЦП имеет свои отличительные клинические и патогенетические особенности, связанные с универсальностью повреждающего воздействия алкоголя и его метаболитов на клеточные мембраны [4, 7]. По современным представлениям, основными механизмами реализации повреждающего действия алкоголя на мозг являются: повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность) и оксидативный стресс [1, 5, 7]. Алкоголь и его метаболиты активируют N-methyl-D-aspartat (ММОА) рецепторы, что способствует образованию оксида азота и повреждению нейронов. Оксидативный стресс представляет собой несостоятельность антиоксидантной защиты организма, когда гиперпродукция свободных радикалов сочетается с истощением антиокси-дантных факторов. Кроме того, развитию мозговой дисфункции при АЦП способствуют другие механизмы: апоптоз, аутоиммунное повреждение и энергодефицит нейронов. Нормальное функционирование мозга в значительной степени зависит от нормального функционирования печени. При АЦП вследствие печеночно-клеточной недостаточности и портосистемного шунтирования в крови повышается уровень таких нейротоксических субстанций, как аммиак и марганец. Нейро-токсические эффекты марганца обусловлены повреждением дофаминовых рецепторов. Таким образом, при АЦП сочетание двух взаимоотягощающих факторов (хроническая алкогольная инто к-сикация и недостаточность детоксикационной функции печени) приводит к более тяжелому поражению мозга, нежели каждый из этих факторов в отдельности [7]. В условиях хронической гипоксии и энергодефицита нарушается утилизация кислорода, что приводит к активации свобо д-норадикального окисления (СРО). При этом активируется компенсаторный метаболический сук-цинатоксидазный путь окисления, особенностью которого является независимость от процессов окислительного фосфорилирования вследствие локализации фермента сукцинатдегидрогеназы на внутренней поверхности мембран митохондрий. Данный механизм позволяет сохранить энер-госинтезирующую функцию клетки в условиях ишемии и гипоксии.
В настоящее время активно изучается действие сукцинатсодержащих препаратов, обладающих антигипоксантными и антиоксидантными свойствами направленного митохондриального действия [1, 5, 6]. Цитофлавин — кмбинированный препарат, содержащий помимо янтарной кислоты инозин, рибофлавин и никотинамид. Антиоксидантное действие цитофлавина проявляется не только в уменьшении продукции свободных радикалов, но и в восстановлении активности ферментов антиоксидантной защиты. Исследовано влияние цитофлавина на течение постгипок-сической, ишемической, дисциркуляторной энцефалопатии [1, 6]. Нами предпринята попытка изучения влияния цитофлавина на течение ПЭ при АЦП.
Материалы и методы. Обследованы 30 стационарных больных активным алкогольным циррозом печени (класс В и С по Чайлду) с ПЭ 1-3 ст., 19 мужчин (63,3%) и 11 женщин (36,7%). Диагноз АЦП был верифицирован на основании анамнеза, клинико-лабораторных и инструментальных данных (УЗИ брюшной полости и портальных сосудов на аппарате ультразвуковой диагностики SonoRexMedison). Больные были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу и степени тяжести ПЭ. Все больные получали традиционную базисную терапию, состоявшую из рас-
творов глюкозы, диуретиков, витаминного комплекса, p-блокатора, эссенциальных фосфолипи-дов. Пациенты второй группы (15 человек) дополнительно получали внутривенно капельно 10 мл цитофлавина на 200 мл 5% раствора глюкозы один раз в день в течение 10 дней. Исследовали биохимические показатели: уровни билирубина и печеночных ферментов, общего белка плазмы, протромбиновый индекс. Степень ПЭ оценивали по клинике и методом психометрического тестирования. Применяли батарею тестов: тест связи чисел (ТСЧ), тест копирования линий (ТКЛ) и символьно-числовой тест (СЧТ). Исследовали показатели кислотно-щелочного состояния (КЩС) и напряжение газов из проб артериальной крови микрогазоанализатором RocheOMNIC (США). Оценку показателей СРО в сыворотке крови проводили методом хемилюминесценции на отечественном биохемилюминометре БЛМ 3606 М-01 (г. Красноярск, СКТБ «Наука») с помощью специального пакета программ. Для инициации ПОЛ в исследуемый материал (0,1 мл сыворотки крови и 0,2 мл фосфатного буфера, рН 7,4), помещенный в темную камеру люминометра, вводили на 1 цикле 0,05 мл двухвалентного железа и на 7 цикле исследования 0,1 мл 3% раствора Н2О2 с регистрацией индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) в течение 20 циклов. Измерения проводились при температуре термостата 37°С с учетом фоновой хемилюминесценции. Регистрировали максимальную интенсивность медленной вспышки (Фтах, усл.ед.), амплитуда которой пропорциональна уровню ПОЛ, светосумму (S — площадь под кривой, усл.ед.) свечения пробы, величина которой обратно пропорциональна общей антиоксидантной активности (АОА). Также регистрировался tg а — тангенс угла убывания сигнала после достижения максимальной интенсивности, характеризующий скорость реакций обрыва свободнорадикальных процессов и являющийся показателем активности АОС (чем выше значение tg а, тем напряженней антиоксидантная защита). Кинетику хемилюминесценции регистрировали и обрабатывали с помощью специального компьютерного программного обеспечения. Все исследования проводили в четыре этапа: I-ый этап — до начала лечения, II-ой — 3-и сутки, III-ий — 6-е сутки, IV-ый — 11-е сутки. Статистический анализ проводился с применением пакета анализа «Ехсе1» 7.0 в среде Microsoft Office. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Достоверность различий между группами оценивалась по t-критерию Стьюдента. Для описания результатов применялись следующие символы: n — объем выборки, М-выборочное среднее, m — ошибка среднего, s — выборочное стандартное отклонение, р — достигнутый уровень значимости.
Результаты и обсуждение. До начала лечения у всех пациентов отмечается активация ПОЛ и снижение АОА плазмы крови, что свидетельствует о наличии у больных активным АЦП оксидативного стресса (табл. 1). На втором этапе исследования указанные изменения сохранялись. На третьем этапе отмечалась тенденция к уменьшению процессов СРО и увеличению АОА у больных обеих групп, но различия между группами были достоверны только для показателя tga. На четвертом этапе исследования у больных 2-ой группы показатели ПОЛ и АОА изменялись в сторону нормализации в большей степени, чем в 1-ой группе (р<0,05).
Таблица 1
Динамика показателей СРО и АОА плазмы крови
Показатель Этапы исследования
Группа I II III IV
Фтах, усл.ед. 1-ая 3548±235,6 3646±113,7 3213±156,2 3310±133,6*
2-я 3350±892,9 3470±685,3 2840±564,2 2430±780,5*
tg а 1-ая 103,4±100,1 115,4±76,2 254,7±67,5 313,9±48,2*
2-я 93,8±122,2 92,6±113,7 90,7±126,4* 80,3±131,8*
Зобщ., усл.ед. 1-ая 2,5±1,6 2,7±1,8 3,1±0,9 3,4±4,0*
2-я 2,7±1,4 2,6±1,3 2,8±2,1 2,1±1,8*
Примечание: * — р<0,05.
У всех больных до начала исследования отмечались повышенные показатели билирубина, «печеночных» ферментов, гипокоагуляция и гипопротеинемия. К 11 -ым суткам лечения биохимические параметры не достигали нормальных значений (табл. 2). У пациентов 2-ой группы на четвертом этапе исследования уменьшение билирубинемии и АСТ было более значительным по сравнению с первым этапом исследования.
Исходные показатели КЩС у пациентов обеих групп характеризовались у 67,6% пациентов как хронический субкомпенсированный однонаправленный смешанный (метаболический и респираторный) алкалоз. У 32,4% больных выявлялись разнонаправленные нарушения КЩС — сочетание хронического субкомпенсированного респираторного алкалоза с метаболическим ацидозом. В обеих группах процентное соотношение видов нарушений КЩС было сопоставимо (табл. 3). У всех пациентов отмечалась артериальная гипоксемия, связанная, вероятно, с развитием гепато-пульмонального синдрома.
Таблица 2
Биохимические показатели плазмы крови
Показатель Группа Этапы исследования
I II III IV
Билирубин, мкМ/л 1-ая 312,5±343,2 330,8±243,5 289,4±354,1 406,3±349,1*
2-я 298,2±255,6 406,2±134,7 336,9±99,6 257,1±172,4*
Протромбиновый ин-декс,% 1-ая 53±4,6 51,2±7,8 54,7±4,3 55±17,3
2-я 57,2±15,9 63,2±5,8 56,8±2,3 54,1±10,7
АЛТ, ЕД/л 1-ая 66,7±18,5 76,3±43,8 54,3±65,3 41,7±29,2
2-я 62,4±20,7 58,8±32,5 46,3±54,2 37,9±32,3
АСТ, ЕД/л 1-ая 208,1±14,8 172,5±23,8 168,2±76,5 151,8±5,8*
2-я 261,2±25,7 182,4±56,4 143,8±65,8 131,8±63,2*
Общий белок, г/л 1-ая 57,8±4,7 54,7±3,9 58,2±7,5 61,5±3,8
1-я 59,1±11,3 63,1±23,1 59,7±17,3 57,2±6,6
Примечание: * — р<0,05.
Таблица 3
Виды нарушений КЩС, выявленные у больных АЦП
Виды нарушения КЩС,% 1-ая группа 2-я группа
хронический субкомпенсированный однонаправленный смешанный алкалоз 64,7 70
сочетание хронического субкомпенсированного респираторного алкалоза с метаболическим ацидозом 35,3 30
К 11-ым суткам показатели оксигенации артериальной крови не достигали нормальных значений в обеих группах (табл. 4).
Изменения показателей кислородного режима больных АЦП
Таблица 4
показатель Группа Этапы исследования
I II III IV
pO2 1-ая 72,1±12,2 81,2±65,2 73,8±21,4 78,4±12,5
2-я 64,4±11,4 83,2±22,1 81,3±14,5 78,6±13,7
pCO2 1-ая 33,2±6,3 29,4±7,3 31,3±8,9 30,3±3,6*
2-я 29,7±7,6 33,5±8,3 34,2±9,2 33,7±8,7*
Примечание:* — р<0,05.
До начала исследования у пациентов обеих групп определялась гипокапния, которая продолжала выявляться в 1-ой группе к четвертому этапу, во 2-ой группе больных во всех случаях определялась нормокапния. Нормализация pH и BE к 11-ым суткам происходила у 55% пациентов 2-ой группы, и только у 22% 1-ой группы.
По результатам психометрического тестирования отмечалось более выраженное снижение времени, затраченного на выполнение теста связи чисел и теста символ-число у больных 2-ой группы, что свидетельствовало об уменьшении клинических проявлений ПЭ (табл. 5).
Таблица 5
Название теста Группа Этапы исследования
I II III IV
Тест связи чисел, сек. 1-ая 128,9±65,4 126,5±43,2 117,0±76,2 93,6±43,5*
2-я 133,2±45,6 123,7±65,2 100,5±36,7 67,3±23,9*
Тест копирования линий, сек. 1-ая 146,8±36,5 154,2±36,7 123,8±45,6 90,8±32,8
2-я 152,3±54,2 148,7±32,8 113,6±22,6 88,4±42,1
Символьно-числовой тест, сек. 1-ая 465,8±32,8 587,2±22,1 543,2±56,3 313,8±71,1*
2-я 532,2±21,9 487,2±54,1 398,1±41,2 255,4±33,7
Примечание: * - р<0,05.
Таким образом, применение антиоксидантов при активном АЦП, который по своей сути является хронической мультиорганной патологией, обусловленной хронической алкогольной интоксикацией, приводит к уменьшению тканевой гипоксии, повышению утилизацию кислорода клетками и нормализации высших корковых функций. Указанный механизм коррекции ПЭ позволяет значительно улучшить психометрические показатели у больных АЦП на фоне сохраняющейся печеночно-клеточной недостаточности. В нашем исследовании инфузии цитофлавина удовлетворительно переносились всеми пациентами, ни в одном случае не наблюдалось каких-либо осложнений и патологических реакций ни во время, ни после инфузии препарата.
Выводы:
1. Цитофлавин повышает активность АОА, способствует снижению интенсивности СРО и
ПОЛ.
2. К 11-ым суткам исследования биохимические показатели больных активным АЦП не
достигают нормальных величин, но на фоне применения цитофлавина отмечается достоверно бо- лее выраженная тенденция к их нормализации.
3. Применение цитофлавина у больных активным АЦП способствует улучшению показате- лей КЩС.
4. На фоне лечения цитофлавином у больных АЦП уменьшаются клинические проявления
ПЭ, несмотря на сохранение маркеров печеночно-клеточной недостаточности.
5. Учитывая антигипоксантные и антиоксидантные свойства препарата, цитофлавин можно рекомендовать для использования в терапии ПЭ у больных АЦП.
Литература
1. Афанасьев, В.В. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике / В.В.Афанасьев, И.ЮЛукьянова // С-Пб.-2010.-80С.
2. Владимиров, Ю.А. Свечение, сопровождающее биохимические реакции / Ю.А.Владимиров // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№6.-С.25-32.
3. Дамулин, И.В. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, лечение (обзор) / И.В. Дамулин
// Атмосфера.- Нервные болезни.-2008.-№ 1.- С.8-14.
4. Костюкевич, О.И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии / О.И.Костюкевич // Русский медицинский журнал.-2007.-№2.-
С.62-67.
5. Моргунов, С.С. Коррекция реамберином тканевой гипоксии и состояния про- и антиоксидантной систем у хирургических больных с гастродуоденальными кровотечениями / С.С.Моргунов // Вестник интен- сивной терапии, 2006.-N 3.-С.58-62.
6. Почепень, О.Н. Оценка эффективности цитофлавина при лечении токсикогипоксической энце- фалопатии после тяжелой термической травмы / О.Н. Почепень // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова.-2010.-№ 10.-С.23-29.
7.Разводовский, Ю.Е. Алкогольное поражение мозга/ Ю.Е. Разводовский // Медицинские новости.-
200б.-№1.-С.13-17.
8. Романова, Н.В. Клинико-лабораторные особенности, психологические аспекты личности и уровень качества жизни у пациентов с печеночной энцефалопатией на фоне хронических заболеваний печени. /
Н.В.Романова : дисс. ... канд. мед. наук.-СПб, 2007.- 193С.
9. Butterworth, R.F. Hepatic Encephalopathy / R.F. Butterworth // Alcohol Research & Health. -2003.
Vol.27. №.3. - P. 240-246.
10. Kevin, L. Preliminary Evidence of Low Cortical GABA Levels in Localized 1H-MR Spectra of Alcohol- Dependent and Hepatic Encephalopathy Patients / L. Kevin, Ph.D Behar et al. // Am. J Psychiatry. -1999. -№ 156. - P. 952-954.
CORRECTION OF METABOLIC DISORDERS IN ALCOHOLIC CIRRHOSIS PATIENTS WITH HEPATIC ENCEPHALOPATHY
S.P. SMOLINA M.M. PETROVA V.I. SHAROBARO G.N. FEDOROV
Smolensk State Medical Academy e-mail: [email protected]
The paper studies the effect of antioxidant therapy on the clin- ical course of hepatic encephalopathy in alcoholic liver cirrhosis. The pathogenesis of hepatic encephalopathy in alcoholic liver cirrhosis has the features and the development of several mechanisms, in- cluding the effects of chronic tissue hypoxia and oxidative stress. Antioxidants helps correction of metabolic disorders in patients with alcoholic cirrhosis, reduce clinical signs of hepatic encephalopathy.
Keywords: hepatic encephalopathy, especially the pathogene- sis of alcoholic liver disease, oxidative stress and antioxidants.
