CC BY
35
Коррекция инсулинорезистентности - рациональный способ управления сахарным диабетом 2 типа
Т.Ю. Демидова
Кафедра эндокринологи и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва
Сахарный диабет (СД) 2 типа является одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, признанным за последние годы мировой пандемией. В настоящее время, в мире насчитывается более 200 млн. больных СД, подавляющее большинство которых составляют больные СД 2 типа. Ежегодно их количество увеличивается в среднем на 6-7 %. Мировые тенденции роста заболеваемости СД 2 типа наблюдаются и в России: если в 2000 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 12 млн. человек.
Наряду с распространённостью СД, нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжёлых инвалидизирующих осложнений. Широко известно, что риск развития терминальной нефропатии с ХПН при сахарном диабете возрастает в 15-20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии - в 10-25 раз, гангрены - в 20 раз. Но, несмотря на высокую распространённость данных микрососудистых осложнений, лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа занимают сердечно-сосудистые заболевания. Так, риск развития ИБС при сахарном диабете 2 типа возрастает в 2-5 раз, а риск развития мозговых инсультов - в 3-4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников, - в 3-6 раз, а от цереброваску-лярных заболеваний - в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции.
Сопряжённость СД 2 типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской Кардиологической ассоциации причислить это заболевание к эквивалентам ишемической болезни сердца. Причинами такого бурного роста распространённости СД 2 типа в сочетании с макроваскулярными осложнениями являются: изменение образа жизни (гиподинамия и калорийное питание, ведущие к развитию ожирения), раннее прогрессирование атеросклеротическо-го процесса, высокая заболеваемость АГ. Сочетание вышеперечисленных факторов риска при наличии генетической предрасположенности приводит к манифестации СД 2 типа с частым выявлением уже в дебюте заболевания его макрососудистых осложнений. Частое развитие СД 2 типа в тандеме с атерос-клеротическими заболеваниями свидетельствует о тесной патогенетической взаимосвязи данных патологических процессов.
Как известно, одним из фундаментальных дефектов, обуславливающих развитие хронической гипергликемии и сосудистых осложнений при СД 2 типа, является инсулинорезистентность (ИР). Понятие
«инсулинорезистентность» было предложено Б.еау-еп, в качестве определения широко распространённого патогенетического фактора, способствующего развитию нарушения толерантности к глюкозе/сахарного диабета 2 типа, снижению уровня ЛПВП, повышению уровня триглицеридов и артериальной гипертонии. Чувствительность к инсулину в европейской популяции является непрерывной переменной, которая обратно пропорциональна степени выраженности ожирения, уровню глюкозы плазмы натощак, концентрации липидов в сыворотке крови и величине артериального давления. В нормальных физиологических условиях, инсулин плазмы подавляет высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из адипоцитов, стимулирует утилизацию глюкозы в скелетной мускулатуре, а также регулирует обмен глюкозы и липидов в печени. Поскольку ИР мышц, жировой и печёночной ткани прогрессивно возрастает, уровень СЖК в крови увеличивается, утилизация глюкозы в периферических тканях уменьшается, а синтез глюкозы и липопро-теинов в печени также возрастает.
Изучение этиологии формирования ИР показало её гетерогенный характер, обусловленный взаимодействием как генетических (в основном, мутации генов белков, участвующих в передаче инсу-линового сигнала на уровне клетки-мишени), так и средовых факторов. Механизмы нарушения действия инсулина в тканях-мишенях крайне разнородны и сопряжены с различными клиническими последствиями. Инсулин, помимо своего влияния на метаболизм, принимает активное участие в регуляции множества функций таких тканей, которые, строго говоря, не относятся к инсулинозави-симым, например, сосудистая стенка или клетки эндотелия. Таким образом, состояние ИР, сопровождающееся гиперинсулинемией, может действительно стать объяснением взаимозависимости между инсулиноопосредованным нарушением утилизации глюкозы и вызываемыми инсулином сосудистыми нарушениями.
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при ИР, по крайней мере, частично, связан с сопутствующим атерогенным липидным профилем. Инсулин не только регулирует процесс расщепления жиров и концентрацию СЖК в крови, но также играет существенную роль в регуляции обмена ЛПОНП, ЛПВП и ЛПНП. ИР приводит к увеличению поступления в печень СЖК и глюкозы, тем самым, способствуя, образованию ЛПОНП. Кроме того, при ИР, нарушается супрессия гена ароВ, что способствует секреции ЛПОНП, а не их распаду. У здоровых людей резкий подъём концентрации инсулина в плазме приводит к подавлению секреции ЛПОНП, в то время как при ИР, этот ингиби-рующий эффект снижен. Инсулин также активирует распад ЛПОНП посредством стимуляции ли-попротеинлипазы, однако и этот эффект снижен у людей с ИР. Таким образом, гипертриглицериде-мия возникает в результате выработки в печени ЛПОНП и нарушения их периферического разрушения. Чётко установлена связь ИР с постнагрузочной (после принятия пищи) липидемией. Нарушение липолиза липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов приводит к снижению концентрации ЛПВП из-за сниженного переноса Аро белков и фосфолипидов. Кроме того, медленный распад ЛПОНП позволяет воздействовать на эти частицы белку-переносчику эфиров холестерина (БПЭХ). Наконец, активация печёночной липазы, характерная для ИР, приводит к уменьшению частиц ЛПВП и увеличивает их клиренс. Типичная картина крови, наблюдаемая при ИР, представляет собой сочетание гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП. Хотя инсулин не оказывает непо-
о о оо
го
£
средственного воздействия на уровень ЛПНП в сыворотке крови, он влияет на содержание липидов в ядре липопротеина. Нарушение активности инсулина вызывает относительное снижение уровня эфиров холестерина и повышение концентрации триглицеридов, что приводит к уменьшению и уплотнению частиц, повышая риск развития атеросклероза.
Итак, ИР связана с триглицеридемией и повышением уровня ЛПОНП, что стимулирует выработку РА1-1 эндотелиальными клетками, в результате улучшения транскрипции гена РА1-1. Этот эффект усиливается сопутствующей компенсаторной ги-перинсулинемией, поскольку инсулин непосредственно стимулирует транскрипцию РА1-1 гена. Кроме того, в условиях ИР инсулин не снижает агрегацию тромбоцитов, как у здоровых людей, что, вероятно, обусловлено влиянием инсулина на повышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ в тромбоцитах.
Помимо коронарного атеросклероза, при СД 2 типа имеет место специфическое поражение миокарда - диабетическая миокардиопатия, связанная с микроангиопатией и нарушением микроциркуляции, приводящая к нарушению биоэлектрической активности миокарда, снижению его сократительной способности и развитию диастоли-ческой дисфункции миокарда. Этиология диабетической миокардиопатии в значительной степени связана с гипергликемией и ИР. При СД 2 типа из-за угнетения липогенетического действия инсулина, повышается содержание СЖК в плазме крови и их поступление в кардиомиоциты. Избыток СЖК на уровне митохондрий кардиомиоцитов приводит к преобладанию процессов р-окисления СЖК, накоплением пирувата и лактата в цитоплазме, что приводит к угнетению окислительного фосфори-лирования глюкозы и снижению количества АТФ, получаемой в процессе гликолиза. Данные патологические процессы сопровождаются нарушением Са2+—№+ обмена, накоплению кардиомиоцита, развитию ригидности сердечной мышцы. Морфологически диабетическая миокардиопатия характеризуется гипертрофией кардиомиоцитов, миокарди-альным фиброзом с повышенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса в интерстиции стенки желудочков. Гипертрофия и ригидность сердечной мышцы приводят к повышению диастоличе-ского давления, уменьшению ударного объёма, что приводит к нарушению диастолического расслабления. Таким образом, ИР, компенсаторная гипер-инсулинемия и гипергликемия играют важнейшую роль в поражении сердечно-сосудистой системы при СД 2 типа, а именно в процессах атерогенеза, развитии атеросклеротических заболеваний и диабетической кардиомиопатии.
Хроническая гипергликемия, характерная для СД 2 типа, - ещё одна ключевая причина начала биохимических нарушений, лежащих в основе изменений сосудистой стенки и опосредованных свободными радикалами. Гипергликемия служит причиной гликирования - неферментативного присоединения (за счёт химических связей) глюкозы к аминной МН2-группе аминокислоты лизина любого белка, возможно и к ДНК, и накопления конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Период полураспада КПГ более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет). Под влиянием КПГ белки более легко подвергаются аутоокислению с образованием свободных радикалов, оказывающих деструктивное действие на мембраны различных клеток. Белки, содержащие КПГ, взаимодействуют со специфическими рецепторами макрофага, который в ответ на это синтезирует и секретирует серию цитокинов
(ФНО-а, интерлейкин-1, инсулиноподобный фактор), способствующих, в свою очередь, пролиферации клеток сосудистой стенки, что влияет на её свойства, способствуя иммобилизации ЛПНП в сосудистой стенке, приводящей к образованию бляшек на интиме. Эти же продукты при взаимодействии с рецепторами эндотелиальных клеток способствуют повышенному синтезу в них эндо-телина-1, который является мощным вазоконст-рикторным фактором, вызывающим местный тромбоз, и снижению синтеза простациклина, являющегося физиологическим ингибитором агрегации тромбоцитов. Наряду с этим, под влиянием КПГ в тромбоцитах изменяется синтез тромбокса-на в сторону увеличения, что является дополнительной причиной нарушения микроциркуляции и повышенного тромбообразования. КПГ блокируют и инактивируют вазодилататорное действие оксида азота (N0) на сосудистую стенку. Как следствие перечисленного развивается ДВС-синдром.
Активизация полиолового пути обмена глюкозы на фоне хронической гипергликемии приводит к нарушению гемодинамики и проницаемости сосудистой стенки. Полиоловый путь обмена глюкозы регулируется альдозоредуктазными ферментами, которые конвертируют глюкозу в сорбитол, галактозу или галактиол в инсулинонезависимых тканях (нервах, сетчатке, хрусталике, клубочко-вом аппарате почек и сосудистой стенке, где поглощение глюкозы не требует присутствия инсулина). Повышение активности альдозоредуктазы вызывает накопление сорбитола в тканях. Одновременно увеличивается уровень натрия и снижается количество калия в клетках, уменьшается транспорт аминокислот в клетке, нарушаются образование и использование макроэргических соединений. Повышение осмотического давления в клетке, в частности в эндотелии капилляров, приводит к поступлению в цитоплазму жидкости, набуханию, отёку и сужению просвета мелких сосудов. Нарушение гемодинамики и проницаемости сосудистой стенки, как следствие активизации полиолового пути обмена глюкозы, способствует утолщению базальной мембраны капилляров, изменению адгезивности эндотелия и подоцитов, а также структуры базальной мембраны.
В прямой зависимости от уровня глюкозы крови находится и уровень НЬА1с - важнейшего предиктора диабетических осложнений. Многочисленные международные, многоцентровые исследования, начиная с РкаЛ (1978) до основополагающего исследования иКРОЯ (1998), а также
STENO-2 (1999), Kumamoto Study (2000), Eurodiab (2001) неоспоримо доказали, что именно гликеми-ческий контроль является ключевым звеном, предопределяющим развитие микро-макрососу-дистых осложнений СД. Гликемический контроль оказывает мощнейшее, опосредованное воздействие на развитие и других, в основном, сердечнососудистых факторов риска, таких как дислипи-демия, системная гипертония, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, факторы свёртываемости и др. Как показало UKPDS исследование, снижение HbAlc на 1 % сопровождается снижением риска всех осложнений СД на 21 %, мик-роангиопатий - на 37 %, а также снижением риска развития инфаркта миокарда на 14 % и инсульта - на 12 %. По данным Kumamoto Study, интенсивная терапия СД 2 типа, направленная на достижение компенсации углеводного обмена, вызывает достоверное снижение риска микрососудистых осложнений, более чем на 32 %. А исследование STENO-2 ещё раз подчеркнуло, что именно многофакторный подход к терапии СД 2 типа с модификацией образа жизни, коррекцией гипергликемии, дислипидемии, МАу и АГ приводило к достоверному снижению риска развития всех осложнений данного заболевания, в том числе наиболее опасных макрососудистых осложнений на 53 %.
Поскольку, в настоящее время ИР рассматривается как наиболее раннее, ведущее патофизиологическое нарушение при СД 2 типа, приводящее к хронической гипергликемии, то современные алгоритмы управления этим заболеванием делают акцент на своевременной и адекватной коррекции именно данного дефекта. Так, Консенсус ADA и EASD по лечению СД 2 типа от 2006 года фокусирует внимание клиницистов на необходимости незамедлительного усиления терапевтических мероприятий по коррекции ИР. ADA и EASD в дополнение к изменению образа жизни, рекомендуют максимально раннее назначение метформина, уже на этапе установления диагноза СД 2 типа. Предлагается более интенсивная тактика титра-ции дозы метформина с 500 мг 1-2 раза в сутки, до максимальной - 2000-2500 мг в сутки в течение 1-2 месяцев, при уровне НЬА1с г 7 %.
Метформин является наиболее изученным и широко используемым препаратом на протяжении многих десятилетий. На сегодняшний день многочисленные клинические испытания позволили оценить его терапевтическую значимость и расширить круг показаний к назначению. Метформин
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сахароснижающее средство из группы бигуанидов.
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), особенно в сочетании с ожирением при неэффективности диетотерапии.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Метформин - это бигуанид, обладающий сахароснижающим действием и обеспечивающий снижение как базальной, так и постпрандиальной (после приёма пищи) концентрации сахара в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии. Действие метформина основывается на следующих механизмах: снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеоге-неза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии и её утилизации; угнетение всасывания глюкозы в кишечнике.
СИОФОР® (Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп, Германия)
Метформина гидрохлорид Таблетки 500 мг; таблетки 850 мг; таблетки 1000 мг
У человека метформин обладает, независимо от его влияния на уровень сахара в крови, благоприятным действием на жировой обмен, приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Начинают с суточной дозы 1-2 таблетки Сиофор® 500 или 1 таблетки Сиофор® 850 (что соответствует 0,5-1 г или 0,85 г метформина гидрохлорида), затем её увеличивают с интервалами в 5-7 дней до суточной дозы: 3-6 таблеток Сиофор® 500 или 2-3 таблетки Сиофор® 850 или 1-3 таблетки Сиофор 1000®. (Обычно суточная доза составляет 1700-2000 мг метформина гидрохлорида. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида - 3000 мг.)
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности - см. в инструкции по применению препарата.
О О OJ
J
го
о о
OJ
J
го
улучшает чувствительность тканей к инсулину за счёт усиления инсулиностимулированного фосфо-рилирования тирозина инсулиновых рецепторов, увеличения их количества на мембранах клеток, повышения активности ФИ3-киназы, а также уменьшения экспрессии ферментов глюконеоге-неза (глюкозо-6-фосфатазы, фосфатидилпируват-киназы) и симпатической активности. Доказано его воздействие на выраженность компенсаторной гиперинсулинемии (базальной, стимулированной), продукцию глюкозы печенью, а также усиление утилизации глюкозы, преимущественно, жировой и мышечной тканями. Метформин обладает ано-рексигенным действием, способностью замедлять всасывание белков и жиров, что приводит к снижению массы тела, несколько усиливает анаэробный гликолиз в тонком кишечнике. Значительный вклад в кардиопротективное действие метформи-на вносит его влияние на метаболизм СЖК и липидов. Препарат уменьшает уровень СЖК и их окисление в тканях, уровень ТГ и ЛПОНП, снижается также уровень общего холестерина и ЛПНП. Метформин может также снижать проникновение липидов в клеточные и внеклеточные компоненты атероматозных бляшек и снижать сосудистую пролиферацию в гладкой мускулатуре при экспериментах на клеточной культуре. Воздействие на уровень ЛПВП неоднозначно: по данным разных авторов, он остаётся неизменным или незначительно повышается. Подтверждено положительное воздействие на функцию эндотелия и диастолическую дисфункцию. Кроме того, есть данные, что метформин снижает гликацию, реактивный окислительный стресс и агрегацию тромбоцитов, а также замедляет дифференциацию моноцитов в макрофаги в сосудистой стенке. Описаны свойства метформина улучшать релаксацию сосудов и оказывать гипотензивное действие. Кар-диопротективный эффект препарата объясняется также его способностью снижать риск тромбооб-разования за счёт уменьшения уровня РА1-1, фактора свёртывания VII, угнетения агрегации тромбоцитов и различных молекул адгезии сосудистых клеток, включая молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (sVCAM-1).
Как известно, основной точкой приложения данного препарата является чувствительность к инсулину, преимущественно на уровне печени. Метформин - единственный пероральный гипо-гликемизирующий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Преимуществом метформина является понижение глюкозы в крови не только натощак, но и постпранди-ально без риска развития гипогликемических состояний, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Благодаря данному эффекту, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам, метформин - единственный препарат, по данным
UKPDS, снижающий риск смертности от инфаркта миокарда на 39 %, инсульта - на 41 %. Однако влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: уменьшением продукции глюкозы печенью, улучшением утилизации глюкозы тканями и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. При лечении метформином ускоряется утилизация глюкозы инсулинозависимыми тканями, что обусловлено нормализацией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также стимуляцией синтеза белков-транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4. Метформин потенцирует неокислительный путь обмена глюкозы (синтез гликогена) и подавляет глюконеогенез из лактата, уменьшая, таким образом, гиперпродукцию глюкозы печенью и снижая гипергликемию натощак. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки. В отличие от производных сульфонилмо-чевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском усиления гиперинсулинемии и нарастанием массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением. Комплекс эффектов метформина позволяет говорить о направленности действия этого препарата на разрыв порочного круга метаболического синдрома. А безопасность, доказанная многолетним успешным применением и клиническими исследованиями, делает метформин препаратом выбора в лечении СД 2 типа.
Рекомендуемая литература
1. Аметов А.С., Дедов И.И. Эндокринология - вчера, сегодня, завтра / Русский медицинский журнал. 2005; 13: 6: 230: 288-294.
2. Am. College of Physicians. The effect of diet and exercise or Metformin on the metabolic syndrome // AHJ. 2005; 142: 8: 1-42.
3. Beck-Nielsen H., Groop L. C. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1994; 94: 1714-1719.
4. Boden G. Shulman Gl. Free acids in obesity and type 2 diabetes: defining their rile in the development of insulin resistence and bB-cell dysfunction // Eur J Clin Invest. 2002; 32: Suppl 3: 14-23.
5. David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Robert J. Heine, Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy; Diabetes Care 2006.
6. Long-term results of Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 23: Suppl 2: B21-B29.
7. UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with metformin on complications in overweigth patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998: 352; 837-885.
8. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease; Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.
