CC BY
56
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Коррекция гипертриглицеридемии как одна из основ снижения остаточного сердечно-сосудистого риска: фокус на фенофибрат
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Частное учреждение здравоохранения «Центральная клиническая больница «РЖД-Медицина», 125367, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
Полякова О.А.1, Черемушкин С.В.2, 3, Остроумова О.Д.1
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смерти во всем мире. Надежные и обширные данные эпидемиологических, генетических и клинических интервенционных исследований однозначно показали, что холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) является сильным причинным фактором атеросклероза и важной детерминантой сердечно-сосудистого риска. Тем не менее, несмотря на интенсивный подход к снижению ХС ЛПНП, остаточный риск ССЗ значителен даже при чрезвычайно низких уровнях ХС ЛПНП.
В частности, гипертриглицеридемия (ГТГ) и повышенный уровень липопротеинов, богатых три-глицеридами (ЛП-ТГ), относятся к основным причинным факторам остаточного риска атеросклеро-тических ССЗ. Адекватная коррекция повышенного уровня ХС ЛПНП является краеугольным камнем фармакотерапии пациентов с ГТГ. Однако статины, эзетимиб и новые моноклональные антитела против пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 высокоэффективны в снижении уровня ХС ЛПНП, но они не оказывают значительного влияния на уровни ТГ и ЛП-ТГ. В настоящее время эффективным классом препаратов, признанным современными российскими и европейскими руководствами для снижения уровня ТГ в крови, являются фибраты.
В данной статье представлен краткий обзор связи между ТГ, ЛП-ТГ и атеросклерозом, обсуждены текущие результаты в терапии, снижающей уровень ТГ, и особенности применения фенофибрата.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Полякова О.А., Черемушкин С.В., Остроумова О.Д. Коррекция гипертриглицеридемии как одна из основ снижения остаточного сердечно-сосудистого риска: фокус на фенофибрат // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 42-50. 001: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2023-11-1-42-50 Статья поступила в редакцию 16.01.2023. Принята в печать 27.02.2023.
Ключевые слова:
триглицериды; гипертриглицеридемии; ХС не-ЛПВП; остаточный риск; фенофибрат
Correction of hypertriglyceridemia as a basis for reducing residual cardiovascular risk: focus on fenofibrate
Polyakova O.A.1, Cheremushkin S.V.2,3, Ostroumova O.D.1
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
2 Private Healthcare Institution «Central Clinical Hospital of the Medicine of the Russian Railways», 125367, Moscow, Russian Federation
3 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
Abstract. Cardiovascular disease (CVD) continues to be the leading cause of death worldwide. Reliable and extensive data from epidemiological, genetic, and clinical intervention studies have clearly demonstrated that low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is a strong causative factor of atherosclerosis and an important determinant of cardiovascular risk. However, despite an intensive approach to lowering LDL-C, there is a significant residual risk of CVD even at extremely low LDL-C levels.
Hypertriglyceridemia (HTG) and elevated levels of triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) are among the main causal residual risk factors of atherosclerotic CVD. Adequate correction of elevated LDL-C levels is the cornerstone of pharmacotherapy in patients with HTG. However, statins, ezetimibe and new monoclonal antibodies against proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 are highly effective in reducing LDL-C levels, but they have no significant effect on triglyceride (TG) and TRLs levels. Currently, an effective class of drugs recognized by modern Russian and European guidelines for blood high-TG levels reducing are fibrates.
In this regard, this article presents a brief overview of the relationship between TG, TRLs and atherosclerosis and discusses the current results in TG-lowering therapy, especially the use of fenofibrate.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Polyakova O.A., Cheremushkin S.V., Ostroumova O.D. Correction of hypertriglyceridemia as a basis for reducing residual cardiovascular risk: focus on fenofibrate. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (1): 42-50. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2023-11-1-42-50 (in Russian) Received 16.01.2023. Accepted for publication 27.02.2023.
Keywords:
triglycerides; hypertriglyceridemia; non-HDL cholesterol; residual risk; fenofibrate
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему остаются ведущей причиной смерти во всем мире, а атеросклероз - патологической основой ССЗ [1]. Надежные и обширные данные эпидемиологических, генетических и клинических интервенционных исследований однозначно показали, что холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) является сильным причинным фактором атеросклероза, атеротромботического процесса и важной детерминантой сердечно-сосудистого риска [2]. Тем не менее, несмотря на интенсивный подход к снижению ХС ЛПНП, присутствует значительный остаточный риск ССЗ и сердечнососудистых событий даже при чрезвычайно низких уровнях ХС ЛПНП [3]. Гиполипидемические препараты первой линии, статины, снижают риск ССЗ только на ~25-40%, и атероскле-ротические ССЗ не могут быть устранены у большого числа пациентов, даже если уровни ХС ЛПНП у них соответствуют рекомендуемым клиническим целям [4-6].
Ранее вопрос о том, связан ли повышенный уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови с атеросклеротическими ССЗ, был спорным, однако недавние клинические и генетические исследования, а также исследования с менделевской рандомизацией подтвердили, что повышенные уровни ТГ и липопротеинов, богатых ТГ (ЛП-ТГ), относятся к основным причинным факторам остаточного риска атеросклеротиче-ских ССЗ [7-10].
Так, было отмечено, что у ~26% взрослых в США, включая треть пациентов, принимающих статины, уровень ТГ плазмы крови был >1,7 ммоль/л, а у взрослых с диабетом уровень ТГ >1,7 ммоль/л отмечался в ~40% случаев, несмотря на сопутствующий прием статинов [11, 12]. Этот повышенный уровень ТГ был связан с риском ССЗ даже у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП [11, 12].
Один из наиболее важных post-hoc анализов, подтверждающих независимую связь гипертриглицеридемии (ГТГ) с сердечно-сосудистыми событиями, был проведен в исследовании Pravastatin or Atorvastatin. Evaluation and Infection
Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT TIMI 22). Его результаты показали, что даже у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда и на фоне приема статинов достигших уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл), уровень ТГ >2,6 ммоль/л (>200 мг/дл) ассоциирован с повышением на 40% риска развития острого сердечно-сосудистого события по сравнению с участниками с уровнем ТГ <2,6 ммоль/л (<200 мг/дл) [13].
В полногеномных ассоциативных исследованиях было продемонстрировано, что сайты, отвечающие за предрасположенность ишемической болезни сердца, связаны с генами, участвующими в метаболизме ТГ [14, 15]. Исследования с менделевской рандомизацией также указали на наличие причинно-следственной связи между метаболизмом ТГ и риском развития атеросклероза [8, 9, 16]. ТГ, ЛП-ТГ и их метаболиты могут способствовать развитию атеросклероза путем модуляции воспаления, окислительного стресса и образования «пенистых» клеток [17].
Как правило, пациенты с ГТГ являются кандидатами на терапию, направленную на снижение уровня ХС ЛПНП и риска ССЗ, поэтому оптимальная коррекция уровня ХС ЛПНП является краеугольным камнем фармакотерапии для них. Однако статины, эзетимиб и новые моноклональные антитела против пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (с англ. proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9, PCSK9) высокоэффективны в снижении уровня ХС ЛПНП, но они не оказывают значительного влияния на уровни ТГ и ЛП-ТГ [18, 19].
В настоящее время эффективным классом препаратов, признанным современными российскими и европейскими руководствами для снижения уровня ТГ в плазме крови, являются фибраты [18-21]. В связи с вышеизложенным в данной статье представлен краткий обзор связи между ТГ, ЛП-ТГ и атеросклерозом, обсуждаются текущие результаты в терапии, снижающей уровень ТГ, а также особенности применения фенофибрата.
Триглицериды, липопротеины, богатые триглицеридами, и атеросклероз
ТГ - сложные эфиры, полученные из глицерина и трех жирных кислот, необходимый источник энергии для скелетных мышц, которые накапливаются в жировой ткани и в мышечных волокнах [17]. ТГ практически нерастворимы в плазме, поэтому они переносятся в циркулирующей крови в составе липопротеиновых частиц. Уровни ТГ в крови варьируют в зависимости от состава/количества жира в пище, генетического или метаболического фона и сложных гормональных взаимодействий кишечника, висцеральной жировой ткани, поджелудочной железы с печенью [17-23].
ЛП-ТГ секретируются кишечными энтероцитами (хи-ломикронами) и гепатоцитами (липопротеинами очень низкой плотности, ЛПОНП) [17]. Основные ТГ, входящие в состав хиломикронов и ЛПОНП, быстро гидролизуются липопротеинлипазой (ЛПЛ) на люминальной поверхности кровеносного сосуда [17].
ЛПЛ - ключевой фермент, обеспечивающий гидролиз ТГ, который синтезируется в макрофагах, адипоци-тах и миоцитах, а затем транспортируется на поверхность эндотелиальных клеток [17]. ЛПЛ превращает частицы хиломикронов и ЛПОНП в остатки ЛП-ТГ и более мелкие частицы липопротеинов. Высокий уровень ТГ отражает наличие большого количества остаточных частиц ЛП-ТГ из хиломикронов и ЛПОНП [24]. Эти остатки ЛП-ТГ содержат в ~40 раз больше холестерина и ТГ и, по-видимому, являются более проатерогенными, чем ЛПНП [25].
В физиологических условиях большая часть остатков ЛП-ТГ поглощается печенью. Однако, когда остатки ЛП-ТГ задерживаются в циркулирующей крови из-за гиперпродукции и/или нарушения клиренса остатков ЛП-ТГ, они накапливаются в субэндотелиальном пространстве, вызывая образование атеросклеротических бляшек [26].
Хотя считается, что хиломикроны (их размер - от 75 до >1000 нм) и более крупные ЛПОНП слишком велики для проникновения в артериальную стенку, более мелкие остатки ЛП-ТГ (как правило, эндотелиальный трансцитоз ограничивается липопротеинами диаметром <70 нм [27, 28]) не только транспортируются через артериальную стенку, но и способствуют связыванию и удержанию в матриксе соединительной ткани [27].
Ранеетрансцитарная транспортная система не привлекала к себе внимания, теперь принято считать, что трансцитоз играет ключевую роль в трансэндотелиальном транспорте остатков ЛП-ТГ [28]. Трансцитарную транспортную систему можно разделить на прямой (кавеола-опосредованный трансцитоз) и непрямой (рецептор-опосредованный трансцитоз) пути, в соответствии с их транспортными маршрутами; остатки ЛП-ТГ, пройдя эти пути, экзоцитируются на противоположной стороне слоя эндотелиальных клеток [28]. Остатки ЛП-ТГ могут проникать через артериальную стенку и непосредственно поглощаться макрофагами с последующим образованием пенистых клеток, не подвергаясь окислительной модификации, как это наблюдается с ЛПНП [17, 28]. Предполагается, что накопление остаточных частиц
ЛП-ТГ в атеросклеротических бляшках играет важную роль в воспалительной реакции и может дополнительно связывать их структуры с развитием атеросклероза [29]. Таким образом, ТГ и ЛП-ТГ непосредственно способствуют образованию и прогрессированию атеросклеротических бляшек.
С другой стороны, ТГ и ЛП-ТГ также способствуют ате-рогенезу через непрямые механизмы. При обилии ЛП-ТГ в циркулирующей крови белки - переносчики эфиров холестерина обменивают эфиры холестерина в ЛПНП и частицах липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на ТГ [17, 29]. В результате размер и плотность ЛПНП уменьшаются, превращаясь в малые плотные (с англ. small dense) ЛПНП (мпЛПНП), тогда как антиатерогенные ЛПВП уменьшаются [17, 29]; мпЛПНП имеют обогащенные эфиры холестерина, низкое сродство к рецепторам ЛПНП и продолжают циркулировать в крови в течение длительного периода времени [17, 29]. мпЛПНП легко мигрируют в субэндотелиальное пространство, формируя основу атеросклеротической бляшки [17, 29].
Кроме того, липолиз ЛП-ТГ на люминальной поверхности сосудов увеличивает проницаемость эндотелия и вызывает провоспалительное состояние в эндотелиальных клетках, проявляющееся в увеличении внутриклеточной продукции активных форм кислорода, секреции фактора некроза опухоли а и экспрессии молекул клеточной адгезии [17, 29, 30].
Повышение уровня ТГ также вызывает образование ЛП-ТГ, обогащенных Апо C-III [17, 31]. Апо C-III нарушает липолиз ЛПЛ и клиренс ЛП-ТГ [31]. Кроме того, Апо C-III влияет на сигнальные пути, которые приводят к активации ядерного фактора-кВ, а также к увеличению количества воспалительных молекул, связанных с развитием жировых полос и прогрессированием атеросклероза [17, 31].
Следует отметить, что ЛП-ТГ могут подавлять атеропро-тективное и противовоспалительное действие ЛПВП [17, 29]. Также известно, что повышенный уровень ТГ связан с прокоагулянтным состоянием за счет увеличения уровня ингибиторов тканевого активатора плазминогена и фактора VII, а также активации фосфолипидных комплексов факторов VII, X и XII и генерации тромбина [17, 29].
Таким образом, ГТГ может вызывать дисфункцию эндотелия (снижение выработки оксида азота, повышенную экспрессию молекул адгезии воспалительных клеток, нарушение функции щелевых соединений) и усиливать провоспалительную, прооксидантную и протромботическую среду, характерную для атерогенного очага в стенке артерии [30]. Активные формы кислорода, такие как супероксидный анион, пероксинитритные радикалы и перекись водорода, непосредственно цитотоксичны, могут подавлять синтез оксида азота и усиливать воспаление, усугубляя течение атеросклеротического процесса [30].
Влияние повышенного уровня триглицеринов в сыворотке крови не натощак на развитие атеросклероза
Уровень ТГ в крови постепенно повышается в течение 3-6 ч после стандартного приема пищи, а затем медленно возвращается к исходному уровню через 6-8 ч после
ТПротромбогенный потенциал крови Инсулинорезистентность
(реактивность тромбоцитов (гипергликемия, Тактивация рецепторов
и продукция факторов коагуляции) конечных продуктов гликолизирования)
Дисфункция эндотелия
Стеноз внутренних органов tsd ЛПНП Экспрессия молекул адгезии
(печень, эпикард и др.) t остатки ЛП (tICAM-1, VCAM-1)
;лпвп
Патогенетические механизмы взаимосвязи гипертриглицеридемии с атеросклерозом (адаптировано [30]) ЛП - липопротеины; sd ЛПНП (small dense) малые плотные - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; NO (nitric oxide) - оксид азота; ICAM (Intercellular adhesion molecule) - молекула межклеточной адгезии; VCAM (vascular cell adhesion molecule) - молекула адгезии сосудистых клеток.
приема пищи [32]. Поэтому в клинических исследованиях показатели ТГ в крови обычно измерялись после 8-12 ч голодания [32], и стратегии лечения для профилактики атеросклеротических заболеваний основывались на таких измерениях. Однако недавно стало известно, что в отсутствие дислипидемии влияние режима питания на уровень ТГ менее значимо, и уровень ТГ не натощак может быть значительно выше уровня ТГ натощак только при наличии дислипидемии или нарушении клиренса липидных частиц после приема пищи [32].
Кроме того, люди принимают пищу по крайней мере 3 раза в день, а следовательно, уровень ТГ натощак может не отражать его дневные значения. Эпидемиологические исследования также показали, что повышенный уровень ТГ не натощак связан с повышенным риском развития ССЗ [32-34].
Влияние повышенного уровня ТГ в крови не натощак на развитие атеросклероза можно объяснить следующими механизмами. После гидролиза пищевых жиров панкреатической липазой эти продукты всасываются в клетки, выстилающие тонкую кишку, где они ресинтезируются в ТГ. ТГ включаются в ядра хиломикронов, которые выделяются в брыжеечную лимфатическую систему. Затем хиломи-кроны попадают в циркулирующую кровь. Хиломикроны представляют собой Апо В48-содержащие липопротеины с большим количеством ТГ в ядре (от 80 до 95%) [17, 29]. Апо В48 известен как единственный специфический маркер метаболизма хиломикронов, поскольку Апо В48 синтезируется только в энтероцитах [17, 29]. Гидролиз ТГ в хиломикронах с помощью ЛПЛ приводит к образованию остатков хиломикронов, относительно богатых эфирами холестерина. Интересно отметить, что после приема пищи уровни ЛПОНП и его остатков также повышаются [17, 29].
Этот механизм можно объяснить повышенной секрецией ЛПОНП в печени, а также увеличением остатков хиломикронов, что приводит к замедленному катаболизму ЛПОНП [17, 29]. Хотя ~80% повышения уровня ТГ в крови после приема пищи обусловлено хиломикронами, ~80% увеличения количества частиц приходится на частицы ЛПОНП [17, 29]. При этом следует отметить, что количество остатков ЛП-ТГ увеличивается при инсулинорезистентности, и данные остаточные частицы ЛП-ТГ, содержащие значительное количество сложных эфиров холестерина, могут проникать через стенку артерии [35]. Кроме того, ГТГ является одним из определяющих признаков резистентности к инсулину -она связана с гипергликемией (глюкозотоксичностью), с увеличением объема эпикардиальной жировой ткани (дополнительный источник медиаторов воспаления) и повышенной активацией рецепторов конечных продуктов гликозилирования [30].
Повышение уровня остатков ЛП-ТГ после приема пищи способствует развитию воспалительной реакции, повышая экспрессию интерлейкинов-6 и -1р, молекулы межклеточной адгезии-1, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, молекулы адгезии сосудистых клеток-1 и других, что приводит к индукции апоптоза или усилению воспалительного ответа эндотелиальных клеток на фактор некроза опухоли а [30].
Таким образом, повышение уровня ТГ в крови после приема пищи указывает на накопление проатерогенных остатков ЛП-ТГ, полученных из хиломикронов и ЛПОНП, а также на увеличение мпЛПНП и снижение антиатероген-ных ЛПВП, вызывая проатерогенные процессы, включая воспалительные реакции и дисфункцию эндотелия [17, 29].
Связь ГТГ с метаболической дисрегуляцией, которая, как известно, усиливает атеросклероз, представлена на рисунке.
Классификация гипертриглицеридемии
Существует несколько классификаций ГТГ. Так, в рекомендациях по дислипидемии и профилактике ССЗ Европейского общества кардиологов выделяют умеренную ГТГ - от 1,7 до 5,6 ммоль/л (от 150 до 499 мг/дл); от умеренной до тяжелой ГТГ - от 5,65 до 11,3 ммоль/л (от 500 до 999 мг/дл); тяжелую ГТГ - >11,3 ммоль/л (>1000 мг/дл), при этом некоторые эксперты используют более низкую пороговую точку в >10 ммоль/л (>880 мг/дл), ассоциированную с повышенным риском развития панкреатита [18, 19].
Согласно отчету группы экспертов Национальной образовательной программы по холестерину III пересмотра (NCEP ATP-III) [36], уровень ТГ <1,7 ммоль/л расценивается как вариант нормы; от 1,7 до 2,3 ммоль/л - как промежуточно-высокий уровень; от 2,3 до 5,6 ммоль/л - как ГТГ; >5,6 ммоль/л - как выраженную ГТГ. Аналогичная классификация представлена в клинических рекомендациях Евразийской ассоциации кардиологов и Национального общества по изучению атеросклероза по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020) [20].
Следует отметить, что в новых Российских клинических рекомендациях по нарушениям липидного обмена, утвержденных Минздравом России (2023) [21], тактика ведения пациентов с ГТГ строится на следующих уровнях ТГ: от 1,7 до 2,3 ммоль/л; от 2,3 до 5 ммоль/л; >5 ммоль/л. Таким образом, в практической деятельности следует пользоваться именно этим вариантом классификации ГТГ по уровню ТГ в крови, измеренной натощак.
Также ГТГ может быть классифицирована по механизму развития на первичную, когда присутствует вклад генетической предрасположенности, и вторичную, когда генетический компонент не обнаружен. Вторичная ГТГ связана с неправильным питанием, употреблением алкоголя, ожирением, метаболическим синдромом и диабетом. Кроме того, следует учитывать, что некоторые группы препаратов (тиа-зиды, ß-блокаторы, оральные контрацептивы, тамоксифен, глюкокортикоиды, атипичные нейролептики, изотретиноин, смолы, связывающие желчные кислоты, антиретровирусные ингибиторы протеазы и иммунодепрессанты, например, сиролимус), также повышают уровень ТГ в крови [18-20].
Триглицериды и остаточный риск
Важная цель современной кардиологии - более четкое выявление пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических ССЗ, несмотря на низкий или нормальный уровень ХС ЛПНП в сыворотке крови. Кроме того, лечение дислипидемии препаратами статинового ряда не всегда позволяет полностью устранить сердечно-сосудистый риск.
Поскольку воспаленная атеросклеротическая бляшка менее архитектурно стабильна и более склонна к разрыву, важно попытаться выявить дополнительные факторы риска, которые предрасполагают к сосудистому воспале-
нию и дестабилизации бляшки, даже если риск развития событий, связанных с ССЗ, в течение 10 лет может быть низким (<1%) или умеренным (от 1 до <5%). Повышенные ТГ связаны с остаточным сердечно-сосудистым риском, и при ГТГ запускается второй1 путь атерогенеза, ассоциированный с действием мпЛПНП, что способствует ускоренному прогрессированию атеросклероза.
Таким образом, для того чтобы выявить у пациента остаточный риск атеросклеротических ССЗ, необходимо определять не только уровень ХС ЛПНП, но и уровни ТГ и ЛП-ТГ. Кроме того, следует отметить, что уровни ХС ЛПНП могут недооценивать сердечно-сосудистый риск у пациентов с ГТГ, поскольку высокие уровни ТГ связаны с мпЛПНП, обедненными холестерином, которые не могут быть захвачены измерением ХС ЛПНП.
«Золотым стандартом» оценки фактического количества атерогенных частиц в целом, циркулирующих в крови, как это предлагается в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по дислипидемии (2019) [18], является измерение уровня апо-липопротеина (Апо) В. Вместе с тем определение данного лабораторного показателя доступно не во всех больницах и клинических лабораториях, требует дополнительных затрат для пациентов и системы здравоохранения.
Признанная клинически значимая замена Апо В - измерение уровня холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС неЛПВП), которое, как и в случае с Апо В, дает оценку всех атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛП-ТГ) [18]. Однако, в отличие от Апо B, анализ на ХС неЛПВП широко доступен и недорог (его уровень рассчитывают, вычитая значения ХС ЛПВП из значения общего холестерина плазмы крови). Кроме того, недавние данные подтверждают роль ХС неЛПВП как лучшего фактора риска и цели лечения, чем ХС ЛПНП, особенно у пациентов с диабетом, метаболическим синдромом или резистентностью к инсулину [18].
По результатам исследования (2020), использующего данные Многонационального консорциума риска ССЗ из 19 стран мира, по оценке и моделированию сердечно-сосудистого риска на фоне применения ХС неЛПВП, установлено, что концентрация ХС неЛПВП в крови тесно связана с долгосрочным риском атеросклеротического ССЗ: многомерные скорректированные модели Кокса с уровнем ХС неЛПВП <2,6 ммоль/л в качестве эталона показали увеличение связи между концентрацией ХС неЛПВП и ССЗ для обоих полов [от отношения рисков 1,1 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,0-1,3 для ХС неЛПВП - 2,6-3,7 ммоль/л до 1,9 (95% ДИ 1,6-2,2) для ХС неЛПВП >5,7 ммоль/л у женщин и от 1,1 (95% ДИ 1,0-1,3) до 2,3 (95% ДИ 2,0-2,5) у мужчин] [37].
Концентрации ХС неЛПВП и АпоВ считаются лучшими показателями избыточных концентраций атерогенных липопротеинов у пациентов с умеренной и тяжелой ГТГ.
Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по дислипидемии (2019) [18] рекомендуют определение ХС неЛПВП для оцен-
1 Первый путь атерогенеза связан с нарушением связывания ЛПНП с рецепторами гепатоцитов, вследствие чего ЛПНП длительно циркулируют в крови, их концентрация повышается, и они начинают проникать в сосудистую стенку.
ки риска, особенно у людей с высоким уровнем ТГ, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением или очень низким уровнем ХС ЛПНП. Более того, ХС неЛПВП одобрен обновленными рекомендациями Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ в клинической практике (2021) [19]. Хотя ХС ЛПНП остается основной целью лечения дислипидемии, эти клинические рекомендации также сосредоточены на изменениях ЛП-ТГ (ХС неЛПВП и AпoB), проводить оценку которых настоятельно рекомендуется [19]. В частности, ХС неЛПВП включен в качестве фактора в шкалы оценки 10-летнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, обусловленных атеросклеротическим ССЗ: Systemic Coronary Risk Estimation 2 (SCORE 2) и Systemic Coronary Risk Estimation 2-Older Persons (SCORE 2-OP; у людей >70 лет).
Фармакотерапия гипертриглицеридемии: фокус на фенофибрат
Согласно Российским клиническим рекомендациям по нарушению липидного обмена, утвержденным Минздравом России (2023) [21], у пациентов любой категории риска целевой уровень ТГ составляет <1,7 ммоль/л. Медикаментозную терапию следует назначать при отсутствии эффективности немедикаментозных методов коррекции ГТГ [18, 20].
В качестве препаратов первой линии рекомендованы статины, однако при сохраняющемся повышении уровня ТГ в крови >2,3 ммоль/л к данной терапии следует добавить фенофибрат [18, 20, 21]. Также рассматривается возможность назначения фенофибрата при уровне ТГ 1,7-2,3 ммоль/л [21]. Механизм действия фенофибрата заключается в активации ядерных а-рецепторов пероксисом (PPARa), основная роль которых - регуляция липидного обмена (метаболизм липидов и липопротеинов), функции эндотелия и воспалительного ответа [20].
Фенофибрат снижает концентрации ХС ЛПНП на 5-20% и уровень ТГ на 20-50% (для сравнения: статины снижают ТГ на 7-20%, а эзетимиб вовсе не изменяет уровень ТГ), повышает уровень ХС ЛПВП на 10-20% (для сравнения: статины повышают ЛПВП на 5-15%, а эзетимиб - на 3-5%) [20]. Кроме того, помимо влияния на липидный обмен, фенофибрат еще воздействует на другие метаболические пути, такие как пуриновый обмен (снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25%) и воспаление (снижает уровень С-реактивного белка на 34% и фибриногена на 21%) [20].
В недавно опубликованном (2022) корейском популя-ционном когортном исследовании, изучающем влияние добавления фенофибрата к терапии статинами на смертность от всех причин и от ССЗ в общей популяции с высоким уровнем ТГ (ТГ >150 мг/дл, т.е. >1,7 ммоль/л), было установлено, что в среднем за 4,1 года наблюдения частота смерти от всех причин и от ССЗ на 1000 человеко-лет была ниже у пациентов, принимавших комбинированную терапию статином и фенофибратом, чем у больных, принимающих только статины (4,8 против 5,3 для смерти от всех причин, р<0,0001; 6,2 против 6,4 для ССЗ, р<0,0001) [38]. Эти положительные эффекты были постоянными независимо от
наличия диабета, но требовалось не менее 1 года применения фенофибрата [38].
Следует отметить, что исследований влияния терапевтических подходов, ориентированных на ЛП-ТГ и ХС неЛПВП, с длительным последующим наблюдением не проводилось. Однако исследование (2020), проведенное M. Kayikcioglu и соавт. [39], клинически чрезвычайно значимо и информативно - оно заполняет этот пробел, предоставляя ретроспективный реальный отчет об эффективности и безопасности признанного подхода к снижению уровня ТГ с помощью фибратов в большой когорте пациентов с ГТГ с длительным наблюдением в специализированном центре липидологии. Среднее применение фибратов, в первую очередь фенофибрата, в течение 5,3 года, часто в сочетании со статинами, продемонстрировало значительное и заметное снижение уровня ТГ на 88,2% и уровня ХС неЛПВП на 73,2% без серьезных побочных эффектов [39].
Ключевой момент исследования - внедрение инновационной концепции кумулятивного бремени ХС неЛПВП, впервые описанное здесь как измерение его уровня с течением времени после терапии фибратами. Существенная клиническая значимость этого параметра обусловлена эволюцией первоначальной концепции «чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем лучше» на «чем дольше сохраняется низкий уровень ХС ЛПНП, тем лучше», основанной на убедительных, научно обоснованных наблюдениях за последние 5-10 лет.
Долгосрочное, возможно пожизненное знание уровней ХС ЛПНП, а также уровней ХС неЛПВП относится к критическим параметрам для оценки индивидуального риска сердечно-сосудистых событий и ожидаемого ответа на гиполипидемическую терапию [2]. Кумулятивное бремя ХС неЛПВП является ключевым клиническим улучшением бремени ХС ЛПНП, поскольку оно включает все атерогенные АпоВ-содержащие липопротеины, ЛПНП, ЛП-ТГ и частицы, богатые ТГ, которые повышены у пациентов с диабетом или метаболическим синдромом.
M. Kayikcioglu и соавт. [39] подчеркивают необходимость борьбы со всеми атерогенными липопротеинами, ЛПНП и ЛП-ТГ, чтобы эффективно снизить кумулятивное бремя ХС неЛПВП, а следовательно, риск сердечно-сосудистых событий.
Эта концепция приводит к тому, что для все большего числа пациентов пересматривается необходимость назначения комбинации гиполипидемических средств, активных в отношении ХС ЛПНП, т.е. статинов и эзетимиба, и препаратов, снижающих уровень ТГ, таких как фенофибрат, который, как было показано в этом исследовании, безопасен и эффективен, или ы-3 жирных кислот, особенно в случаях легкой и умеренной ГТГ. Специально подобранная терапия, снижающая уровень липидов, важна для успешного снижения риска ССЗ. Кумулятивное бремя ХС неЛПВП является всеобъемлющим и признанным предиктором риска ССЗ и клинически значимой целью для мониторинга терапевтической эффективности. M. Kayikcioglu и соавт. [39] проложили путь для будущих популяционных проспективных исследований, изучающих значимость кумулятивного бремени ХС неЛПВП как простого и эффективного предиктора ССЗ и мишени для наших стратегий снижения уровня липидов.
Заключение
Таким образом, принимая во внимание актуальность проблемы остаточного риска ССЗ, роли ТГ и ЛП-ТГ в атеросклерозе и предложения современных клинических руководств по определению нетрадиционных показателей липидного профиля (ХС неЛПВП), подходы к медикаментозной терапии дислипидемии, вероятно, будут подлежать пересмотру, в частности к назначению препаратов, снижающих уровень ТГ. Кроме того, следует отметить, что внедрение новых методов оценки риска (SCORE 2 и SCORE 2-OP) существенно изменит число пациентов, нуждающихся в гиполипидемической терапии, а учитывая тенденции
последних лет к увеличению больных ожирением, с метаболическим синдромом, и к росту назначения комбинированной терапии (статины и препараты, снижающие уровень ТГ и ЛП-ТГ). Так, например, в исследовании А.М. Ериной и соавт. [40], изучающих потребность в назначении гиполипидемической терапии в российской популяции (по данным ЭССЕ-РФ) в зависимости от категорий риска, оцениваемых по шкале SCORE или новой шкале SCORE 2, было показано, что применение нового подхода увеличивает в 14 раз (с 7 до 93%) число пациентов в возрасте 40-64 лет без ССЗ, диабета и хронической болезни почек, имеющих показания к гиполипидемической терапии для первичной профилактики.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Полякова Ольга Александровна (Olga A. Polyakova) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии и поли-морбидной патологии им. акад. М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0003-0491-8823
Черемушкин Сергей Викторович (Sergey V. Cheremushkin)* - кандидат медицинских наук, главный терапевт Центральной дирекции здравоохранения - филиала ОАО «РЖД», заместитель главного врача по терапевтической помощи ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина», доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0982-2006
Остроумова Ольга Дмитриевна (Olga D. Ostroumova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-0795-8225
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO (2021). Cardiovascular Diseases (CVDs). URL: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (date of access January 26, 2023)
2. Ference B.A., Ginsberg H.N., Graham I. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, N 32. P. 2459-2472. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144
3. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N 18. P. 1713-1722. DOI: https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664
4. Michos E.D., Sibley C.T., Baer J.T. et al. Niacin and statin combination therapy for atherosclerosis regression and prevention of cardiovascular disease events: reconciling the AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) trial with previous surrogate endpoint trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59, N 23. P. 2058-2064. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjacc.2012.01.045
5. Silverman M.G., Ference B.A., Im K. et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2016. Vol. 316, N 12. P. 1289-1297. DOI: https://www.doi.org/10.1001/jama.2016.13985
6. Toth P.P., Philip S., Hull M. et al. Elevated triglycerides (>150 mg/dL) and high triglycerides (200-499 mg/dL) are significant predictors of new heart failure diagnosis: a real-world analysis of high-risk statin-treated patients // Vasc. Health Risk Manag. 2019. Vol. 15. P. 533-538. DOI: https://www.doi.org/10.2147/VHRM.S 221289
7. Generoso G., Janovsky C.C.P.S, Bittencourt M.S. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the development and progression of atherosclerosis // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2019. Vol. 26, N 2. P. 109-116. DOI: https://www.doi. org/10.1097/MED.0000000000000468
8. J0rgensen A.B., Frikke-Schmidt R., West A.S. et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors
for myocardial infarction // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 24. P. 1826-1833. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehs431
9. Thomsen M., Varbo A., Tybjsrg-Hansen A. et al. Low nonfasting triglycerides and reduced all-cause mortality: a mendelian randomization study // Clin. Chem. 2014. Vol. 60, N 5. P. 737-746. DOI: https://www.doi.org/10.1373/clinchem.2013.219881
10. Nordestgaard L.T., Christoffersen M., Afzal S. et al. Triglycerides as a shared risk factor between dementia and atherosclerotic cardiovascular disease: a study of 125 727 individuals // Clin. Chem. 2021. Vol. 67, N 1. P. 245-255. DOI: https://www. doi.org/10.1093/clinchem/hvaa269
11. Hoogeveen R.C., Ballantyne C.M. Residual cardiovascular risk at low LDL: remnants, lipoprotein (a), and inflammation // Clinical Chemistry. 2021. Vol. 67, N 1. P. 143-153.
12. Toth P.P., Fazio S., Wong N.D. et al. Risk of cardiovascular events in patients with hypertriglyceridaemia: A review of real-world evidence // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, N 3. P. 279-289. DOI: https://www.doi.org/10.1111/dom.13921
13. Miller M., Cannon C.P., Murphy S.A. et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51, N 7. P. 724-730. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.jacc.2007.10.038
14. Teslovich T.M., Musunuru K., Smith A.V. et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids // Nature. 2010. Vol. 466, N 7307. P. 707-713. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nature09270
15. Schunkert H., König I.R., Kathiresan S. et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease // Nat. Genet. 2011. Vol. 43, N 4. P. 333-338. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ng.784
16. Si S., Hou L., Chen X. et al. Exploring the causal roles of circulating remnant lipid profile on cardiovascular and cerebrovascular diseases: Mendelian randomization study // J. Epidemiol. 2022. Vol. 32, N 5. P. 205-214. DOI: https://www.doi. org/10.2188/jea.JE 20200305
17. Zhang B.H., Yin F., Qiao Y.N. et al. Triglyceride and triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerosis // Front. Mol. Biosci. 2022. Vol. 9. P. 909151. DOI: https://www.doi. org/10.3389/fmolb.2022.909151
* Автор для корреспонденции.
18. Mach F.., Baigent C, Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 1. P. 111-188. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ ehz455
19. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 34. P. 3227-3337. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
20. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В. и др. Клинические рекомендации Евразийской ассоциации кардиологов (ЕАК) / Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020) // Евразийский кардиологический журнал. 2020. № 2. С. 6-29.
21. Российские клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена, утвержденные Минздравом России (2023 г.). URL: https://cr.minzdrav.gov. ru/recomend/752_1
22. Serhan C.N., Levy B.D. Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of mediators // J. Clin. Invest. 2018. Vol. 128, N 7. P. 26572669. DOI: https://www.doi.org/10.1172/JCI97943
23. De Carvalho C.C.C.R., Caramujo M.J. The various roles of fatty acids // Molecules. 2018. Vol. 23, N 10. P. 2583. DOI: https://www.doi.org/10.3390/molecules23102583
24. Nordestgaard B.G., Benn M., Schnohr P. et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women // JAMA. 2007. Vol. 298, N 3. P. 299-308. DOI: https://www.doi.org/10.1001/jama.298.3.299
25. Fruchart J.C., Santos R.D., Aguilar-Salinas C. et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMa) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential: A consensus statement from the International Atherosclerosis Society (IAS) and the Residual Risk Reduction Initiative (R 3i) Foundation // Cardiovasc. Diabetol. 2019. Vol. 18, N 1. P. 71. DOI: https://www.doi. org/10.1186/s12933-019-0864-7
26. Masuda D., Yamashita S. Postprandial hyperlipidemia and remnant lipoproteins // J. Atheroscler. Thromb. 2017. Vol. 24, N 2. P. 95-109. DOI: https://www. doi.org/10.5551/jat.RV16003
27. Fogelstrand P., Borén J. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and its role in atherogenesis // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2012. Vol. 22, N 1. P. 1-7. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.numecd.2011.09.007
28. Zhang X., Sessa W.C., Fernández-Hernando C. Endothelial transcytosis of lipoproteins in atherosclerosis // Front. Cardiovasc. Med. 2018. Vol. 5. P. 130. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcvm.2018.00130
29. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J. et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 47. P. 4791-4806. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab551
30. Toth P.P. Triglycerides and atherosclerosis: bringing the association into sharper focus // J. Am. Coll. Cardiol. 2021. Vol. 77, N 24. P. 3042-3045. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjacc.2021.04.058
31. Norata G.D., Tsimikas S., Pirillo A. et al. Apolipoprotein C-III: from pathophysiology to pharmacology // Trends Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 36, N 10. P. 675-687. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.tips.2015.07.001
32. Nordestgaard B.G., Langsted A., Mora S. et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 25. P. 1944-1958. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw152
33. Iso H., Naito Y., Sato S. et al. Serum triglycerides and risk of coronary heart disease among Japanese men and women // Am.J. Epidemiol. 2001. Vol. 153, N 5. P. 490-499. DOI: https://www.doi.org/10.1093/aje/153.5.490
34. Hirata A., Okamura T., Hirata T. et al. Relationship between non-fasting triglycerides and cardiovascular disease mortality in a 20-year follow-up study of a Japanese general population: NIPPON DATA90 // J. Epidemiol. 2022. Vol. 32, N 7. P. 303-313. DOI: https://www.doi.org/10.2188/jea.JE 20200399
35. Chait A., Ginsberg H.N., Vaisar T. et al. Remnants of the triglyceride-rich lipoproteins, diabetes, and cardiovascular disease // Diabetes. 2020. Vol. 69, N 4. P. 508-516. DOI: https://www.doi.org/10.2337/dbi19-0007
36. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. 2002. Vol. 106, N 25. P. 3143-3421.
37. Brunner F.J., Waldeyer C., Ojeda F. et al. Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10215. P. 2173-2183. DOI: https://www.doi.org/10.1016ZS 0140-6736(19)32519-X
38. Kim K.S., Hong S., Han K. et al. Fenofibrate add-on to statin treatment is associated with low all-cause death and cardiovascular disease in the general population with high triglyceride levels // Metabolism. 2022. Vol. 137. P. 155327. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155327
39. Kayikgioglu M., Shahbazova S., ibrahimov F. et al. Cumulative non-HDL-cholesterol burden in patients with hypertriglyceridemia receiving long-term fibrate therapy: Real life data from a lipid clinic cohort // Turk. Kardiyol. Dern. Ars. 2020. Vol. 48, N 4. P. 359-367. DOI: https://www.doi.org/10.5543/tkda.2019.25169
40. Ерина А.М., Усольцев Д.А., Бояринова М.А. и др. Потребность в назначении гиполипидемической терапии в российской популяции: сравнение шкал SCORE и SCORE 2 (по данным исследования ЭССЕ-РФ) // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 5. С. 7-13.
REFERENCES
1. WHO (2021). Cardiovascular Diseases (CVDs). URL: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (date of access January 26, 2023)
2. Ference B.A., Ginsberg H.N., Graham I., et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017; 38 (32): 2459-72. DOI: https://www.doi. org/10.1093/eurheartj/ehx144
3. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 376 (18): 1713-22. DOI: https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1615664
4. Michos E.D., Sibley C.T., Baer J.T., et al. Niacin and statin combination therapy for atherosclerosis regression and prevention of cardiovascular disease events: reconciling the AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) trial with previous surrogate endpoint trials. J Am Coll Cardiol. 2012; 59 (23): 2058-64. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjacc.2012.01.045
5. Silverman M.G., Ference B.A., Im K., et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016; 316 (12): 1289-97. DOI: https://www.doi.org/10.1001/jama.2016.13985
6. Toth P.P., Philip S., Hull M. et al. Elevated triglycerides (>150 mg/dL) and high triglycerides (200-499 mg/dL) are significant predictors of new heart failure diagnosis: a real-world analysis of high-risk statin-treated patients. Vasc Health Risk Manag. 2019; 15: 533-8. DOI: https://www.doi.org/10.2147/VHRM.S 221289
7. Generoso G., Janovsky C.C.P.S, Bittencourt M.S. Triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins in the development and progression of atherosclerosis. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26 (2): 109-16. DOI: https://www.doi.org/10.1097/ MED.0000000000000468
8. J0rgensen A.B., Frikke-Schmidt R., West A.S., et al. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J. 2013; 34 (24): 1826-33. DOI: https://www.doi. org/10.1093/eurheartj/ehs431
9. Thomsen M., Varbo A., Tybjsrg-Hansen A. et al. Low nonfasting triglycerides and reduced all-cause mortality: a Mendelian randomization study. Clin Chem. 2014; 60 (5): 737-46. DOI: https://www.doi.org/10.1373/clinchem.2013.219881
10. Nordestgaard L.T., Christoffersen M., Afzal S., et al. Triglycerides as a shared risk factor between dementia and atherosclerotic cardiovascular disease: a study of 125 727 individuals. Clin Chem. 2021; 67 (1): 245-55. DOI: https://www.doi. org/10.1093/clinchem/hvaa269
11. Hoogeveen R.C., Ballantyne C.M. Residual cardiovascular risk at low LDL: remnants, lipoprotein (a), and inflammation. Clinical Chemistry. 2021; 67 (1): 143-53.
12. Toth P.P., Fazio S., Wong N.D. et al. Risk of cardiovascular events in patients with hypertriglyceridaemia: A review of real-world evidence. Diabetes Obes Metab. 2020; 22 (3): 279-89. DOI: https://www.doi.org/10.1111/dom.13921
13. Miller M., Cannon C.P., Murphy S.A., et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2008; 51 (7): 724-30. DOI: https://www.doi.org/10.1016/]. jacc.2007.10.038
14. Teslovich T.M., Musunuru K., Smith A.V., et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010; 466 (7307): 707-13. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nature09270
15. Schunkert H., König I.R., Kathiresan S. et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2011; 43 (4): 333-8. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ng.784
16. Si S., Hou L., Chen X. et al. Exploring the causal roles of circulating remnant lipid profile on cardiovascular and cerebrovascular diseases: Mendelian randomization study. J Epidemiol. 2022; 32 (5): 205-14. DOI: https://www.doi.org/10.2188/jea. JE 20200305
17. Zhang B.H., Yin F., Qiao Y.N., et al. Triglyceride and triglyceride-rich lipoproteins in atherosclerosis. Front Mol Biosci. 2022; 9: 909151. DOI: https://www.doi. org/10.3389/fmolb.2022.909151
18. Mach F.., Baigent C, Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 111-88. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ ehz455
19. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021; 42 (34): 3227-37. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
20. Kukharchuk V.V., Ezhov M.V., Sergienko I.V. et al. Eurasian Association of Cardiology (EAC)/ Russian National Atherosclerosis Society (RNAS) Guidelines for the diagnosis and correction of dyslipidemia for the prevention and treatment of
atherosclerosis (2020). Eurasian heart journal. 2020; (2): 6-29. DOI: https://www. doi.org/10.38109/2225-1685-2020-2-6-29 (in Russian)
21. Russian clinical guidelines for lipid metabolism disorders, approved by the Russian Ministry of Health (2023). URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 (in Russian)
22. Serhan C.N., Levy B.D. Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of mediators. J Clin Invest. 2018; 128 (7): 2657-69. DOI: https://www.doi.org/10.1172/JCI97943
23. De Carvalho C.C.C.R., Caramujo M.J. The various roles of fatty acids. Molecules. 2018; 23 (10): 2583. DOI: https://www.doi.org/10.3390/molecules23102583
24. Nordestgaard B.G., Benn M., Schnohr P., et al. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA. 2007; 298 (3): 299-308. DOI: https://www.doi.org/10.1001/jama.298.3.299
25. Fruchart J.C., Santos R.D., Aguilar-Salinas C., et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMa) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential: A consensus statement from the International Atherosclerosis Society (IAS) and the Residual Risk Reduction Initiative (R 3i) Foundation. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18 (1): 71. DOI: https://www.doi. org/10.1186/s12933-019-0864-7
26. Masuda D., Yamashita S. Postprandial hyperlipidemia and remnant lipoproteins. J Atheroscler Thromb. 2017; 24 (2): 95-109. DOI: https://www.doi. org/10.5551/jat.RV16003
27. Fogelstrand P., Borén J. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and its role in atherogenesis. Nutr Metab Cardiovasc. Dis. 2012; 22 (1): 1-7. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.numecd.2011.09.007
28. Zhang X., Sessa W.C., Fernández-Hernando C. Endothelial transcytosis of lipoproteins in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2018; (5): 130. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcvm.2018.00130
29. Ginsberg H.N., Packard C.J., Chapman M.J., et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021; 42 (47): 4791-806. DOI: https://www.doi. org/10.1093/eurheartj/ehab551
30. Toth P.P. Triglycerides and atherosclerosis: bringing the association into sharper focus. J Am Coll Cardiol. 2021; 77 (24): 3042-45. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.jacc.2021.04.058
31. Norata G.D., Tsimikas S., Pirillo A., et al. Apolipoprotein C-III: from pathophysiology to pharmacology. Trends Pharmacol Sci. 2015; 36 (10): 675-87. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.tips.2015.07.001
32. Nordestgaard B.G., Langsted A., Mora S., et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. 2016; 37 (25): 1944-58. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw152
33. Iso H., Naito Y., Sato S., et al. Serum triglycerides and risk of coronary heart disease among Japanese men and women. Am J Epidemiol. 2001; 153 (5): 490-9. DOI: https://www.doi.org/10.1093/aje/153.5.490
34. Hirata A., Okamura T., Hirata T., et al. Relationship between non-fasting triglycerides and cardiovascular disease mortality in a 20-year follow-up study of a Japanese general population: NIPPON DATA90. J Epidemiol. 2022; 32 (7): 303-13. DOI: https://www.doi.org/10.2188/jea.JE 20200399
35. Chait A., Ginsberg H.N., Vaisar T., et al. Remnants of the triglyceride-rich lipoproteins, diabetes, and cardiovascular disease. Diabetes. 2020; 69 (4): 508-16. DOI: https://www.doi.org/10.2337/dbi19-0007
36. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106 (25): 3143-421.
37. Brunner F.J., Waldeyer C., Ojeda F., et al. Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium. Lancet. 2019; 394 (10215): 2173-83. DOI: https://www.doi.org/10.1016/S 0140-6736(19)32519-X
38. Kim K.S., Hong S., Han K., et al. Fenofibrate add-on to statin treatment is associated with low all-cause death and cardiovascular disease in the general population with high triglyceride level. Metabolism. 2022; 137: 155327. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.metabol.2022.155327
39. Kayikçioglu M., Shahbazova S., ibrahimov F., et al. Cumulative non-HDL-cholesterol burden in patients with hypertriglyceridemia receiving long-term fibrate therapy: Real life data from a lipid clinic cohort. Turk Kardiyol Dern Ars. 2020; 48 (4): 359-67. DOI: https://www.doi.org/10.5543/tkda.2019.25169
40. Erina A.M., Usoltsev D.A., Boyarinova M.A. et al. Appointment of lipid-lowering therapy in the Russian population: comparison of SCORE and SCORE 2 (according to the ESSE-RF study). Russian Journal of Cardiology. 2022; 27 (5): 7-13. DOI: https://www.doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5006 (in Russian)
