CC BY
35
НЕВРОЛОГИЯ
УДК 616.1:616.831-005.4-085.22
КОРРЕКЦИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИНДРОМА ИШЕМИИ-РЕПЕРФУЗИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ПОМОШЬЮ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА НИМОДИПИНА НА МАГНИТОУПРАВЛЯЕМЫХ ЭРИТРОЦИТАРНЫХ НОСИТЕЛЯХ
О.Е. Лунина, А.А. Фирсов, Т.А. Усанова, Н.А. Пятаев,
ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет», г. Саранск
Лунина Ольга Евгеньевна - e-mail: [email protected]
Исследовано влияние направленного транспорта нимодипина в магнитоуправляемых эритроцитарных тенях на мозговой кровоток и системную гемодинамику при синдроме ишемии-реперфузии головного мозга у кроликов. Установлено, что болюсное внутривенное введение
нимодипина снижает тонус мозговых сосудов, но не увеличивает мозговой кровоток вследствие развития системной гипотензии. Внутриартериальное введение нимодипина сильнее снижает тонус мозговых сосудов и меньше влияет на системную гемодинамику, чем внутривенное введение. Эффект препарата при этом непродолжителен. Направленный транспорт нимодипина в магнитоуправляемых эритроцитарных тенях оказывает длительный дилатируюший эффект на церебральные сосуды и не изменяет системное артериальное давление.
Ключевые слова: синдром ишемии-реперфузии, направленный транспорт, магнитоуправляемые эритроцитарные носители, нимодипин.
The impact of target transport of the nimodipine by means of ferreed erythrocytic containers on cerebral blood flow and central hemodynamics of rabbit with cerebral ischemia-reperfusion has been investigated. Bolus intravenous introduction is found to decrease cerebral vascular tone while cerebral blood flow is not increased because of arterial hypotension. Intra-arterial introduction of the nimodipine decreases cerebral vascular tone more significantly and influences central hemodynamics weaker than intravenous introduction. The vasodilatory action of intra-arterial introduction is short. Target transport of the nimodipine by means of ferreed erythrocytic containers exerts long-term cerebral vasorelaxant influence while central arterial blood pressure is not changed.
Key words: ischemia-reperfusion syndrome, directed transport, magnetically erythrocyte carriers, nimodipine.
Введение
Лечение реперфузионных повреждений головного мозга является одной из наиболее актуальных задач современной патофизиологии, фармакологии и нейрореаниматологии. В каскаде патологических реакций при синдроме ишемии-реперфузии очень большая роль принадлежит кальций-зависимым процессам [1, 2], в связи с чем в комплексе терапии ишемических/реперфузионных повреждений головного мозга особое место занимают антагонисты кальция, в частности нимодипин. Селективное действие препарата на тонус сосудов головного мозга проявляется в его способности снижать сопротивление резистивных сосудов (артери-ол), уменьшать проявление гипоксических поражений мозга [3, 4]. Однако применение антагонистов кальция, особенно у больных, перенесших эпизод глобальной ишемии (остановку кровообращения), сопряжено с рядом нежелательных побочных реакций - прежде всего, артериальной гипотензией [4]. В связи с этим предлагалось непрерывное регионарное внутриартериальное введение нимодипина [5]. Однако данный метод не получил широкого распространения из-за технической трудности. Одним из методов создания высокой регионарной концентрации фармакопрепаратов является направленный транспорт, реализуемый с помощью введения препарата в магнитоуправляемых носителях [6, 7]. В качестве последних могут быть использованы эритроцитарные тени, нагруженные магнитной жидкостью и лекарственным препаратом [8-10]. Используя внешнее магнитное поле, можно концентрировать носители препарата в определенной анатомической области, создавая в ней высокую концентрацию лекарства. Ранее нами была установлена возможность концентрации магнитоуправляемых эритроцитарных теней в головном мозге [8]. Однако в доступной
литературе мы не встретили исследований, посвященных магнитоуправляемому направленному транспорту антагонистов кальция при синдроме ишемии-реперфузии головного мозга.
Цель исследования: в условиях острого эксперимента на кроликах исследовать изменения мозгового кровотока и системной гемодинамики при синдроме ишемии-реперфузии головного мозга на фоне направленного транспорта нимодипина в магнитоуправляемых тенях эритроцитов.
Материал и методы
Эксперименты выполнены на 24 кроликах породы «шиншилла» весом 2,1-2,8 кг. Моделирование ишемии головного мозга проводилось в остром эксперименте путем окклюзии правой сонной артерии продолжительностью 3 ч. Артерию выделяли на уровне С3-С4. Окклюзию артерий моделировали путем временного пережатия с помощью натяжения резиновой держалки-лигатуры.
Животные были разделены на 4 группы по 6 особей в каждой. В 1-й, контрольной, группе животные лечения не получали. Во 2-й группе после снятия окклюзии нимодипин вводили внутривенно, в 3-й - внутриартериально болюсно, в 4-й - по методике направленного транспорта в магнитоуправляемых носителях, в качестве которых использовали аутологичные эритроцитарные тени, в которые вместе с нимодипином загружали магнитную жидкость FL.W-001.040 (Компания <Тегго1аЬБ», США). Над правой теменно-височной областью создавали магнитное поле с индукцией 1,17 Тл с помощью постоянного магнита. Носители с магнитной жидкостью и нимодипином вводили в сонную артерию на стороне окклюзии. Доза нимодипина во всех группах составляла 30 мкг/кг.
Подготовка эритроцитарных теней и загрузка носителей проводилась по следующей методике. Из бедренной вены получали 3 мл/кг крови, стабилизировали гепарином, путем центрифугирования отделяли клеточную массу. Клеточный концентрат трижды отмывали физраствором. К полученным отмытым эритроцитам добавляли дистиллированную воду в соотношении 1:9 и центрифугировали смесь в течение 30 минут при 8000 д, после чего быстро удаляли надосадок. В полученные эритроцитарные тени добавляли нимодипин (30 мкг в 2 мл дистиллированной воды), магнитную жидкость FL.W-001.040 в объеме 0,14 мл/мл клеточных теней, 1 мл 10% раствора №С1, после чего инкубировали в течение 30 мин. при 37°С.
Состояние церебрального кровотока исследовали методом билатеральной реоэнцефалографии (реограф Р-4-02, Россия). Уровень системного артериального давления оценивали прямым методом путем канюляции бедренной артерии. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием ^критерия Стьюдента. По тексту символом р1 обозначена достоверность отличий показателя от аналогичного в контрольной группе, символом р2 - достоверность отличия показателя на этапах наблюдения от исходного.
Результаты и их обсуждение
Результаты исследования церебрального кровотока и системной гемодинамики представлены в таблице. Приведены значения информативных и динамичных показателей реограммы - реографического индекса, отражающего объемное кровенаполнение органа, и времени общего кровенаполнения, зависящего от регионарного сосудистого сопротивления, а также значения среднего артериального давления.
Как видно из таблицы, во всех группах отмечалась однотипная реакция на пережатие артерии, заключающаяся в развитии ангиоспазма и редукции кровотока.
Регистрировалось уменьшение реографического индекса и увеличение тонуса мелких сосудов. После восстановления кровообращения состояние регионарного кровотока в группах различалось. У животных, не получавших лечения, ангиоспазм и церебральная гипоперфузия сохранялись в течение всего периода наблюдения. Во 2-й группе животных (при внутривенном введении нимодипина) обращала на себя внимание низкая избирательность вазо-дилатирующего эффекта препарата. В данной группе регистрировалось снижение тонуса мозговых сосудов, однако кровенаполнение мозга также уменьшалось. Уменьшение мозгового кровотока было связано с системной вазодила-тацией и гипотензией: на 30-й минуте после введения препарата у животных регистрировалось достоверное снижение артериального давления на 30% от исходного (р2<0,05). Через 3 часа показатели гемодинамики и рео-граммы возвращались к значениям, имевшимся после ликвидации ишемии. Болюсное внутриартериальное введение нимодипина (3 группа) оказывало выраженный церебровазодилатирующий эффект, который проявлялся увеличением реографического индекса на 62% (р1<0,01, р2<0,001) и уменьшением времени кровенаполнения на 30% по сравнению с предыдущим этапом (р1<0,05, р2<0,05). Однако эти сдвиги были нестойкими: через 3 часа после введения препарата все исследованные пока-
затели реограмм возвращались к исходному уровню. Изменения системной гемодинамики в данной группе животных также имели место, но были выражены в меньшей степени, чем во 2-й группе. Введение нимодипина с помощью магнито-управляемых носителей (4-я группа животных) оказывало несколько меньший по выраженности на раннем этапе, но более стойкий вазодилатирующий эффект. На 30-й минуте, как и в 3-й группе, отмечалось увеличение мозгового кровотока. Реографический индекс увеличивался на 51% по сравнению со значением данного показателя на предыдущем этапе (р2<0,01), время кровенаполнения уменьшалось на 33% (р2<0,05). Через 3 часа после введения препарата реографический индекс практически не изменялся, тогда как в остальных группах регистрировалось снижение данного показателя. В данной группе не регистрировалось колебаний уровня системного артериального давления.
ТАБЛИЦА
Изменения некоторых параметров реоэнцефалограммы и системной гемодинамики при различных режимах введения нимодипина
Показатель Группы Значения показателей в различные временные интервалы
Исходный этап 1 мин. 30 мин. 180 мин.
1 1,45±0,15 0,83±0,122 0,85±0,11 0,86±0,09
Реографический 2 1,35±0,11 0,91±0,062 0,69±0,04 0,89±0,05
индекс, ед. 3 1,29±0,10 0,82±0,082 1,33+0,051' 2 0,91±0,042
4 1,28±0,11 0,80±0,112 1,22+0,121' 2 1,17±0,10:1
1 52,4±3,1 88,7±2,22 81,5±1,9 79,7±2,0
Время общего 2 63,8±2,6 94,5±3,52 70,2±3,72 75,4±2,2
мс 3 59,7±1,9 86,5±4,42 58,2±3,81, 2 68,6±1,7
4 54,3±1,7 89,7±3,72 60,1±2,52 54,1±2,01, 2
1 20,2±1,6 21,3±2,0 22,8±1,7 20,7±1,1
АДср, 2 18,5±1,3 18,3±1,0 12,5±0,91, 2 17,8±1,41
мм Hg 3 17,3 ±0,8 17,2±0,9 17,1±1,2 18,6±0,8
4 21,3±1,2 21,1±1,4 19,5±1,4 19,3±1,1
Примечание: 1 - показатель достоверно отличается от аналогичного в контрольной (1-й) группе; 2 - показатель достоверно отличается от аналогичного на предыдущем этапе (внутри группы).
Выводы
Обратимая трехчасовая ишемия головного мозга провоцирует развитие ангиоспазма и сопровождается редукцией объемного церебрального кровотока. Болюсное внутривенное введение нимодипина непосредственно после устранения ишемии приводит к снижению тонуса мозговых сосудов, однако не увеличивает мозговой кровоток вследствие развития системной гипотензии. Внутриартериальное введение нимодипина оказывает выраженный, но непродолжительный церебровазодилатирующий эффект и менее значимо влияет на системную гемодинамику, чем внутривенное введение препарата. Направленный транспорт нимодипина с помощью магнитоуправляемых носителей оказывает стойкий дилатирующий эффект на церебральные сосуды и практически не изменяет уровень системного артериального давления.
НЕВРОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2000. 328 с.
2. Kiessling M., Hossmann K.-A. Focal cerebral ischemia: molecular mechanisms and new therapeutic strategies. //Brain Pathol. 1994. № 4. Р. 21-25.
3. Aichner F.T. Die Behandlung des isch mischen Hirninfarktes mit Nimodipin. // Intensiv- und Notfallbehandlung. 1995. Vol. 20. P. 78-85.
4. Bailey I., Bell A., Gray J. et al. A trial of the effect of nimodipine on outcome after head injury. //Acta Neurochir. 1991. № 110. Р. 97-105.
5. Кондратьев А.В. Применение метода длительной внутриартериальной инфузии в комплексе лечения нарушения церебральной гемодинамики при тяжёлой черепно-мозговой травме. //Успехи современного естествознания. 2005. № 2. С. 80-83.
6. Комиссарова Л.Х. Технологии получения и применения полифункцио-нальных магнитоуправляемых суперпарамагнитных препаратов. //Хим.-фармац. журн. 2002. Т.36. №4. С. 32-40.
7. Цыбусов С.Н. Применение ферромагнетизма в экспериментальной и клинической медицине. Мат. конф. «Влияние электромагнитных полей на организм человека». Москва. 1998. С. 143-169.
8. Пятаев Н.А., Беляев А.Н., Романов М.Д., Котлов И.С. Направленный клеточно-ассоциированный транспорт лекарственных препаратов. Саранск.: Изд-во Мордовского университета, 2007. 140 с.
9. Самохин Г.П., Домогатский С.П. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов.// Всесоюзное хим-е общество им. Д.М. Менделеева. 1987. № 5. С. 47-53.
10. Сергиенко В. Б. Биокинетика магнитных носителей для направленного транспорта лекарств. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т.33. №10. С. 744-751.
