Коррекция этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом физиологических и электрофизиологических показателей кардиогемодинамики у животных на фоне токсической кардиопатии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

^^ 3Ae«:wpoHHt»ftS нйучмо-о^дзоблтел&ниы

Н с е 117 ни к

2015, том 17 [6]

—--—

КОРРЕКЦИЯ

ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА ГЕМИСУКЦИНАТОМ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У ЖИВОТНЫХ НА ФОНЕ ТОКСИЧЕСКОЙ КАРДИОПАТИИ

С.Д. Миннигалеева, Н.И. Микуляк Р.К. Агарвал, Г.В. Гусева

Кафедра физиологии человека

ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» ул. Красная, 40, Пенза, Россия, 440025 e-mail: [email protected]

Изучена возможность снижения кардиотоксического эффекта доксорубицина новым производным 3-оксипири-дина — антиоксидантом этилметилгидроксипиридина гемисукцинатом. Препаратами сравнения были мексидол и а-токоферол. Исследования показали, что этилметилгидроксипиридина гемисукцинат и мексидол предупреждают снижение ЧСС на фоне введения доксорубицина и наиболее эффективно ограничивают рост дисперсии интервала QT и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений.

Ключевые слова: кардиотоксичность, доксорубицин, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, мексидол, а-токоферол.

Нужно отметить, что при лечении доксоруби-цином токсическое действие на миокард может быть объяснено активацией процессов ПОЛ сразу после введения лекарства [1; 3; 4]. Доказано, что ген р53 является основным регулятором формирования и клеток, что р53-передающие сигналы, скорее всего, играют большую роль в сформированной доксорубицином токсичности миокарда и могут модулировать в результате введения ант-рациклина оксидантный стресс [7]. Характерным признаком поражения сердца антрациклинами является выявление некробиоза миоцитов [1; 4]. При комбинированном лечении доксорубицином с другими химиопрепаратами (паклитаксел, трас-тузумаб) кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [5]. Кардиомиопатия, вызванная антрациклиновыми антибиотиками, плохо поддается лечению. Смертность от вызванной антрациклинами хронической сердечной недостаточности составляет от 27 до 61%. Прогноз наиболее неблагоприятен при проявлении кардио-

токсичности в течение первых 4 недель после окончания химиотерапии [2; 6].

Доксорубицин вводили аутбредным крысам, массой 200—220 г однократно, внутрибрюшинно в дозе 7,5 мг/кг. Антиоксиданты: мексидол, новое производное 3-оксипиридина — этилметилгидроксипиридина гемисукцинат, а-токоферол вводили в дозах 50 мг/кг внутримышечно соответственно, в течение 10 дней, начиная со дня введения цитостатика. По окончании эксперимента, на 11-е сутки после введения доксорубицина, проводилась регистрация ЭКГ. При анализе ЭКГ определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС), дисперсию интервала QT (QTd), а также дисперсию интервала QT, корригированную по частоте сердечных сокращений (QTdc).

Результаты исследований показали, что на 11-е сутки эксперимента после введения док-сорубицина частота сердечных сокращений достоверно снижалась на 8,4% (р < 0,01) по отношению к интактным животным (табл. 1).

—--—

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

2015, том 17 [6]

Таблица 1

Показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) у крыс при введении доксорубицина и антиоксидантов

Экспериментальные группы ЧСС в 1 минуту M ± m %

Интактные 396,62 ± 4,4

I — Доксорубицин (контроль) 363,5 ± 5,8 р1 < 0,01 -8,4

II — Доксорубицин + мексидол 395,0 ± 5,0 р2 < 0,05 -0,1 +9,3

III — Доксорубицин + этилметилгидроксипиридина гемисукцинат 395,9 ± 5,4 р2 < 0,05 -0,18 +8,9

IV — Доксорубицин + а-токоферол 392,17 ± 9,7 -1,1 +7,3

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана к интактной группе; р2

Сочетанное введение этилметилгидроксипири-дина гемисукцината и мексидола с доксорубици-ном увеличивает частоту сердечных сокращений на 8,9% и 9,3% (р < 0,05) по отношению к контролю. Препарат сравнения а-токоферол восстанавливает ЧСС до показателя интактных животных.

Введение доксорубицина приводит к достоверному увеличению дисперсии интервала QT ^Тф на 140,6% (р < 0,001) и дисперсии интервала QT,

— к контролю (с доксорубицином).

корригированной по частоте сердечных сокращений ^Т^) на 138,9% (р < 0,001) по отношению к интактным животными (табл. 2). Сочетанное применение нового производного 3-оксипириди-на — этилметилгидроксипиридина гемисукцината с доксорубицином вызывало статистически значимое снижение QTd на 56,9% (р < 0,05) и уменьшение QTdc на 54,42% (р < 0,01) по сравнению с контролем.

Таблица 2

Показатели дисперсии интервала ОТ (ОТф и дисперсии интервала ОТ, корригированную по частоте сердечных сокращений (ОТ^), на фоне введения доксорубицина и антиоксидантов

Экспериментальные группы QTd, мс M ± m % QTdc M ± m %

Интактные 11,7 ± 0,9 0,9 ± 0,07

I — Доксорубицин (контроль) 28,3 ± 3,0 р1 < 0,001 +140,6 2,15 ± 0,19 р1 < 0,001 +138,9

II — Доксорубицин + мексидол 16,0 ± 2,4 р2 < 0,05 +36,0 -43,5 1,2 ± 0,16 р2 < 0,01 +33,3 -44,2

III — Доксорубицин + этилметилгидроксипиридина гемисукцинат 12,2 ± 3,0 Р1,2 < 0,05 +4,3 -56,9 0,98 ± 0,04 р2 < 0,01 +8,8 -54,42

IV — Доксорубицин + а-токоферол 20,0 ± 3,6 Pi < 0,01 +70,0 -29,3 1,65 ± 0,28 р1 < 0,01 +83,3 -23,2

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана к интактной группе; р2 — к контролю (с доксорубицином).

—--—

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

2015, том 17 [6]

На фоне сочетанного введения доксорубицина и мексидола отмечается достоверное снижение QTd на 43,5% (р < 0,05) и QTdc на 44,2% (р < 0,01) от уровня показателей у животных, получавших только доксорубицин. При этом оба показателя остаются достоверно выше таковых интактной группы животных (р < 0,05 и р < 0,01). Введение а-токоферола совместно с доксорубицином не ограничивает рост QTd и QTdc.

Таким образом, этилметилгидроксипиридина гемисукцинат и мексидол являются активными модификаторами электрофизиологических показателей кардиодинамики при токсическом повреждении миокарда доксорубицином. Изученные анти-оксиданты предупреждают снижение ЧСС на фоне введения доксорубицина. Наиболее эффективно ограничивает рост дисперсии интервала QT и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений, при введении доксорубицина новое производное 3-оксипиридина — этил-метилгидроксипиридина гемисукцинат.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антибиотиков и возможности ее преду-

преждения кардиоксаном в онкологической практике // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. № 1. С. 121—122.

2. Даниленко А.А., Шахтарина С.В. Кардиальная патология у больных лимфомой Ходжкина после лечения // Вопросы онкологии. 2011. Т. 57. № 1. С. 119—125.

3. Микуляк Н.И., Кинзирская Ю.А. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2011. № 1. С. 101—103.

4. Моисеева И.Я., Котляров А. А. Влияние мекси-кора и пикамилона на острую и подострую токсичность кватернидина в условиях адреналин-окситоцинового повреждения миокарда // Успехи современного естествознания. 2007. № 2. С. 87—97.

5. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления // Современная онкология.

2004. Т. 6. № 3. С. 121—123.

6. Соломанина О.О., Микуляк Н.И., Кинзирский А.С. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели перекисного окисления липидов крыс с W-256 на фоне экспериментальной миокардиодистрофии, получавших рубомицин // Современные наукоемкие технологии.

2005. № 6. С. 41—42.

7. Shizukuda Y., Matoba S., Mian O.Y. et al. Targeted disruption of p53 attenuates doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice // Mol. Cell. Biochem. 2005. Vol. 273. № 1—2. P. 25—32.

ETHYLMETHYLHYDROXYPYRIDINE HEMISUCCINATE USE IN CORRECTION OF PHYSIOLOGICAL AND ELECTROPHYSIOLOGICAL PARAMETERS OF CARDIAC HEMODYNAMICS IN ANIMALS WITH TOXIC CARDIOMYOPATHY

S.D. Minnigaleeva, N.I. Mikulyak, R.K. Agarval, H. V. Guseva

Department of Physiology

Medical Institute of Penza State University, Penza e-mail: [email protected]

Antitumor antibiotics are very effective in treating various forms of cancer and play a major role in modern cytostatic therapy. Therefore, in our studies, we examined the nature of the manifestation of cardiotoxic effects of doxorubicin, the ability

to reduce the cardiotoxic effects of doxorubicin using antioxidants — mexidol, novel derivative of 3-hydroxypyridine

—--—

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ ЭЛ № ФС77-50518 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ (НЭБ) — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)

2015, moM 17 [6]

ethylmethylhydroxypyridine-hemisuccinat and a-tocopherol. Studies have shown that ethylmethylhydroxypyridine-hemisuccinat and mexidol prevent reduction of heart rate with administration of doxorubicin and the most effective in limiting the growth of the interval QT, corrected for heart rate.

Key words: cardiac toxicity, cytotoxic drugs, doxorubicin, mexidol, ethylmethylhydroxypyridine-hemisuccinat, a-tocopherol.

REFERENCES

1. Gershanovich M.L. Kardiotoksichnost' protivoopu-kholevykh antibiotikov i vozmozhnosti ee preduprezhdeniya kardioksanom v onkologicheskoi praktike. Voprosy onko-logii, 2001, vol. 47, no 1, pp. 121—122.

2. Danilenko A.A., Shakhtarina S.V. Kardial'naya pa-tologiya u bol'nykh limfomoi Khodzhkina posle lecheniya. Voprosy onkologii, 2011, vol. 57, no. 1, pp. 119—125.

3. Mikulyak N.I., Kinzirskaya Yu.A. Eksperimental'noe izuchenie pokazatelei perekisnogo okisleniya lipidov pri voz-deistvii doksorubitsina i meksidola. Vestnik Volgograd-skogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta, 2011, no. 1, pp. 101—103.

4. Moiseeva I.Ya., Kotlyarov A.A. Vliyanie meksikora i pikamilona na ostruyu i podostruyu toksichnost' kvater-

nidina v usloviyakh adrenalin-oksitotsinovogo povrezhde-niya miokarda. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2007, no. 2,. pp. 87—97.

5. Orel N.F. Kardiotoksichnost' antratsiklinov: vozmozhnosti preodoleniya. Sovremennaya onkologiya, 2004, vol. 6, no. 3, pp. 121—123.

6. Solomanina O.O., Mikulyak N.I., Kinzirskii A.S. Izuchenie vliyaniya probukola na nekotorye pokazateli pe-rekisnogo okisleniya lipidov krys s W-256 na fone eksperi-mental'noi miokardiodistrofii, poluchavshikh rubomitsin. So-vremennye naukoemkie tekhnologii, 2005, no. 6, pp. 41—42.

7. Shizukuda Y., Matoba S., Mian O.Y. et al. Targeted disruption of p53 attenuates doxorubicin-induced cardiac toxicity in mice. Mol. Cell. Biochem, 2005, vol. 273, no. 1— 2, pp. 25—32.