CC BY
30
УДК 616 006.441
КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА И НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ НА КУРСАХ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ
Анна Сергеевна ЧЕРНЫШОВА, Лев Евгеньевич Панин , Федор Васильевич ТУЗИКОВ,
Наталья Александровна ТУЗИКОВА
ФГБУ НИИ биохимии СО РАМН 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2
Работа посвящена изучению нарушений липидного обмена у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкин-скими злокачественными лимфомами в период проведения противоопухолевой терапии. Выявлено значимое увеличение содержания холестерина и триглицеридов сыворотки крови у пациентов в динамике курсов полихимиотерапии. Авторами предложено решение проблемы безопасной и эффективной коррекции вторичной дислипидемии у больных с опухолевыми заболеваниями крови с использованием природных цеолитов.
Ключевые слова: дислипидемия, кардиотоксичность, лимфома, полихимиотерапия, природные цеолиты.
В настоящее время для лечения лимфопроли-феративных заболеваний успешно используется интенсивная программная химиотерапия в сочетании с таргетными препаратами и трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток крови [9]. Однако высокий противоопухолевый потенциал современных методов лечения сопряжен с тяжелой органной токсичностью [5]. Особую проблему представляет кардиотоксичность, которая ведет к ухудшению качества жизни и снижению ее продолжительности у потенциально излечиваемых пациентов [1, 7].
Развитие кардиологических осложнений обусловлено непосредственным повреждающим действием цитостатических препаратов: антра-циклиновых антибиотиков, алкалоидов растительного происхождения, алкилирующих препаратов, моноклональных антител, а также лучевой терапией на область средостения [2, 12]. Выраженность кардиотоксического эффекта варьирует от бессимптомных проявлений на ЭКГ до токсической кардиомиопатии с явлениями тяжелой сердечной недостаточности [9].
Кроме того, у большинства пациентов с ге-мобластозами наблюдается изменение обмена липидов вследствие основного заболевания, а также во время проведения противоопухолевой терапии и в отдаленном периоде ремиссии [5, 10, 13]. Показано значимое нарастание концентрации холестерина (ХС) и триглицеридов уже
на первых курсах противоопухолевого лечения, что приводит к развитию вторичной дислипидемии [10]. Дислипидемия является одним из основных неблагоприятных факторов риска заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, к которым относятся ишемический инсульт, заболевания коронарных и периферических артерий. Так, при концентрации триглицеридов выше 150-250 мг/дл (4,0-6,5 ммоль/л) риск сердечнососудистых событий возрастает в 1,5-2 раза. Высокие концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (> 1,8-2,1 ммоль/л) в 2,5 раза увеличивают риск коронарных событий, если сочетаются с низким содержанием апо-липопротеина А-I [14].
С целью снижения риска нефатальных и фатальных кардиоваскулярных исходов атеросклероза в липидной части Фремингемского проспективного эпидемиологического исследования (США) определены оптимальные уровни общего ХС, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП и триглицеридов. Научным обществом кардиологов разработаны методы профилактики и медикаментозного контроля за дислипидемией. Однако рекомендованные лекарственные средства для коррекции нарушения обмена липидов обладают гепатотоксическим действием [15]. В связи с этим представляется актуальным поиск препаратов, нормализующих уровень липидов и в то же время не увеличива-
Чернышова А.С. - к.м.н., e-mail: chanett@mail.ru \Панин Л.Е.\ - д.м.н., академик РАН Тузиков Ф.В. - д.б.н., e-mail: tuz54@mail.ru Тузикова Н.А. - e-mail: tuz54@mail.ru
ющих фармакологическую нагрузку на печень пациента, находящегося на курсах активной химиотерапии. В решении этой задачи представляется целесообразным использование природных цеолитов, которые отвечают заявленным требованиям [3, 4, 11].
Цель исследования - оценить эффективность и безопасность использования природных цеолитов в программе коррекции дислипидемии у больных лимфомой Ходжкина и неходжкински-ми злокачественными лимфомами.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Препарат «Бицеол» разрешен к использованию в качестве биологически активной добавки к пище (Регистрационное удостоверение № 001442.Р.643.04.2000 от 24.04.2000). Энте-росорбент «Бицеол» - это природный цеолит Шивыртуйского месторождения с содержанием клиноптилолита 85-90 %. Препарат представляет собой белый порошок без вкуса и запаха и имеет следующий состав: SiO2 (63,5 %), ТЮ2 (0,2 %), А1203 (13,9 %), Fe2O3 (1,8 %), FeO (0,2 %), СаО (3,3 %), MgO (0,1 %), Na2O (1,3 %), К20 (2,7 %), Н20 (13 %) (Протокол экспертизы Российского государственного научного центра экспертизы лекарств от 21 января 1993 г. № 1/93). На препарат «Бицеол» получено два патента на изобретение - на использование как средства с холестеринснижающим [3] и с регенераторно-восстановительным эффектом [4]. Препарат использовался в исследовании как энтеросорбент широкого спектра действия для коррекции вторичной дислипидемии, развившейся вследствие терапии цитостатическими препаратами и высокими дозами глюкокортикостероидов у больных с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими злокачественными лимфомами, находящихся на курсах индукции ремиссии. Применялась следующая схема: препарат «Бицеол» 10 г 2 раза в сутки в течение первых 5 дней после окончания очередного курса полихимиотерапии (ПХТ).
Обследовано 105 человек с впервые установленным диагнозом Т-, В-клеточная неходжкин-ская лимфома или лимфома Ходжкина, поступивших в Городской гематологический центр г. Новосибирска для проведения противоопухолевой терапии. В исследование включено 54 пациента моложе 60 лет, средний возраст которых составил 43,64 ± 1,93 года. Критериями включения в исследование послужили отсутствие сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации; исходно близкие к нормальным значениям биохимические показатели крови, отражающие функцию печени. Протоколы специ-
фического лечения проведены в соответствии с рекомендациями ВОЗ, без снижения доз цитоста-тических препаратов, без удлинения интервалов между курсами химиотерапии и без осложнений вследствие проводимого лечения. Противоопухолевое лечение включало введение цитостатиче-ских препаратов, обладающих кардио-, нефро- и гепатотоксическими свойствами, а также высоких доз глюкокортикостероидов. Пациенты, требующие проведения антибактериальной, противогрибковой, противовирусной терапии, введения колониестимулирующих факторов, а также препаратов плазмы, 20%-го раствора альбумина и проведения гемотрансфузий, исключались из исследования.
После первого курса индукции ремиссии заболевания пациенты были разделены на 2 группы: «Цеолит» и «ПХТ». В качестве терапии сопровождения пациенты группы «Цеолит» (24 человека) дополнительно в межкурсовой период получали природные цеолиты. Группу «ПХТ» (30 человек) составили больные, идентичные по полу, возрасту и международному прогностическому индексу (IPI), которым проводились стандартные методы сопроводительной терапии. Группу контроля составили 40 практически здоровых кадровых доноров, средний возраст которых значимо не отличался от возраста пациентов, включенных в исследование.
Изменения липидного обмена изучали с помощью метода малоуглового рентгеновского рассеяния [8], который позволяет определять концентрации компонентного состава и размер липопротеинов сыворотки крови. Проведен анализ концентрации общего ХС, триглицеридов, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. Для оценки клинической значимости изменений липидного состава сыворотки крови использована классификация АТР III (2001) [15].
При проведении статистической обработки материала рассчитывали среднеарифметические величины (М), ошибки средней арифметической (m) и представляли виде M ± m. Различия между группами определяли с помощью критерия Манна - Уитни, результаты считали достоверными прир < 0,05 [6].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При развитии лимфопролиферативного заболевания происходит снижение концентрации суммарной фракции ХС сыворотки крови за счет ХС ЛПВП и ЛПНП относительно показателей группы здоровых доноров. Различий в содержании триглицеридов между группой контроля (кадровых доноров) и группой пациентов до ле-
Таблица
Динамика основных показателей липидного обмена и функций печени на курсах полихимиотерапии
в группах «Цеолит» и «ПХТ»
Показатель Доноры Пациенты до начала ПХТ Пациенты перед III курсом ПХТ
Группа «Цеолит» Группа «ПХТ» Группа «Цеолит» Группа «ПХТ»
Содержание общего холестерина, мг/дл 151,25 ± 5,49 130,87 ± 14,39* 110,76 ± 6,13* 176,74 ± 15,12#л 219,51 ± 13,35*л
Содержание триглицеридов, мг/дл 106,99 ± 5,71 126,56 ± 20,34 104,92 ± 8,12 138,19 ± 15,12*# 180,92 ± 11,45*л
Содержание ХС ЛПВП, мг/дл 44,15 ± 2,22 39,96 ± 4,18# 28,42 ± 3,00* 87,29 ± 7,29*-#'л 111,17 ± 8,71*л
Содержание ХС ЛПНП, мг/дл 98,10 ± 5,04 73,80 ± 9,29* 65,19 ± 5,52* 77,57 ± 12,23 95,94 ± 14,24л
Содержание общего белка, г/л 73,4 ± 0,53 78,5 ± 1,3 75,5 ± 1,0 73,8 ± 1,4 69,0 ± 1,4*л
Содержание фибриногена, г/л 2,23 ± 0,35 5,0 ± 0,6 4,8 ± 0,3 3,8 ± 0,2*-# 4,9 ± 0,4*
Содержание общего билирубина, мкмоль/л 11,9 (10,3-13,5) 12,1 (10,3-18,9) 11,3 (9,0-15,6) 9,1 (7,5-13,7)л 10,3 (7,3-13,5)л
Активность АлАТ, ЕД/л 21,5 ± 1,31 21,0 ± 3,7 25,2 ± 2,2 17,2 ± 3,2# 33,5 ± 2,9*-л
Активность АсАТ, ЕД/л 24,1 (20,5-26,9) 26,4 (19,5-32,3) 29,3 (20,0-38,2) 19,9 (16,7-28,0)# 31,4 (24,3-44,0)
Активность щелочной фосфатазы, ЕД/л 181,0 ± 6,8 121,4 ± 16,5 131,9 ± 10,1 73,7 ± 6,4*-#-л 110,3 ± 7,6*
Примечание. Обозначены статистически значимые (р < 0,05) отличия от величин соответствующих показателей: * -группы контроля; # - группы «ПХТ»; Л - до начала лечения.
чения не выявлено. У пациентов с лимфопроли-феративными заболеваниями показатели общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПНП соответствовали оптимальным значениям, а содержание ХС ЛПВП - низким, в среднем 32,46 ± 2,57 мг/дл (АТР III, 2001).
Проведение первых 2 курсов противоопухолевой терапии в группе «ПХТ» привело к увеличению содержания общего ХС в 2 раза (р < 0,05) за счет ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, что соответствует предельно высоким значениям (АТР III, 2001) (см. таблицу). Концентрация ХС ЛПВП из низких значений (АТР III, 2001) увеличилась в 3,9 раза (p < 0,05) до высоких значений, а концентрация ХС ЛПНП возросла в 1,5 раза (p < 0,05) и не превысила значения оптимального содержания. Содержание триглицеридов за первые 2 курса химиотерапии в группе «ПХТ» увеличилось в 1,7 раза (р < 0,05) до предельно повышенных значений. Таким образом, по истечении 2 курсов полихимиотерапии выявлены гиперхолестерине-мия и гипертриглицеридемия, требующие медикаментозной коррекции.
Терапия сопровождения в группе «Цеолит» была дополнена приемом препарата «Бицеол» по схеме, описанной выше. После проведения двух
курсов ПХТ и терапии сопровождения природными цеолитами содержание общего холестерина в сыворотке крови пациентов этой группы не превысило оптимальных значений (АТР III, 2001) и не имело достоверных отличий от показателей группы здоровых доноров в отличие от группы «ПХТ». Разница между группами «Цеолит» и «ПХТ» в содержании общего холестерина составила 24,2 % (р < 0,05). Содержание ХС ЛПВП в группе «Цеолит» достигло высоких значений, однако было на 27,4 % ниже по сравнению с группой «ПХТ» (р < 0,05). Концентрация наиболее атерогенной фракции ХС ЛПНП в группе «Цеолит» была на 23,7 % (p < 0,05), а концентрация триглицеридов - на 23,6 % ниже (p < 0,05), чем в группе «ПХТ». Таким образом, за время наблюдения у пациентов группы «Цеолит» увеличилось только содержание ХС ЛПВП, а концентрация ХС ЛПНП и триглицеридов соответствовали исходным оптимальным значениям.
Кроме того, при биохимическом мониторинге функции печени в группе «Цеолит» отмечено достоверное снижение содержания билирубина, активности АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, концентрации фибриногена до референтных значений при статистически стабильной концентра-
ции общего белка сыворотки крови (см. таблицу). В группе «ПХТ» концентрация общего белка достоверно снижалась, а также сохранялась гипер-фибриногенемия, отмечен рост активности АлАТ (р < 0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На фоне противоопухолевого лечения у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями развивается вторичная дислипидемия, требующая коррекции. Использование цеолитов является эффективным холестеринснижающим средством. В отличие от статинов, природные цеолиты обладают гепатопротективным, противовоспалительным и регенераторно-восстанови-тельным действием. Привлекательным является низкая стоимость природных цеолитов, что снижает общие затраты на лечение, с сохранением высокой терапевтической эффективности. Учитывая вышесказанное, целесообразно использовать природные цеолиты в программах лечения гематологических заболеваний, в частности лим-фомы Ходжкина и неходжкинских злокачественных лимфом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Казюлин А.Н., Вельшер Л.З., Королева И.А. и др. Кардиотоксичность при проведении химиотерапии онкологических заболеваний // Медицина критических состояний. 2010. (1). 62-70.
2. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В. и др. Не-антрациклиновая кардиотоксичность // Сиб. онкол. журн. 2009. (5). 73-82.
3. Пат. 2144360 РФ. Гипохолестеринемиче-ское средство / Л.Е. Панин, М.И. Душкин; опубл. 20.01.2000.
4. Пат. 2135188 РФ. Средство с регенератор-но-восстановительным действием / Л.Е. Панин, И.О. Убашеев; опубл. 27.08.1999.
5. Поспелова Т.И., Солдатова Г.С., Агеева Т.А. и др. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемоблатозов. Новосибирск, 2005. 364 с.
6. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., 2006. 312 с.
7. Самочатова Е. В., Шелихова Л.Н., Белогуро-ва М.Б. и др. Комбинированная химиоиммуно-терапия больных неходжкинскими лимфомами из зрелых В-клеток возрастной группы до 18 лет: результаты многоцентрового исследования НХЛ 2004 г. с применением ритуксимаба и модифицированного протокола В НХЛ БФМ 90 // Онкогематоло-гия. 2009. (3). 4-14.
8. Тузиков Ф.В., Панин Л.Е., Тузикова Н.А., Поляков Л.М. Применение метода малоуглового рентгеновского рассеяния для оценки структурных изменений в липопротеинах высокой плотности // Биол. мембраны. 1996. 13. (1). 71-78.
9. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. и др. Кардиотоксичность химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков // Онкогематология. 2010. (1). 31-36.
10. Чернышова А.С. Использование природных цеолитов в терапии сопровождения у онкогематоло-гических больных, находящихся на курсах полихимиотерапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2011.
11. Чернышова А.С., Поспелова Т.И. Поддерживающая терапия с применением природных цеолитов в реабилитации онкологических больных в процессе химиотерапии // Бюл. СО РАМН. 2010. (2). 75-80.
12. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов // Атмосфера. Новости кардиологии. 2012. (3). 9-19.
13. Baroni S., Scribano D., Zupi C. et al. Prognostic relevance of lipoprotein cholesterol levels in acute lymphocytic and nonlymphocytic leukemia // Acta Haematol. 1996. 96 (1). 24-28.
14. Castelli W.P., Anderson K., Wilson P.W., Levy D. Lipids and risk of coronary heart disease. The Framingham Study // Ann. Epidemiol. 1992. 2. (1-2). 23-8.
15. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. 32. (14). 1769-1818.
DYSLIPIDEMIA CORRECTION BY POLYCHEMOTHERAPY TREATMENT IN PATIENTS WITH HODGKIN LYMPHOMA AND NON-HODGKIN MALIGNANT LYMPHOMAS
Anna Sergeevna CHERNYSHEVA, Lev Evgenevich PANIN , Fedor Vasilevich TUZIKOV, Nataliya Aleksandrovna TUZIKOVA
Institute for Biochemistry of SB RAMSPAMH 630117, Novosibirsk, Timakov str., 2
The disorders of lipid metabolism in patients with Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's malignant lymphomas appeared during the course of anticancer therapy have been investigated. The significant increase in cholesterol and triglyceride serum levels has been revealed in patients in the dynamics of chemotherapy courses. The safe and effective correction of secondary dyslipidemia in patients with neoplastic blood diseases with the use of natural zeolites has been proposed.
Key words: dyslipidemia, cardiotoxicity, lymphoma, polychemotherapy, natural zeolites.
Chernysheva A.S. - candidate of medical sciences, e-mail: chanett@mail.ru \Panin L.E\ - academician of RAMS, doctor of medical sciences Tuzikov F.V. - doctor of biological sciences, e-mail: tuz54@mail.ru Tuzikova N.A. - e-mail: tuz54@mail.ru
