CC BY
8DOI: 10.24412/2076-4189-2024-13132 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Коррекция дислипидемии: расширение спектра и возможностей гиполипидемической терапии
Ю.А. Карпов
Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) в настоящее время являются основной причиной смерти и инвалидности во всем мире и останутся таковыми в ближайшие десятилетия. Снижение заболеваемости и смертности от АССЗ может быть достигнуто при реализации в клинической практике основных положений современных рекомендаций по коррекции дислипидемии, таких как более активное использование комбинированной ли-пидснижающей терапии и достижение целевых уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в соответствии с сердечно-сосудистым риском. Получены новые данные о том, что интенсивная липидснижающая терапия и достижение экстремально низких целевых уровней ХС ЛПНП вполне безопасны для состояния нервной системы. Плохая приверженность лечению и недостаточное использование более эффективных схем снижения уровня липидов являются основными причинами недостижения целей в контроле ХС ЛПНП. Значительное улучшение ситуации возможно при внедрении в клиническую практику РСБК9-таргетной терапии (ингибиторы РСБК9 и инклисиран) у пациентов с недостаточной эффективностью статинов и эзетимиба, а также при использовании с самого начала такой комбинированной терапии у пациентов с самыми высокими рисками, например с острым коронарным синдромом, для быстрого достижения целевого уровня ХС ЛПНП.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, липидснижающая терапия, статины, эзетимиб, РСБК9-таргетная терапия, инклисиран.
Введение
Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) являются основной причиной смерти и инвалидности во всем мире и, как ожидается, останутся таковыми и после 2040 г. [1]. Повышенные уровни холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) имеют решающее значение для развития, прогрессирования и исходов АССЗ [2]. Напротив, терапия, направленная на снижение уровня ХС ЛПНП, замедляет развитие, прогрессирова-ние атеросклероза и снижает риск развития осложнений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3, 4].
Статины и новые целевые уровни ХС ЛПНП
На сегодняшний день статины в сочетании с модификацией образа жизни являются краеугольным камнем в профилактике развития и лечении атеросклероза и его основных клинических проявлений, однако максимальная эффективность такой стратегии возможна только при условии достижения и поддержания целевых уровней ХС ЛПНП, что, в свою очередь, возможно только на фоне постоянного и регулярного приема адекватной липидснижающей терапии [5-7]. Следует отметить, что целевой уровень ХС ЛПНП за последние 20 лет снизился почти в 2 раза - с 2,6 до 1,4 ммоль/л для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, например с ишемической болезнью серд-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: [email protected]
ца, включая острый коронарный синдром (ОКС). Между тем как российские, так и международные исследования показали, что до 80% пациентов с установленным АССЗ, принимающих статины, не достигают рекомендуемых целевых уровней ХС ЛПНП, поэтому остаются в группе повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [8-13].
Внимание к безопасности экстремально низких целевых уровней ХС ЛПНП
Не снижается внимание к безопасности современных рекомендаций по достижению низких уровней ХС ЛПНП, например, у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий <1,4 моль/л, а для некоторых категорий даже <1,0 ммоль/л. Проведен метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших 47 000 пациентов, которые получали статинотерапию, и 22 РКИ, включавших 118 000 пациентов, которые получали комбинированную липидснижающую терапию (статины, эзетимиб, таргетная терапия, направленная на пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)), для оценки безопасности со стороны нервной системы (когнитивная функция, деменция, риск геморрагических церебральных событий) с представлением заключения экспертов профильных научных обществ США [14]. Имеющиеся данные убедительно показывают, что снижение уровня ХС ЛПНП приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий в группах высокого риска. Хотя в некоторых ранее проведенных ретроспективных и проспективных продольных исследованиях предполагалось, что применение
статинов и снижение уровня ХС ЛПНП связаны с риском развития когнитивных нарушений или деменции, данные большого числа крупных наблюдательных исследований и РКИ не подтвердили это предположение, по крайней мере, при длительности наблюдения от 1,6 до 6,0 лет. Эксперты указывают на необходимость дополнительных исследований для оценки когнитивной безопасности в течение более длительных периодов. Между тем рекомендации современных руководств по достижению целей снижения уровней липидов с учетом стратификации по риску являются обоснованными.
Риск геморрагического инсульта, связанный с терапией статинами, у пациентов без анамнеза цереброваску-лярных заболеваний невелик и неизменно незначителен. Нет никаких доказательств того, что добавление к стати-нам ингибиторов PCSK9 или эзетимиба увеличивает риск церебрального кровотечения. Нет никаких указаний ни по данным РКИ, ни по данным исследований менделевско-го распределения, в которых оценивались пациенты или группы с пожизненным низким уровнем ХС ЛПНП, что они имеют повышенную склонность к геморрагическому инсульту, и мало доказательств того, что достижение очень низких уровней ХС ЛПНП увеличивает этот риск. Вместе с тем нет никаких сомнений в том, что более низкий уровень ХС ЛПНП тесно коррелирует с более низким риском развития как первичного инсульта, так и его рецидива, в основном за счет снижения риска ишемического инсульта. Опасения по поводу риска геморрагического инсульта не должны удерживать врача от активного контроля ХС ЛПНП в соответствии с рекомендуемыми целевыми показателями, стратифицированными по риску [14].
Данные о риске развития геморрагического инсульта при лечении статинами у пациентов с анамнезом геморрагического инсульта, по мнению экспертов, не являются надежными, а ингибиторы PCSK9 на сегодняшний день не были адекватно изучены у пациентов с ранее перенесенным церебральным кровоизлиянием. Снижение уровня ли-пидов в этой популяции требует более целенаправленного исследования. Таким образом, можно вполне обоснованно сделать вывод о том, что интенсивная липидснижающая терапия и достижение экстремально низких целевых уровней ХС ЛПНП безопасны для состояния нервной системы.
Комбинированная липидснижающая терапия
Необходимость гораздо большего снижения уровня ХС ЛПНП с достижением новых целевых показателей требует более частого применения комбинированной липидсни-жающей терапии, что нашло отражение в современных клинических рекомендациях по коррекции дислипидемии [6, 7, 15].
Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества по атеросклерозу (European Society of Cardiology/European
Atherosclerosis Society, ESC/EAS) 2019 г., требуется начинать комбинированную терапию сразу, если у пациента необходимо снизить уровень ХС ЛПНП более чем на 50% для достижения целевого уровня; в остальных случаях используется ступенчатый подход к контролю ХС ЛПНП [6]. Следует отметить, что такой подход, представленный в руководстве по дислипидемии ESC/EAS 2019 г. и в рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике ESC 2021 г. [6, 16], неизбежно задерживает достижение цели терапии из-за большого количества задействованных шагов. Этого можно было бы избежать, сократив количество указанных шагов (этапов) и сразу начав лечение с комбинации высокоинтенсивных статинов и эзетимиба у пациентов с высоким и очень высоким риском. Если бы в дальнейшем предоставлялось временное окно, например в 3 мес, для оценки ответа на терапию перед добавлением 3-го перорального препарата или инъекционного препарата, это сократило бы количество шагов (этапов) и, по мнению экспертов, потенциально привело бы к большему количеству пациентов, достигших цели [17-19]. Данные клинических исследований четко показывают, что связь между уровнями ХС ЛПНП и клиническими результатами зависит от интенсивности и продолжительности снижения уровня ХС ЛПНП, а не от того, каким образом оно достигается [20, 21]. В исследованиях реальной клинической практики (РКП) было показано, что при использовании комбинированной терапии возможно улучшение показателей смертности, например, у пациентов с ОКС [22].
В частности, в российских рекомендациях "Нарушения липидного обмена" указывается, что, если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе стати-ном с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле, а у лиц очень высокого риска возможно начать ги-полипидемическую терапию сразу с комбинации статина с эзетимибом при исходном уровне ХС ЛПНП >4 ммоль/л [7].
В новых клинических рекомендациях ESC по ведению пациентов с ОКС в разделе "Липидснижающая терапия" рекомендуется начинать гиполипидемическое лечение как можно раньше, как для улучшения прогноза, так и для повышения приверженности пациентов терапии после выписки [15]. Необходимо начинать высокоинтенсивную терапию статинами (например, аторвастатином или ро-зувастатином) как можно раньше после ОКС, желательно до проведения чрескожного коронарного вмешательства, и назначать ее в максимальной переносимой дозе для достижения целевых уровней ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л [6, 23]. У пациентов, которые получали низкоинтенсивную или умеренно интенсивную терапию статинами до ОКС, следует увеличивать интенсивность терапии статинами (рис. 1). В исследовании IMPROVE-IT лечение эзетимибом в ранние сроки после ОКС (в течение 10 дней) добавляли к предшествующей терапии статинами или только начатой терапии у пациентов, ранее не принимавших статины
Рис. 1. Рекомендации ESC 2023 г. по лечению острого инфаркта миокарда. ЛСТ - липидснижающая терапия.
(2/3 пациентов), и сравнивали с монотерапией статинами [24]. Было продемонстрировано, что лечение эзетимибом безопасно и обеспечивает долгосрочные преимущества в улучшении сердечно-сосудистых исходов. Таким образом, если пациенты уже принимали статины в максимальных переносимых дозах или не получали лечения статинами и имеют высокий уровень ХС ЛПНП, для достижения его целевого показателя во время госпитализации с ОКС можно рассмотреть возможность назначения эзетимиба в дополнение к статину [6]. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES лечение ингибитором PCSK9 алирокумабом начинали уже через 1 мес после ОКС [25]. Было отмечено, что терапия
ингибиторами PCSK9 для снижения уровня ХС ЛПНП безопасна и эффективна у пациентов, госпитализированных с ОКС [26-28]. Недавно также было продемонстрировано улучшение фенотипа бляшек и регрессия атером у пациентов с ОКС, получавших лечение ингибиторами PCSK9 [29, 30]. Принимая во внимание важность снижения уровня ХС ЛПНП уже на самых ранних этапах ОКС, комбинированную терапию, включающую PCSK9-таргетные препараты, следует начинать во время госпитализации пациентов с ОКС, у которых до поступления в больницу не был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП, несмотря на лечение статинами и эзетимибом [15, 31, 32].
Таблица 1. Клинические рекомендации 2023 г.: медикаментозная терапия дислипидемии [7]
Рекомендации ESC/EAS УДД УУР
Всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП IA 1 В
У пациентов, не достигших целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимальных переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статином с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) IB 2 А
У пациентов с очень высоким риском и недостижением целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимальных переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб**, эволокумаб или инклисиран** с целью вторичной профилактики ССЗ IA (нет для инклисирана) 1 А
В случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП у больных очень высокого риска (>4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) Нет 1 А
В случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП у больных экстремального или очень высокого риска (>5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимальной переносимой дозе + эзетимиб + ингибитор РСSК9: алирокумаба**, эволокумаба** или инклисирана** IA (нет для инклисирана) 1 А
У пациентов с очень высоким риском, без СГХС и с недостижением целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимальных переносимых доз статина с эзетимибом/без эзетимиба рекомендовано добавить алирокумаб**, эволокумаб** или инклисиран** с целью первичной профилактики ССЗ IIbC 2 А
** Лекарственные средства, внесенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения. Обозначения: УДД - уровень достоверности доказательств, УУР - уровень убедительности рекомендаций. Здесь и в табл. 2: СГХС - семейная гиперхолестеринемия.
Во всех случаях уровни липидов следует повторно оценивать через 4-6 нед после каждого изменения лечения или корректировки дозы, чтобы определить, были ли достигнуты цели, оценить переносимость и безопасность терапии; в случае необходимости терапевтический режим может быть соответствующим образом адаптирован [7, 15]. Если целевые показатели ХС ЛПНП не достигаются при использовании максимальной переносимой дозы статина в течение 4-6 нед после ОКС, рекомендуется добавление эзетимиба. Начало лечения ингибитором PCSK9 рекомендуется пациентам, у которых не достигается целевой уровень ХС ЛПНП, несмотря на применение статина в максимальной переносимой дозе и эзетимиба [6, 7, 15].
На основании данных крупных РКИ на сегодняшний день можно уверено говорить о том, что назначение стати-нов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9 закономерно приводит к снижению уровня ХС ЛПНП и, как следствие, к улучшению сердечно-сосудистых исходов [3, 24, 25].
В 2023 г. также было продемонстрировано снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений и улучшение прогноза при применении бемпедоевой кислоты* у пациентов в возрасте от 18 до 85 лет, которые соответствовали одному из 2 критериев повышенного сердечно-сосудистого риска: предшествующее сердечно-сосудистое событие (вторичная профилактика) или клинические признаки, которые повышают риск сердечно-сосудистых событий (первичная профилактика) [33, 34].
В метаанализе данных клинических исследований III фазы, в которых оценивались эффективность и безопасность инклисирана, было установлено, что его применение наряду со снижением уровня ХС ЛПНП снижает риск ССЗ [35]. В настоящее время инклисиран внесен в целый ряд клинических рекомендаций, включая российские рекомендации "Нарушение липидного обмена" 2023 г. (табл. 1) [7].
Поскольку все эти методы лечения доступны клиницистам, необходимо сместить фокус на использование таких стратегий, которые позволяют лучше реализовать современные рекомендации, с особым акцентом на внедрении раннего и более широкого применения комбинированной липидснижающей терапии.
Контроль ХС ЛПНП в РКП
По данным РЕГИОН-ИМ (Российский рЕГИстр Острого иНфаркта миокарда), отмечается высокая частота гипер-липидемии у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) [13]. В это многоцентровое ретроспективно-проспективное наблюдательное исследование было включено 3620 пациентов, из них гиперлипидемия при поступлении выявлена у 62,4%. Средний уровень общего ХС при поступлении составил 5,29 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,35 ммоль/л. При выписке 95,4% пациентов после перенесенного ИМ была продолжена или назначена терапия статинами, однако эзетимиб был назначен только 1,22% пациентов. Па-
* Препарат не зарегистрирован в РФ.
циенты с крайне высоким уровнем ХС ЛПНП (>5 ммоль/л) составили 10,7% от числа лиц с гиперлипидемией. Добиться достижения целевого уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л на фоне комбинированной терапии статинами и эзетимибом у таких пациентов невозможно, им показано назначение РС8К9-таргетных препаратов. Несмотря на большое количество исследований, доказавших необходимость достижения низкого уровня ХС ЛПНП, хорошую переносимость и безопасность эзетимиба и РС8К9-таргетных препаратов, частота назначения комбинированной терапии по-прежнему остается неоправданно низкой.
В крупнейшем наблюдательном исследовании, проведенном на сегодняшний день в Европе с момента публикации рекомендаций Е8С/ЕД8 по лечению дислипидемий 2019 г., в течение 1 года отмечено небольшое увеличение доли пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП за счет повышения использования более интенсивных схем липидснижающей терапии, в основном за счет добавления эзетимиба к статинам [12]. В этот регистр пациенты с высоким или очень высоким риском ССЗ были набраны в 14 европейских странах с марта 2020 г. по февраль 2021 г., с 1-летним проспективным наблюдением до мая 2022 г. Липидснижающая терапия и достижение целевого уровня ХС ЛПНП на основе рекомендаций Е8С/ЕД8 2019 г., определяемого как <1,4 ммоль/л для пациентов с очень высоким риском ССЗ и <1,8 ммоль/л для пациентов с высоким риском ССЗ, за 1 год наблюдения сравнивались с исходными данными. Сердечно-сосудистые события оценивались как вторичная цель. Из 9559 включенных пациентов у 9136 (в том числе 2626 пациентов с высоким риском, 6504 пациента с очень высоким риском) имелись какие-либо данные последующего наблюдения и у 7210 (в том числе 2033 пациента с высоким риском, 5173 пациента с очень высоким риском) имелись исходные и последующие данные по ХС ЛПНП. Частота использования монотерапии и комбинированной терапии возросла с 53,6 и 25,6% до 57,1 и 37,9% соответственно. Средние уровни ХС ЛПНП снизились с 2,4 до 2,0 ммоль/л. Достижение цели улучшилось с 21,2 до 30,9%, в основном за счет использования статинов у тех пациентов, которые не принимали липидснижающие препараты исходно. Целевой уровень достигался чаще при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией при последующем наблюдении (39,4 против 25,5%). Тем не менее, по данным этого исследования, в Европе у 2/3 пациентов не достигались целевые показатели, основанные на оценке риска, а частота сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким и очень высоким риском оставалась большой. При использовании комбинированной терапии у большего числа пациентов достигались целевые уровни ХС ЛПНП. Получены доказательства эффективности подхода к назначению комбинированной терапии у большинства пациентов с высоким и очень высоким риском на более раннем этапе для лучшего контроля ХС ЛПНП.
[--^¡Л Число рецепторов к ХС ЛПНП -► (l^t4*) Концентрация ХС ЛПНП в крови
БелокPCSK9
Инклисиран Сибрава
Моноклональные антитела кPCSK9
Ингибируют белок PCSK9 во внеклеточном пространстве
Рис. 2. Инклисиран: снижение уровня ХС ЛПНП вследствие блокады синтеза белка РСБК9 (адаптировано из [46]). ГМГ-КоА-ре-дуктаза - З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А-редуктаза.
Плохая приверженность лечению и неоптимальное использование более эффективных схем снижения уровня липидов являются основными причинами неспособности достичь целей в контроле ХС ЛПНП [36].
Перспективы PCSK9-таргетной терапии
Внедрение в практику моноклональных антител к РСБК9 стало новаторским вариантом терапии для таких пациентов [37].
Однако соблюдение режима инъекций 2 раза в месяц вызывает сомнения, а долгосрочная иммунологическая безопасность вызывает опасения у некоторых критиков; поэтому изучается альтернативный метод ингибирования РСБК9 [38, 39].
Как уже отмечалось выше, кардиопротективная ценность инъекционных моноклональных антител к РСБК9 для пациентов с высоким риском АССЗ, получающих статины, была подтверждена в крупномасштабных клинических исследованиях. Белок РСБК9 снижает уровень функционирующих рецепторов ХС ЛПНП, ингибируя их способность повторно использоваться на поверхности клеток, что препятствует удалению частиц ХС ЛПНП из кровотока [40]. Моноклональные антитела к РСБК9 снижают уровень ХС ЛПНП на >50% с последующим значительным снижением частоты сердечно-сосудистых событий, но требуется подкожная инъекция каждые 2-4 нед [25, 41]. Причем подкожные инъекции 1-2 раза в месяц считались неоспоримым преимуществом с точки зрения приверженности терапии. Однако нежелание многих пациентов использовать инъекционную форму терапии с такой частотой, стоимость и препятствия для доступа к ней обусловили необходимость разработки препаратов, также снижающих уровень РСБК9, для пер-орального приема. В исследовании I фазы однократный
прием перорально биодоступного выводимого почками макроциклического пептида MK-0616, который связывается с PCSK9, сопровождался снижением уровня ХС ЛПНП в плазме более чем на 60%. Совсем недавно эффективность и безопасность препарата MK-0616 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 2b фазы, включавшем 375 лиц с разным риском развития АССЗ [42]. При применении препарата в дозах 6, 12, 18 и 30 мг ежедневно в течение 8 нед отмечалось значительное (p < 0,001) снижение в сравнении с плацебо уровня ХС ЛПНП - на 41,2; 55,7; 59,1 и 60,9% соответственно, с сопутствующим снижением уровней аполипопротеи-на B и ХС, не связанного с липопротеидами высокой плотности. Частота побочных эффектов при применении всех доз MK-0616 была такой же, как и при приеме плацебо. Эти результаты подтверждают возможность дальнейшей разработки этого препарата в качестве перорального варианта для ингибирования PCSK9.
Кроме того, в последние годы были проведены многочисленные клинические исследования, доказавшие безопасность и эффективность инъекций инклисирана, малой интерферирующей РНК (миРНК), которая ингибирует синтез PCSK9, при введении 2 раза в год [43, 44]. Эти исследования завершились регистрацией инклисирана во многих странах, включая Российскую Федерацию.
Инклисиран - это двухцепочечный миРНК-терапев-тический агент, который подавляет трансляцию PCSK9 в печени и снижает циркулирующие концентрации PCSK9 и ХС ЛПНП (рис. 2) [45]. В плацебоконтролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях III фазы было установлено, что инклисиран, вводимый подкожно 2 раза в год, снижает уровни ХС ЛПНП примерно на 50% в срав-
Дозы и способ применения
Инъекция
Введение
1,5 мл раствора на 1 шприц
• 300 мг натриевой соли инклисирана*
• Вода в качестве растворителя
• Натрия гидроксид и ортофосфорная кислота
• Хранится при комнатной температуре
Режим дозирования
Начало лечения
-ír 3 мес -ír
Дпительное лечение Каждые 6 мес
6 мес
Ж
6 мес
t
Стартовая доза
2-я доза
3-я доза
X...
доза
Подкожная инъекция в живот медицинским работником
Рис. 3. Инклисиран: схема лечения. * Соответствует 284 мг инклисирана.
Группа инклисирана (n = 3576)
Группа плацебо (n = 1968)
> ORION-1 О Q
(только группа 300 мг; n = 122): 1 год • ORION-3 О ©
(n = 179): до 4 лет (открытое продолженное исследование вслед за ORION-1)
> ORION-5 О
(часть 1 (n = 37) и часть 2 (n = 53)): 2 года
> ORION-9, ORION-10, ORION-11 О © О (n = 1833): 1,5 года
> ORION-8 О © О
(n = 3129): до 3 лет (открытое продолженное исследование вслед за ORION-9, ORION-10, ORION-11 и ORION-3)
Применение
9982,1
человеко-лет iiiiiiii ÍÍÍÍÍ
Цель
Предоставить долгосрочные данные по безопасности инклисирана, включая плацебоконтролируемый и открытый продолженный периоды исследований ORЮN-9, ORЮN-10 и ORION-11
Популяции пациентов
О АССЗ Q Эквивалент риска АССЗ Q Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия ( Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рис. 4. Безопасность и переносимость инклисирана по данным 7 клинических исследований программы ORION (адаптировано из [48]).
нении с плацебо. Он также снижает уровни других ате-рогенных липидов и хорошо переносится [43, 44]. Схема введения препарата представлена на рис. 3. Инклисиран назначается во всех случаях в одной дозе 284 мг в виде однократной подкожной инъекции в область живота. Большим преимуществом при лечении инклисираном наряду с высокой эффективностью и доказанной безопасностью является значительное повышение приверженности терапии вследствие удобной схемы лечения - после 1-й инъекции препарат вводится повторно через 3 мес, а затем каждые 6 мес или 2 раза в год. По кратности применения инклиси-
ран уже близко подошел к давно обсуждаемой идее создания вакцины против атеросклероза.
Регистрация инклисирана и включение его в клинические рекомендации стали итогом реализации большой программы по изучению эффективности и безопасности препарата (табл. 2). В ожидании результатов самого крупного клинического исследования ОЯЮМ-4 по оценке влияния препарата на клиническое течение и исходы более чем у 15 000 пациентов с АССЗ или с риском, эквивалентным АССЗ (окончание запланировано в 2026 г.), был проведен метаанализ нескольких исследований из программы
Таблица 2. Обзор программы клинических исследований ORION по изучению инклисирана
Исследование Фаза исследования Число пациентов, абс. Год завершения Период наблюдения Популяция Основная конечная точка
ORION-1 II 501 2017 180 дней Пациенты с АССЗ или эквивалентным риском АССЗ Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-2 II 4 2018 180 дней Пациенты с гомозиготной СГХС Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-3 II 490 2022 48 мес Пациенты с АССЗ или эквивалентным риском АССЗ Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-4 III 15 000 2026 60 мес Пациенты с АССЗ или эквивалентным риском АССЗ Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-5 III 56 2021 24 мес Пациенты с гомозиготной СГХС Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-6 I 32 2018 180 дней Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетика и фармакодинамика
ORION-7 I 31 2018 60 дней Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика и фармакодинамика
ORION-8 III 2991 2023 24 мес Пациенты с АССЗ, эквивалентным риском АССЗ, гетерозиготной или гомозиготной СГХС Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-9 III 482 2019 18 мес Пациенты с гетерозиготной СГХС Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-10 III 1561 2019 18 мес Пациенты с АССЗ Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-11 III 2991 2023 18 мес Пациенты с АССЗ или эквивалентным риском АССЗ Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-12 III 48 - 360 дней Относительно здоровые добровольцы Интервал ОТ на ЭКГ
ORION-13 III 15 2022 12 мес Подростки с гомозиготной СГХС с генетическим подтверждением Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-14 I 40 2021 210 дней Китайские пациенты с повышенным уровнем ХС ЛПНП, несмотря на терапию, снижающую уровень ХС ЛПНП Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-15 III 308 — 360 дней Японские пациенты с повышенным уровнем ХС ЛПНП, несмотря на терапию, снижающую уровень ХС ЛПНП Снижение уровня ХС ЛПНП
ORION-16 III 40 2023 24 мес Подростки с гетерозиготной СГХС Снижение уровня ХС ЛПНП
Обозначения: ЭКГ - электрокардиограмма.
Таблица 3. 10-летний риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с АССЗ: БМАЯТ-модель на основе исследований инклисирана ОЯЮИ-Ю и ОЯЮИ-И
Параметр Инклисиран (n = 1288) Плацебо (n = 1264)
Исходно
ХС ЛПНП, ммоль/л (M (m)) 2,7 (0,9) 2,6(0,9)
10-летний риск развития сердечно-сосудистых событий, % (SD) 24,9 (14,2) 24,6 (14,5)
Динамика снижения уровня ХС ЛПНП (с 90-го до 540-го дня)
ХС ЛПНП, ммоль/л (M (m)) —1,3 (0,7) —0,004 (0,6)
Снижение относительного риска сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инклисираном
Межгрупповая разница в 10-летнем риске развития сердечно-сосудистых событий, % (95% ДИ) —27,5 (—28,3 ... —26,6)*
Снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инклисираном
Изменения в 10-летнем риске развития сердечно-сосудистых событий от исходного, % (БЭ) 18,1 (10,8) 24,7 (15,1)
Абсолютные изменения в 10-летнем риске развития сердечно-сосудистых событий, % (М) —7,0 (0,21) 0,2(0,2)
Межгрупповая разница в 10-летнем риске развития сердечно-сосудистых событий, % (М (95% ДИ)) —7,0 (—7,3 ... —6,7)*
* р < 0,001. Обозначения: ДИ - доверительный интервал, M - среднее, m - ошибка среднего, SD - стандартное отклонение, SMART - specific (конкретная), measurable (измеримая), attainable (достижимая), relevant (актуальная), time-bound (ограниченная во времени).
(д)
Срок наблюдения с 1 -го дня применения исследуемого препарата, годы
(в)
¡1 а з »5 ю 2 □ X О ™ X н £
I?
Ï о
í с
0,150
1 2 3 4 5 Срок наблюдения с 1 -го дня применения исследуемого препарата, годы
* s
2 Ь т л
* S 'S
ï I °
Q. §■ X
«ei
-о и о
I с S
"öS
hïS1 I S 8
Г í ¿
>. n I
а) т
л а>
о. =С
cu а.
о а) о
0,20 -
0,15 -
0,10 -
0,05 -
0 -
Срок наблюдения с 1 -го дня применения исследуемого препарата, годы
0,020
0,015
(б)
* >s О s
о. 3 IS <0
1 °
! I 0,010
tä И si
0,005
(г)
i'
_L_
_L
_L_
_L_
_L
0 1 2 3 4 5 6 Срок наблюдения с 1 -го дня применения исследуемого препарата, годы
n s
* et
s e
CL О
-i
m со
f S Í S
0,8
0,6
0,4
0,2
Инклисиран — Плацебо
Срок наблюдения с 1 -го дня применения исследуемого препарата, годы
Пациенты без сахарного диабета исходно были определены как не имевшие сахарного диабета в анамнезе, не принимавшие
противодиабетические препараты и имевшие либо уровень НЬА1 с <6,5%, либо уровень глюкозы натощак <126 мг/дл
Рис. 5. Семь клинических исследований программы ORION: риск печеночных (а), мышечных (б) и почечных (в) событий и сахарного диабета (г), а также серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (д) (адаптировано из [48]). HbAlc - гликирован-ный гемоглобин.
ORION с использованием специального моделирования и доложены его результаты [47]. Из табл. 3 видно, что при лечении инклисираном снижается 10-летний риск развития сердечно-сосудистых осложнений: относительный - на 27,5% и абсолютный - на 7%, это указывает на большие перспективы использования препарата в клинической практике.
Не менее важны и новые объединенные данные о безопасности терапии инклисираном. В крупнейшем метаана-лизе 7 клинических исследований, включавшем 5544 паци-
ентов (3576 пациентов получали инклисиран и 1968 пациентов - плацебо), у которых оставался повышенным уровень ХС ЛПНП, несмотря на получение статинов в максимальной переносимой дозе вместе с другими липидснижающими препаратами или без них, с длительностью наблюдения до 6 лет (рис. 4) показан благоприятный профиль безопасности препарата без каких-либо сигналов в отношении нежелательных явлений со стороны печени, почек, мышц и др. (рис. 5) [48].
80 70 w 60
о
О.
i 20 Н
I 10 о
8 24 48
Время, ч
Внутриклеточный белок PCSK9 Внеклеточный белок PCSK9
Снижение уровня внутриклеточного белка РСЭКЭ
• через 4 ч на 30%
• через 8 ч на 35%
• через 24 ч на 46%
• через 48 ч на 68%
Снижение уровня секретируемого белка РСБКЭ
• через 8 ч на 37%
• через 48 ч на 60%
Рис. 6. Предпосылки для быстрого и эффективного фармакологического действия препарата инклисиран: результаты эксперимента in vitro (адаптировано из [49]).
(а) 80
60
40
20
69,8
57,1
51,1
41,1
41,0
32,5
44,9 45,1
36,6
Все пациенты (п= 180)
Терапия Неэффективность/ Отсутствие Предшествующая
терапия ингибиторами PCSK9 {п = 82)
статинами непереносимость терапии в анамнезе статинов ингибиторами (п = 63) (п = 117) PCSK9
в анамнезе (п = 98)
> Медиана срока достижения целевого уровня ХС ЛПНП <70 мг/дл составила 145 [1ОЯ 91,0-259,0] дней для всех пациентов.
> В 277 случаях повторное определение уровня ХС ЛПНП проводилось в течение 365 дней после начала терапии.
> В среднем количество измерений уровня ХС ЛПНП после измерения исходного уровня составило 1,5 (Бй 0,70), в 57,8% случаев (п = 104) - 1, в 32,2% случаев
(п = 58) - 2 и в 10,0% случаев (п = 18) ->3 на протяжении наблюдения.
> Первое измерение уровня ХС ЛПНП проводилось в среднем
через 127 (Бй 70,6) дней от начала терапии, и медиана составила 110,5 [1ОЯ 81-175] дня.
I ХС ЛПНП <70 мг/дл ХС ЛПНП <55 мг/дл
(б)
Данные РКП: среднее снижение уровня ХС ЛПНП от исходного
Г CHOLINET-49,0%
(р < 0,05) ^^Г J
Г HEALIX-45,5% ш ^
L. (95% ДИ -49,7... -41,1)
Данные РКИ: среднее снижение уровня ХС ЛПНП от исходного
г V-INITIATE-53,0% L (95% ДИ-60,0...-46,0; р< 0,001)
Г orion-8-49,4% ^ (95% ДИ -50,4 ...-48,3)
Рис. 7. Эффективность инклисирана по снижению уровня ХС ЛПНП в исследованиях РКП (CHOLINET и HEALIX) и РКИ (V-INITIATE, ORION-8): а - доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП <70 и <55 мг/дл, в исследовании HEALIX; б - данные РКП и РКИ (адаптировано из [50]). IQR - интерквартильный размах, SD - стандартное отклонение.
Новые данные по эффективности и безопасности инклисирана были представлены на конгрессе ЕАБ 2024 г. в Лионе. Получены доказательства быстрого и эффективного фармакологического действия препарата. В эксперименте инкубация культуры клеток гепатокарциномы ИиИ7 с рекомбинантным человеческим белком РСБК9 в течение 24 ч вызывала полную деградацию рецепторов к ХС ЛПНП.
При добавлении миРНК анти-РСБК9 (инклисиран) в культуру клеток с последующей инкубацией было выявлено значительное, на 60% от исходного, снижение уровня как внеклеточного, так и внутриклеточного содержания белка РСБК9 в течение 48 ч (рис. 6) [49]. Таким образом, есть предпосылки для применения инклисирана с целью быст-
рого контроля липидного профиля у пациентов в остром периоде ИМ.
На одном из симпозиумов конгресса БАБ 2024 г. обсуждались проблемы своевременного назначения комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с АССЗ. Были представлены обобщенные данные по длительной безопасности терапии инклисираном, а также сравнивались данные РКИ и РКП. Данные РКИ ОЯЮМ-8 и У-ШГПАТБ сопоставимы по выраженности снижения уровня ХС ЛПНП с данными РКП, проведенных в Италии (регистр СНОШБТ) и США (НБАИХ), - около 50% (рис. 7). На рис. 7 также представлены результаты ретроспективного когортного исследования НБАИХ, в которое было включено 180 пациентов, начавших терапию инклисираном амбулаторно с февраля 2022 г. по май 2023 г. и получивших не менее 2 инъекций препарата [50].
Результаты РКИ и РКП по использованию инклисирана в ряде стран мира согласуются с данными, полученными в наблюдательном исследовании по оценке эффективности и безопасности РС8К9-таргетной терапии у пациентов с АССЗ в клинической практике московского здравоохранения. В группе инклисирана (50 пациентов) уже на ранних этапах удалось достичь целевых уровней ХС ЛПНП и удерживать их при благоприятном профиле переносимости и безопасности у подавляющего числа пациентов. Таким образом, были достигнуты все конечные точки, установленные в протоколе исследования, и цели терапии, указанные в российских клинических рекомендациях "Нарушения липидного обмена" 2023 г. (снижение уровня ХС ЛПНП на >50% и достижение уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л) [51].
Заключение
Достижение целевых уровней ХС ЛПНП в когорте пациентов с АССЗ и их эквивалентом будет способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности, которая в настоящее время занимает 1-е место в мире. В крупнейшем европейском наблюдательном исследовании, проведенном после публикации рекомендаций 2019 г., со значительным повышением интенсивности липидснижаю-щей терапии, отмечено относительно небольшое увеличение количества пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП в течение 1 года, в основном за счет добавления эзетимиба к статинам. Вместе с тем в большинстве случаев должный контроль уровня ХС ЛПНП не достигается, что связано с низкой приверженностью терапии и отсутствием ее интенсификации при длительном наблюдении. При использовании комбинированной терапии, особенно при подключении инъекционных форм липидснижающих препаратов, значительно больше пациентов достигали целевых уровней ХС. Применение РС8К9-таргетной терапии, включающей инклисиран, с самой удобной схемой назначения 2 раза в год, что значительно повышает приверженность терапии, несомненно, будет улучшать результаты лечения. Подходы к более эффективному внедрению ком-
бинированной терапии у большинства пациентов на более раннем этапе оправданны для лучшего контроля уровня ХС ЛПНП, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском.
Конфликт интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Список литературы
1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, Fukutaki K, Fullman N, McGaughey M, Pletcher MA, Smith AE, Tang K, Yuan CW, Brown JC, Friedman J, He J, Heuton KR, Holmberg M, Patel DJ, Reidy P, Carter A, Cercy K, Chapin A, Douwes-Schultz D, Frank T, Goettsch F, Liu PY Nandakumar V, Reitsma MB, Reuter V, Sadat N, Sorensen RJD, Srinivasan V, Updike RL, York H, Lopez AD, Lozano R, Lim SS, Mokdad AH, Vollset SE, Murray CJL. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016-40 for 195 countries and territories. The Lancet 2018 Nov;392(10159):2052-90.
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruck-ert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordest-gaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano A. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
3. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.
4. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, Hof MH, Groothoff JW, de Groot E, Kastelein JJP, Hutten BA. 20-year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia. The New England Journal of Medicine 2019 Oct;381(16):1547-56.
5. Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Fer-ranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2019 Jun;73(24):e285-350.
6. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozoglu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41:111-88.
7. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А., Арабидзе Г.Г., Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Галя-вич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Дедов И.И., Драпки-на О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Ершова А.И., Иртюга О.Б., Карпов Р.С., Карпов Ю.А., Качковский М.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Косма-чева Е.Д., Котовская Ю.В., Мартынов А.И., Мешков А.Н., Не-биеридзе Д.В., Недогода С.В., Обрезан А.Г., Олейников В.Э., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Ротарь О.П., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Ткачева О.Н.,
Филиппов А.Е., Халимов Ю.Ш., Чазова И.Е., Шапошник И.И., Шестакова М.В., Якушин С.С., Шляхто Е.В. Нарушения липид-ного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал 2023;28(5):5471.
8. Assmann G, Benecke H, Neiss A, Cullen P, Schulte H, Bestehorn K. Gap between guidelines and practice: attainment of treatment targets in patients with primary hypercholesterolemia starting statin therapy. Results of the 4E-Registry (Efficacy Calculation and Measurement of Cardiovascular and Cerebrovascular Events Including Physicians' Experience and Evaluation). European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 2006 Oct;13(5):776-83.
9. Fox KM, Tai MH, Kostev K, Hatz M, Qian X Laufs U. Treatment patterns and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) goal attainment among patients receiving high- or moderate-intensity statins. Clinical Research in Cardiology 2018 May;107(5):380-8.
10. März W, Dippel FW, Theobald K, Gorcyca K, Iorga SR, Ansell D. Utilization of lipid-modifying therapy and low-density lipoprotein cholesterol goal attainment in patients at high and very-high cardiovascular risk: real-world evidence from Germany. Atherosclerosis
2018 Jan;268:99-107.
11. Banach M, Stulc T, Dent R, Toth PP. Statin non-adherence and residual cardiovascular risk: there is need for substantial improvement. International Journal of Cardiology 2016 Dec;225:184-96.
12. Ray KK, Aguiar C, Arca M, Connolly DL, Eriksson M, Ferrieres J, Laufs U, Mostaza JM, Nanchen D, Bardet A, Lamparter M, Chhabra R, Soronen J, Rietzschel E, Strandberg T, Toplak H, Visseren FLJ, Catapano AL. Use of combination therapy is associated with improved LDL-cholesterol management: 1-year follow-up results from the European observational SANTORINI study. European Journal of Preventive Cardiology 2024 Jun 11:zwae199. doi: 10.1093/eurjpc/zwae199. Online ahead of print.
13. Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Эрлих А.Д., Кукава Н.Г., Певзнер Д.В., Рытова Ю.К. Распространенность гиперлипидемии и особенности липидснижающей терапии у пациентов с инфарктом миокарда по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда РЕГИОН—ИМ. Кардиология 2022;62(7):12-22.
14. Goldstein LB, Toth PP, Dearborn-Tomazos JL, Giugliano RP, Hirsh BJ, Peña JM, Selim MH, Woo D; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; and Stroke Council. Aggressive LDL-C lowering and the brain: impact on risk for dementia and hemorrhagic stroke: a scientific statement from the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2023 Oct;43(10):e404-42.
15. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, Claeys MJ, Dan GA, Dweck MR, Galbraith M, Gilard M, Hinter-buchner L, Jankowska EA, Jüni P, Kimura T, Kunadian V, Leosdot-tir M, Lorusso R, Pedretti RFE, Rigopoulos AG, Rubini Gimenez M, Thiele H, Vranckx P, Wassmann S, Wenger NK, Ibanez B; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal 2023;44:3720-826.
16. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
17. Brandts J, Bray S, Villa G, Catapano AL, Poulter NR, Vallejo-Vaz AJ, Ray KK; DA VINCI study group. Optimal implementation of the
2019 ESC/EAS dyslipidaemia guidelines in patients with and without atherosclerotic cardiovascular disease across Europe: a simulation-based on the DA VINCI study. The Lancet. Regional Health. Europe 2023 Jun;31:100665.
18. Banach M, Penson PE, Farnier M, Fras Z, Latkovskis G, Laufs U, Paneni F, Parini P, Pirro M, Reiner Z, Vrablik M, Escobar C. Bempe-
doic acid in the management of lipid disorders and cardiovascular risk. 2023 Position paper of the International Lipid Expert Panel (ILEP). Progress in Cardiovascular Diseases 2023 Jul-Aug;79:2-11.
19. Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgözoglu LS, Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP. Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal 2022 Feb;43(8):830-3.
20. Hong SJ, Lee YJ, Lee SJ, Hong BK, Kang WC, Lee JY Lee JB, Yang TH, Yoon J, Ahn CM, Kim JS, Kim BK, Ko YG, Choi D, Jang Y Hong MK; LODESTAR Investigators. Treat-to-target or high-intensity statin in patients with coronary artery disease: a randomized clinical trial. JAMA 2023 Apr;329(13):1078-87.
21. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, Heo JH, Rha SW, Cho YH, Lee SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y Hong MK; RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet 2022 Jul;400(10349):380-90.
22. Lewek J, Niedziela J, Desperak P, Dyrbus K, Osadnik T, Jankowski P, Witkowski A, Bielecka-D^browa A, Dudek D, Gierlotka M, G^si-or M, Banach M. Intensive statin therapy versus upfront combination therapy of statin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome: a propensity score matching analysis based on the PL-ACS data. Journal of the American Heart Association 2023 Sep;12(18):e030414.
23. Navarese EP, Kowalewski M, Andreotti F, van Wely M, Camaro C, Kolodziejczak M, Gorny B, Wirianta J, Kubica J, Kelm M, de Boer MJ, Suryapranata H. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. The American Journal of Cardiology 2014 May;113(10):1753-64.
24. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
25. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
26. Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, Mueller C, Cook S, Matter CM, Muller O, Häner J, Gencer B, Crljenica C, Amini P, Deckarm O, Iglesias JF, Räber L, Heg D, Mach F. Evolocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS). Journal of the American College of Cardiology 2019 Nov;74(20):2452-62.
27. Trankle CR, Wohlford G, Buckley LF, Kadariya D, Ravindra K, Mar-kley R, Park TS, Potere N, Van Tassell BW, Abbate A. Alirocumab in acute myocardial infarction: results from the Virginia Commonwealth University Alirocumab Response Trial (VCU-AlirocRT). Journal of Cardiovascular Pharmacology 2019 Sep;74(3):266-9.
28. Iannuzzo G, Gentile M, Bresciani A, Mallardo V, Di Lorenzo A, Mer-one P, Cuomo G, Pacileo M, Sarullo FM, Venturini E, D'Andrea A, Vigorito C, Giallauria F. Inhibitors of protein convertase subtili-sin/kexin 9 (PCSK9) and acute coronary syndrome (ACS): the state-of-the-art. Journal of Clinical Medicine 2021 Apr;10(7):1510.
29. Räber L, Ueki X Otsuka T, Losdat S, Häner JD, Lonborg J, Fahrni G, Iglesias JF, van Geuns RJ, Ondracek AS, Radu Juul Jensen MD, Zanchin C, Stortecky S, Spirk D, Siontis GCM, Saleh L, Matter CM, Daemen J, Mach F, Heg D, Windecker S, Engstram T, Lang IM, Koskinas KC; PACMAN-AMI collaborators. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA 2022 May;327(18):1771-81.
30. Nicholls SJ, Kataoka X Nissen SE, Prati F, Windecker S, Puri R, Hucko T, Aradi D, Herrman JR, Hermanides RS, Wang B, Wang H, Butters J, Di Giovanni G, Jones S, Pompili G, Psaltis PJ. Effect of evolocumab on coronary plaque phenotype and burden in statin-treated patients following myocardial infarction. JACC Cardiovascular Imaging 2022 Jul;15(7):1308-21.
31. Schubert J, Lindahl B, Melhus H, Renlund H, Leosdottir M, Yari A, Ueda P, James S, Reading SR, Dluzniewski PJ, Hamer AW, Jern-berg T, Hagström E. Low-density lipoprotein cholesterol reduction and statin intensity in myocardial infarction patients and major adverse outcomes: a Swedish nationwide cohort study. European Heart Journal 2021 Jan;42(3):243-52.
32. O'Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kud-er JF, Im K, Murphy SA, Flores-Arredondo JH, Lopez JAG, El-liott-Davey M, Wang B, Monsalvo ML, Abbasi S, Sabatine MS. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022 0ct;146(15):1109-19.
33. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, Bays HE, Moriarty PM, Menon V, Grobbee DE, Louie MJ, Chen CF, Li N, Bloedon L, Robinson P, Horner M, Sasiela WJ, McCluskey J, Davey D, Fajardo-Campos P, Petrovic P, Fedacko J, Zmuda W, Lukyanov X Nicholls SJ; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. The New England Journal of Medicine 2023 Apr;388(15):1353-64.
34. Nissen SE, Menon V, Nicholls SJ, Brennan D, Laffin L, Ridker P, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Cho L, Libby P, Li N, Foody J, Louie MJ, Lincoff AM. Bempedoic acid for primary prevention of cardiovascular events in statin-intolerant patients. JAMA 2023 Jul;330(2):131-40.
35. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA, Landmesser U, Schwartz GG, Lawrence D, Friedman A, Garcia Conde L, Wright RS; ORION Phase III investigators. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. European Heart Journal 2023 Jan;44(2):129-38.
36. Khunti K, Danese MD, Kutikova L, Catterick D, Sorio-Vilela F, Glee-son M, Kondapally Seshasai SR, Brownrigg J, Ray KK. Association of a combined measure of adherence and treatment intensity with cardiovascular outcomes in patients with atherosclerosis or other cardiovascular risk factors treated with statins and/or ezetimibe. JAMA Network Open 2018 Dec;1(8):e185554.
37. Du H, Li X, Su N, Li L, Hao X, Gao H, Kwong JS, Vandvik PO, Yang X, Nemeth I, Mordi IR, Li Q, Zhang L, Rao L, Lang CC, Li J, Tian H, Li S. Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors in reducing cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Heart (British Cardiac Society) 2019 Aug;105(15):1149-59.
38. Ridker PM, Tardif JC, Amarenco P, Duggan W, Glynn RJ, Juke-ma JW, Kastelein JJP, Kim AM, Koenig W, Nissen S, Revkin J, Rose LM, Santos RD, Schwartz PF, Shear CL, Yunis C. Lipid-reduc-tion variability and antidrug-antibody formation with bococizumab. The New England Journal of Medicine 2017 Apr;376(16):1517-26.
39. Dyrbus K, G^sior M, Penson P, Ray KK, Banach M. Inclisiran - new hope in the management of lipid disorders? Journal of Clinical Lipi-dology 2020 Jan-Feb;14(1):16-27.
40. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 2015 Mar;161(1):161-72.
41. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
42. Ballantyne CM, Banka P, Mendez G, Garcia R, Rosenstock J, Rodgers A, Mendizabal G, Mitchel X Catapano A. Phase 2b randomized trial of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616. Journal of the American College of Cardiology 2023 Apr;81(16):1553-64.
43. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, Wijn-gaard PLJ, Curcio D, Jaros MJ, Leiter LA, Kastelein JJP. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(16):1520-30.
44. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP; ORION-9 Investigators. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(16):1507-19.
45. Khvorova A. Oligonucleotide therapeutics - a new class of cholesterol-lowering drugs. The New England Journal of Medicine 2017 Jan;376(1):4-7.
46. Kosmas CE, Muñoz Estrella A, Sourlas A, Silverio D, Hilario E, Montan PD, Guzman E. Inclisiran: a new promising agent in the management of hypercholesterolemia. Diseases 2018 Jul;6(3):63.
47. Wright RS, Raal FJ, Koenig W, Landmesser U, Leiter LA, Schwartz GG, Lesogor A, Maheux P, Talloczy Z, Vikarunnessa S, Zang X, Ray KK. An open-label extension trial of ORION-3/9/10/11 to assess long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL-C. Data presented at the ESC Congress on August 28, 2023.
48. Wright RS, Koenig W, Landmesser U, Leiter LA, Raal FJ, Schwartz GG, Lesogor A, Maheux P, Stratz C, Zang X, Ray KK. Safety and tolerability of inclisiran for treatment of hypercholesterolemia in clinical trials. Journal of the American College of Cardiology 2023 Dec;82(24):2251-61.
49. Marodin G. Pharmacological modulation of LDL receptor by small interfering RNA and antibodies anti-PCSK9: an in vitro study? Poster presented at: EAS Congress; May 26, 2024; Leon, France.
50. Ballantyne CM, Varisco T, Graham T, Iteld BJ, Serota H, McEllig-ott S, Niu X, Hanna K, Van Anglen L. Reductions in LDL-C within the first year of treatment with inclisiran: results from a multicenter real world cohort. JACC 2024 Apr;83(13 Suppl):1941.
51. CanMHa А.И., Варламова Ю.Ю., Папырина М.Г., Безымянный А.С., Кордзая Е.Л., Васильева Е.Ю. Результаты исследования эффективности гиполипидемической терапии с применением инклисирана у пациентов с атеросклеротиче-скими сердечно-сосудистыми заболеваниями в московском здравоохранении. Российский кардиологический журнал 2024;29(6):5943. J
Correction of Dyslipidemia: Extending the Range and Possibilities of Lipid-lowering Therapy
Yu.A. Karpov
Atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVDs) are currently the leading cause of death and disability worldwide and will remain so in the upcoming decades. Reduction of morbidity and mortality from ASCVD can be achieved by implementing the main statements of modern guidelines on dyslipidemia management in the clinical practice, such as more active use of combined lipid-lowering therapy and achievement of target low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels corresponding to the cardiovascular risk. New data have been received, suggesting that intense lipid-lowering therapy and achievement of extremely low target LDL-C levels are safe for the nervous system. Poor treatment adherence and insufficient use of more efficient lipid-lowering regimens are the main reasons for failure to achieve the goals of LDL-C control. Significant improvement of the situation is possible by introducing PCSK9-targeted therapy (PCSK9 inhibitors and inclisiran) in clinical practice for patients with insufficient efficacy of statins and ezetimibe, as well as by using such combined therapy from the initiation of treatment for patients with very high risks, e.g., acute coronary syndrome, in order to quickly achieve the target LDL-C level.
Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, lipid-lowering therapy, statins, ezetimibe, PCSK9-targeted therapy, inclisiran.
