Коррекция дисбиоза кишечника как перспективное направление профилактики нейровоспаления и когнитивных нарушений Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Для корреспонденции

Николаева Нина Борисовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Телефон: (903) 729-16-55

E-mail: [email protected]

https://orcid.org/0009-0000-0089-8576

Ших Е.В.1, Николаева Н.Б.1, Молчанова Н.Б.2, Елизарова Е.В.1

Коррекция дисбиоза кишечника как перспективное направление профилактики нейровоспаления и когнитивных нарушений

1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация

2 Биомедицинский холдинг «Атлас», 123423, г. Москва, Российская Федерация

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation

2 Atlas Biomed Group, 123423, Moscow, Russian Federation

В последние годы получены новые данные о роли дисбиоза кишечника в механизмах патогенеза нейровоспаления и нейродегенерации при болезни Альцгеймера (БА), а также о влиянии рационов питания (средиземноморская диета, рацион MIND) и пробиотиков на коррекцию дисбиоза и замедление развития когнитивных нарушений. Представляется целесообразным привлечь внимание практикующих врачей к необходимости профилактики когнитивной дисфункции путем коррекции рациона питания, применения про - и пребиотиков. Цель работы - на основании анализа опубликованных данных о двустороннем взаимодействии между микробиотой толстой кишки и головным мозгом и изменениях микробиоты у пациентов с когнитивным расстройством и БА изучить возможность применения определенных рационов питания, а также про-и пребиотиков для коррекции дисбиоза и ранней профилактики когнитивной дисфункции.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ших Е.В.; сбор материала - Николаева Н.Б., Молчанова Н.Б.; обработка материала - Николаева Н.Б., Елизарова Е.В.; написание текста - Николаева Н.Б., Молчанова Н.Б.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.

Для цитирования: Ших Е.В., Николаева Н.Б., Молчанова Н.Б., Елизарова Е.В. Коррекция дисбиоза кишечника как перспективное направление профилактики нейровоспаления и когнитивных нарушений // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 6. С. 107-119. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2023-92-6-107-119

Статья поступила в редакцию 20.07.2023. Принята в печать 30.10.2023.

Contribution. Concept and design of the study - Shikh E.V.; collection of material - Nikolaeva N.B., Molchanova N.B.; processing of material - Niko-laeva N.B., Elizarova E.V.; writing the text - Nikolaeva N.B., Molchanova N.B.; editing the text, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors. Funding. The study was not sponsored.

Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.

For citation: Shikh E.V., Nikolaeva N.B., Molchanova N.B., Elizarova E.V. Correction of gut dysbiosis as a promising direction in the prevention of neuroinflammation and cognitive impairment. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (6): 107-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-6-107-119 (in Russian) Received 20.07.2023. Accepted 30.10.2023.

Correction of gut dysbiosis as a promising direction in the prevention of neuroinflammation and cognitive impairment

Shikh E.V.1, Nikolaeva N.B.1, Molchanova N.B.2, Elizarova E.V.1

Материал и методы. Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы, посвященной микробиоте кишечника, оси «кишечник-мозг»; нарушениям микробиоты у пациентов с БА; механизмам нейровоспаления и нейродегенерации; роли рациона питания, в частности рациона MIND, пре-и пробиотиков в профилактике когнитивной дисфункции через поисковую систему PubMed, поисковую интернет-платформу SemanticScholar Google и отечественную научную электронную библиотеку Cyberleninka. Проанализировано 72 источника литературы.

Результаты. В патогенезе нейровоспаления и нейродегенерации важная роль принадлежит дисбиозу кишечника и нарушению целостности кишечного барьера. Изменения микробиоты у пациентов с когнитивным расстройством и БА ассоциированы с тяжестью заболевания и в целом характеризуются увеличением численности грамотрица-тельных микроорганизмов в филумах Bacteroidetes и Proteobacteria и снижением численности грамположительных микроорганизмов в филумах Firmicutes и Actinobacteria. Рост численности грамотрицательных микроорганизмов приводит к повышению выброса липополисахаридов, нарушающих целостность слизистой оболочки кишечника и, через ряд этапов, инициирующих нейровоспаление. Курсовое применение пробиотиков, содержащих представителей родов Bifidobacterium и Lactobacillus, в частности штаммы Bifidobacterium breve A1 и Lactobacillus plantarum С29, приводит к улучшению когнитивных функций, что можно объяснить противовоспалительными и антиоксидантными эффектами. Многолетние проспективные исследования влияния рационов питания, таких как средиземноморская диета и рацион MIND, наглядно показывают замедление регресса когнитивных функций у пожилых людей, изначально не имевших деменции, а также у пациентов с БА. Так, по данным разных исследований, у лиц, строго придерживавшихся средиземноморской диеты в течение 6-9 лет, риск развития когнитивных нарушений снижается на 23-39%. Соблюдение рациона MIND в течение 6 лет имеет статистически значимую связь с более высокими показателями вербальной памяти. Коррекция дисбиоза кишечника, в том числе путем назначения пробиотиков, пребиотиков и приведения рациона питания к паттерну рациона MIND, является самым доступным и рациональным методом ранней профилактики когнитивной дисфункции.

Заключение. Перспективной стратегией в ранней профилактике нейровоспаления, когнитивных нарушений и деменции является поддержание равновесия микробиоты кишечника. Решение этой задачи достигается коррекцией рациона питания, расширением использования пищевых волокон и обоснованным применением пробиотиков и пребиотиков. Ключевые слова: микробиота кишечника; дисбиоз, нейровоспаление; когнитивная дисфункция; пребиотики; пробиотики

In recent years new data have been obtained on the role of intestinal dysbiosis in the pathogenesis mechanisms of neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer's disease (AD), as well as on the influence of dietary patterns (Mediterranean diet, MIND diet) and probiotics on the correction of dysbiosis and slowing down the development of cognitive disorders. It seems reasonable to draw the attention of practicing physicians to the need to prevent cognitive dysfunction through dietary correction, probiotics and prebiotics intake. The purpose of the research was to study the possibility of using certain dietary patterns, as well as intake of probiotics and prebiotics for the correction of dysbiosis and early prevention of cognitive dysfunction, basing on the analysis of published data on the bidirectional communication between the colon microbiota and the brain and microbiota changes in patients with cognitive dysfunction and AD. Material and methods. We searched domestic and foreign literature devoted to gut microbiota, the ''gut-brain" axis, microbiota disorders in AD patients; mechanisms of neuroinflammation and neurodegeneration; the role of dietary patterns, in particular MIND diet, pre- and probiotics in the prevention of cognitive dysfunction - via PubMed search engine, SemanticScholar Google Internet search platform and domestic scientific electronic library Cyberleninka. 72 literature sources were analyzed.

Results. Intestinal dysbiosis and disruption of intestinal barrier integrity play an important role in the pathogenesis of neuroinflammation and neurodegeneration. Changes in the microbiota in patients with cognitive impairment and AD are associated with disease severity and are generally characterized by increased numbers of Gram-negative microorganisms in Bacteroidetes and Proteobacteria phyla and decreased numbers of Gram-positive microorganisms in Firmicutes and Actinobacteria phyla. An increase in gram-negative microorganisms abundance leads to elevated release of lipopolysaccharides (LPS) that disrupt the integrity of the intestinal mucous barrier and, through a series of steps, initiate neuroinflammation. Course application of probiotics containing representatives of Bifidobacterium and Lactobacillus genera, in particular, Bifidobacterium breve A1 и Lactobacillus plantarum С29 strains, leads to improved cognitive function, which can be explained by anti-inflammatory and antioxidant effects. Long-term prospective studies of the effects of dietary patterns such as the Mediterranean diet and the MIND diet clearly show delayed regression of cognitive function in older adults without initial dementia as well as in patients with AD. For example, according to various studies, individuals who have strictly adhered to the Mediterranean diet for 6-9 years have a 23-39% lower risk of developing cognitive impairment. Adherence to the MIND diet for 6 years has a statistically significant association with higher verbal memory scores. Correction of gut dysbiosis, including through the administration of probiotics, prebiotics and bringing the diet to the MIND diet pattern, is the most affordable and rational method for early prevention of cognitive dysfunction.

Conclusion. A promising strategy in the early prevention of neuroinflammation, cognitive impairment and dementia is to maintain the balance of the gut microbiota. The solution to this problem is achieved by adjusting the dietary pattern, increasing the use of dietary fiber and prebiotics and reasonable use of probiotics.

Keywords: intestinal microbiota; dysbiosis; neuroinflammation; cognitive dysfunction; prebiotics, probiotics

Публикации последнего десятилетия свидетельствуют о важной, а возможно, и определяющей роли микробиоты человека в местном и системном воспалительном ответе, а также в других адаптивных реакциях организма. Наибольшим разнообразием состава микроорганизмов и их наибольшей численностью характе-

ризуется биотоп кишечника по сравнению с биотопами иных локализаций. Биотопу кишечника принадлежит ключевая роль в реакциях системного воспаления и формировании и поддержании двусторонней коммуникации с головным мозгом. Углубленное изучение этой двусторонней коммуникации, получившей название

ось «кишечник-мозг», привело к пониманию роли изменений кишечной микробиоты в развитии таких процессов, как нейровоспаление и нейродегенерация, лежащих в основе когнитивных нарушений и деменции. Правильный рацион питания и применение пре- и про-биотиков - важные инструменты для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника, а следовательно, и для профилактики когнитивной дисфункции и потенциальной последующей деменции. Эти подходы обоснованы особенностями биохимических и патофизиологических механизмов, происходящих в организме и головном мозге в процессе старения. Задачу данного обзора авторы видят в привлечении внимания врачебного сообщества к этой проблеме и необходимым практическим шагам по профилактике дисбиоза или его коррекции.

Цель работы - на основании анализа опубликованных данных о двустороннем взаимодействии между микро-биотой толстой кишки и головным мозгом и изменениях микробиоты у пациентов с когнитивным расстройством и болезнью Альцгеймера (БА) изучить возможность применения определенных рационов питания, а также про- и пребиотиков для коррекции дисбиоза и ранней профилактики когнитивной дисфункции.

Материал и методы

Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы, посвященной микробиоте кишечника, оси «кишечник-мозг»; нарушениям микробиоты у пациентов с БА; механизмам нейровоспаления и нейроде-генерации; роли рациона питания, в частности рациона MIND, пре- и пробиотиков в профилактике когнитивной дисфункции через поисковую систему PubMed, поисковую интернет-платформу SemanticScholar Google и отечественную научную электронную библиотеку Cyberleninka. Проанализировано 72 источника литературы.

Пути и механизмы взаимодействия микробиоты кишечника с головным мозгом

Функции кишечной микробиоты и механизмы ее взаимодействий в организме человека уникальны и многообразны. Проблема ранней профилактики нарушений когнитивных функций тесно связана с взаимодействием кишечной микробиоты и головного мозга. Это двунаправленное взаимодействие, в реализации которого участвуют, во-первых, нейронные сигналы, проходящие по блуждающему нерву и соединяющие нейрональную сеть кишечника и головной мозг [1, 2]. Второй механизм - посредством метаболитов и прочих соединений, образующихся в результате метаболических процессов в микробиоте либо в результате взаимодействия микроорганизмов с организмом-хозяином. Некоторые из этих соединений проникают через гема-

тоэнцефалический барьер (ГЭБ) и участвуют в нейроге-незе, миелинизации, функционировании ГЭБ и клеток глии, синтезе нейромедиаторов, метаболизме липидов, синаптическом прунинге и в некоторых других процессах (см. таблицу).

Дисбиоз кишечника, хроническое системное воспаление и их связь с патогенезом болезни Альцгеймера

Информация о роли дисбиоза в развитии когнитивных нарушений постоянно расширяется. В экспериментальных исследованиях с использованием модели БА у мышей было показано, что накоплению р-амилоида в головном мозге предшествовали изменения кишечной микробиоты и нарушения регуляции процессов гомео-стаза в кишечнике [25]. В другом исследовании мышам трансгенной модели ADLPAPT с характерной для БА патологией (р-амилоид, нейрофибриллярные клубочки, реактивный глиоз и дефекты памяти), воспалением в кишечнике и повышенной проницаемостью кишечной стенки была пересажена кишечная микробиота диких мышей. После пересадки у трансгенных мышей были отмечены регресс амилоида и тау-белка и восстановление целостности кишечного барьера [26].

Микробиота пациентов с БА по сравнению с пациентами контрольной группы, не имевшими когнитивных нарушений и сопоставимыми по возрасту, полу, этнической принадлежности и частоте сахарного диабета 2 типа, характеризуется как меньшим разнообразием, так и снижением численности микроорганизмов в филумах Firmicutes (семейств Ruminococcaceae, Turici-bacteraceae, Peptostreptococcaceae и др.) и Actinobac-teria (род Bifidobacterium и Adlercreutzia) и увеличением в филумах Bacteroidetes (род Bacteroides и Alistipes) и Proteobacteria. Была выявлена связь между увеличением численности микроорганизмов в преобладающих филумах и ликворными маркерами БА и степени тяжести заболевания: Ap42/Ap40, фосфорилированными тау-белками (ptau) и коэффициентом нейродегенерации (ptau/Ap42) [27].

В сравнительном исследовании, включавшем пациентов с БА, пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) и здоровых субъектов, было показано снижение разнообразия микробиоты у пациентов с БА по сравнению не только со здоровыми субъектами, но и с пациентами с УКР. Кроме того, у пациентов с БА по сравнению со здоровыми лицами была значимо снижена доля микроорганизмов филума Firmicutes (р=0,008) и повышена доля филума Proteobacteria (р=0,024). Изменения микробиома тесно коррелировали с оценками тяжести клинического течения БА, проведенными с использованием опросников и шкал для оценки когнитивных и функциональных способностей пациентов в таких областях, как память, ориентация, решение проблем, социальная деятельность, свободное время, уход за собой: MMSE (Краткая шкала оценки психи-

Влияние на головной мозг соединений, в синтезе и/или деградации которых прямо или опосредованно участвует кишечная микробиота Effect on the brain of compounds in the synthesis and/or degradation of which the intestinal microbiota directly or indirectly participates

Название соединения Compound Механизм влияния The mechanism of the influence Источник литературы Literature source

Короткоцепочечные жирные кислоты / Short chain fatty acids

Восстанавливают морфологию и функцию микроглии за счет активации GPR43-рецепторов [3]

Ацетат, бутират, пропионат Acetate, butyrate, propionate Предотвращают развитие нейровоспаления и нейродегенерации, вызывая активацию регуляторных Т-клеток, понижая активацию микроглии и экспрессию в головном мозге провоспалительных цитокинов интерлейкинов (ИЛ-1 р, ИЛ-6), фактора некроза опухоли а [4, 5]

Модулируют экспрессию нейротрофического фактора мозга (БЭ^) в стволе мозга и гипоталамусе [6]

Предотвращают повышение проницаемости ГЭБ и развитие нейровоспаления за счет повышения экспрессии и-протеинов, увеличения прочности кишечного барьера и предотвращения проникновения в системный кровоток липополисахаридов [7, 8]

Нейромедиаторы I Neurotransmitters

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) Y-Aminobutyric acid (GABA) В зрелом (взрослом) головном мозге ингибирует проведение нервных импульсов. Участвует в регуляции поведения и когнитивных функций. Активирует тканевое дыхание и выработку энергии [9, 10]

Серотонин Serotonin Модулирует нейровоспаление за счет взаимодействия с рецепторами серотонина (5-НТ) микроглии и высвобождения цитокин-несущих экзосом. Участвует в регуляции настроения, поведения, механизмах памяти и обучаемости [11, 12]

Ацетилхолин Acetylcholine Регулирует переход от сна к бодрствованию. Участвует в механизмах памяти и мышления, в регуляции эмоций, в реализации способности к самообслуживанию и социальной жизни [13]

Дофамин Dopamine Улучшает память, внимание. Участвует в формировании эмоций, мотивации, ощущения предвкушения. Снижает выраженность дефицита моторных функций. Защищает нейроны от деградации [14, 15]

Гистамин Histamine Регулирует цикл «сон-бодрствование». Предотвращает возникновение депрессивного поведения [16]

Норадреналин Noradrenaline Мобилизует мозг и организм для быстрой ответной реакции. Обеспечивает настороженность и быстроту реакции. Участвует в механизмах памяти и обучаемости [17]

Гормоны / Hormones

Мелатонин Melatonin Регулирует циркадный ритм. Модулирует секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых зависит от времени суток. Поддерживает гомео-стаз в организме. Регулирует циркадные ритмы кишечной микробиоты [18, 19]

Аминокислоты / Amino acids

Глутамин Glutamine Участвует в молекулярных механизмах обучения, запоминания. Обеспечивает синаптическую пластичность, функционирование нейромедиаторных и гормональных сигнальных путей [20]

Триптофан Tryptophan Прекурсор серотонина (а затем мелатонина) и ниацина [21]

Лейцин, изолейцин, валин Leucine, isoleucine, valine Регулируют процессы клеточного метаболизма и роста, повышают продукцию муцина в слизистой оболочке кишки; участвуют в формировании иммунного ответа [22]

Витамины группы В / B vitamins

Фолиевая кислота, В3, В6, В12 Folic acid, В3, В6, В12 Кофакторы реакции синтеза серотонина и мелатонина, а также реакций метаболизма гомоцистеина. Витамин В6 - кофактор реакции перехода тирозина в 1_-3,4-дигидроксифенилаланин, следовательно, влияет на синтез норадреналина [23, 24]

ческого статуса), MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивных функций) и CDR (Клинический рейтинг деменции) [28].

Различия в составе кишечной микробиоты, ее метаболитах и показателях, характеризующих воспалительный ответ, были выявлены в исследовании, включавшем пациентов с БА и здоровых субъектов, сопоставимых по полу, возрасту, образованию и индексу массы тела. Отличие микробиоты пациентов с БА состояло в преобладании представителей родов Blautia, Pseudomonas и рода Faecalibacterium, что имело обратную корреляцию с балльной оценкой по шкале MMSE. У пациентов с БА выявлено повышение ИЛ-6 и ИЛ-8

и значимое снижение концентрации в крови интер-ферона-у и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [29].

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о специфических особенностях кишечной микро-биоты у пациентов с БА, в том числе ее отличии не только от микробиоты здоровых лиц, но и от пациентов с УКР. Показанная в ряде клинических исследований связь изменений микробиоты у пациентов с БА с клиническими, патоморфологическими признаками заболевания и степенью его тяжести свидетельствует о существенной роли дисбиоза в патогенезе БА, хотя полного понимания путей влияния кишечной микробиоты на

механизмы развития этого заболевания пока нет. Наиболее обоснованной представляется версия о том, что рост численности грамотрицательных микроорганизмов в микробиоте приводит к повышению выброса липополи-сахаридов (ЛПС), нарушающих целостность слизистой оболочки кишки. В результате возникают локальные воспалительные реакции, приводящие к нарушению целостности кишечного барьера и, как следствие, к проникновению ЛПС в системный кровоток и попаданию в головной мозг. Так, концентрация ЛПС в кровотоке пациентов с БА в 3 раза превышала таковую у здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту [30]. Возможность попадания ЛПС в головной мозг была подтверждена данными посмертного вскрытия умерших пациентов с БА, обнаружившими ЛПС и фрагменты Escherichia coli в ткани головного мозга рядом с амилоидными бляшками [31].

К дальнейшему повышению проницаемости кишечного барьера приводят: 1) снижение выработки трансмембранных белков клаудина-2 и окклюдина, отвечающих за плотность соединений между клетками кишечного эпителия [32]; 2) повышение секреции зону-лина, который через последовательные воздействия на активированные протеазой рецепторы (PAR) и рецепторы эпидермального фактора роста (EGFr) индуцирует процесс «открытия» плотных эпителиальных соединений (TJs) и вызывает повышенную парацеллюлярную проницаемость [33].

Через дефектную (порозную) кишечную стенку в кровоток проникают провоспалительные цитокины, бактериальные токсины и сами микроорганизмы, которые затем могут попадать во внутренние среды организма, в частности в мезентериальные лимфоидные образования. Это приводит к системной активации иммунного ответа, приобретающей избыточный и затяжной характер. В ответ на активацию иммунного ответа развивается системное хроническое воспаление [34].

На фоне хронического системного воспаления повышается проницаемость ГЭБ. В экспериментальных исследованиях на безмикробных мышах было показано снижение экспрессии окклюдина и клаудина-5 в гиппокампе, полосатом теле и во фронтальной коре. Примечательно, что колонизация кишечника мышей штаммами B. thetaiotaomicron и C. tyrobutyricum приводила к повышению экспрессии окклюдина и клаудина-5 и к уменьшению выраженности нарушений парацеллю-лярной проницаемости [35]. Хотя эти данные получены в эксперименте, они имеют большое значение, так как дают возможность лучше понять механизмы реализации системного аутоиммунного воспаления в структурах головного мозга.

Вследствие повышенной проницаемости ГЭБ в головной мозг проникают цитокины воспаления и иммунные комплексы. Под влиянием провоспалительных цитокинов происходит активация клеток микроглии и астроглии, вследствие чего повреждаются и постепенно разрушаются рядом расположенные нейроны, т.е. происходит нейродегенерация. Нарушаются

функции синапсов. В результате гибели нейронов в мозге накапливаются их структурные компоненты -липиды и белки [36].

Нейровоспаление, развивающееся на фоне системного воспалительного ответа организма, в настоящее время рассматривается как основной механизм патогенеза БА [37]. Инициирующими факторами являются кишечный дисбиоз и нарушенная целостность кишечного барьера [38, 39].

БА представляет очень серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным отчета Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. в мире количество пациентов составило 57,4 млн [40]. Судя по темпам роста заболеваемости в дальнейшем масштаб проблемы будет только возрастать. Развертывание клинических проявлений занимает несколько лет - от исподволь развивающегося снижения памяти к последующему прогрессирующему ухудшению других когнитивных функций, развитию деменции и, в самых тяжелых случаях, к полной утрате способности автономного функционирования [41]. Прогрессирующая деградация пациента является огромной психологической травмой для родных и близких.

На сегодняшний день БА считается неизлечимым заболеванием, поэтому основная задача - ранняя профилактика. С учетом современных знаний о роли дисбиоза кишечника в развитии нейровоспаления и связи отклонений в составе микробиоты со степенью тяжести БА, перспективной профилактической стратегией является поддержание здоровой микробиоты.

Факторы, потенциально способные привести к дисбиозу кишечника

Сдвиг в сторону преобладания патогенной биоты может произойти под влиянием внешних и/или внутренних факторов.

Самым значимым внешним фактором, определяющим видовой состав и численность микробиома кишечника, является состав пищевого рациона. Употребление продуктов с высоким содержанием животных жиров, трансжиров, рафинированных углеводов при одновременном отсутствии или низком содержании в рационе пищевых волокон и полифенолов (овощи и фрукты) может привести к уменьшению разнообразия и количества микробного сообщества кишечника, нарушению его функции [42, 43].

Среди прочих внешних факторов, влияющих на микро-биоту, следует отметить прием антибиотиков, стресс, низкую физическую активность, воздействие радиации и веществ, загрязняющих окружающую среду [44].

Среди внутренних факторов самым значимым является старение. На молекулярном и клеточном уровне старение характеризуется укорочением теломер, эпигенетическими изменениями, истощением стволовых клеток, дисфункцией митохондрий, нестабильностью

генома, нарушением использования пищевых веществ и патологическими межклеточными связями, различными изменениями структуры и функции органов и систем [45]. У лиц старше 60 лет уменьшается разнообразие микробиоты и снижается численность представителей филума Firmicutesифилума Bacteroidetes, причем в возрастной категории старше 80 лет преобладает снижение численности Firmicutes. Отмечено повышение численности представителей семейств Lachnospira-ceae и Enterobacteriaceae, связанных с хроническим воспалением. Описано также увеличение численности Cyanobacteria, Akkermansia, Lactobacillus, Streptococci, Alistipes, Prevotella, Paraprevotella, Helicobacter, Eggerthella, Coprobacillus и Peptoniphilus [46], хотя способность вызывать провоспалительные сдвиги присуща не всем.

По современным представлениям, старение - самостоятельный фактор развития дисбиоза.

Коррекция дисбиоза кишечника - перспективное направление профилактики когнитивных нарушений

Для правильного функционирования оси «кишечник-мозг» и профилактики локального и системного воспалительного процесса необходимо не допускать нарушений баланса кишечной микробиоты, поэтому требуется постоянная поддержка нормальной микробиоты. Решение этой задачи достигается с помощью питания, применения пре- и пробиотиков; использования нутри-цевтиков, позволяющих корригировать ключевые метаболические пути и повышать энергетический ресурс организма; поддержания адекватного уровня физической активности; соблюдения режима сна и коррекция паттернов сна. Мы рассмотрим 2 подхода - коррекцию питания и применение про- и пребиотиков.

Особые рационы питания и их роль в снижении риска когнитивных нарушений

Низкий уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и высокая продолжительность жизни в нескольких странах средиземноморского региона, производящих аутентичное оливковое масло и придерживающихся определенных традиций в питании, в 1960-е гг. привлекли внимание ученых. Благоприятные показатели здоровья ученые связали с особенностями образа жизни и рациона питания, который получил название средиземноморской диеты (MeDi = Mediterranean Diet). (Термин «диета» здесь и далее употребляется в составе устоявшегося термина, а не в значении лечебных столов, принятом в диетологии.)

Для MeDi характерно высокое содержание пищевых волокон за счет цельнозерновых продуктов, свежих овощей и фруктов, бобовых, орехов, семян. Жиры представлены главным образом моно- (МНЖК) и полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК): оливковое масло (ю-9 МНЖК), грецкие орехи и рыба (ю-3 ПНЖК).

Животный белок в относительно небольшой пропорции: птица, сыр, йогурт, яйца (до 4 штук в неделю), небольшое количество красного мяса. Содержание насыщенных жиров низкое. При соблюдении средиземноморской диеты нет дефицита макронутриентов [47].

Первоначально было изучено влияние MeDi и диеты DASH (Диетические подходы для остановки гипертензии/ Dietary Approaches to Stop Hypertension) на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с факторами риска заболеваний сердца и сосудов. Показана эффективность этих рационов в снижении риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и улучшении показателей обмена углеводов и липидов. У лиц, соблюдавших MeDi, обогащенную нерафинированным оливковым маслом холодного отжима, уже через 3 мес было отмечено снижение в системной циркуляции уровней ИЛ-6, васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и С-реактив-ного белка, а также улучшение функции эндотелия сосудов [48].

Положительная динамика показателей метаболизма и суррогатных маркеров воспаления послужила эмпирическим доказательством благотворного влияния длительно применявшейся MeDi на микробиоту кишечника [49, 50]. С учетом роли дисбиоза в нарушении взаимодействия «кишечник-мозг» и развитии нейровоспа-ления активно изучается влияние различных рационов питания на ментальное здоровье, регресс когнитивных функций с возрастом и риск развития нейродегенера-тивных заболеваний, в том числе БА [51].

У лиц, придерживавшихся MeDi, выявлено снижение риска возникновения когнитивных расстройств, основанное на оценке в динамике запоминания, обучаемости, скорости психомоторных реакций и способности выполнять команды [52].

Масштабное исследование по изучению влияния MeDi на развитие когнитивных нарушений было проведено в Великобритании. Продолжительность наблюдения составила в среднем 9,1 года. Было включено 60 298 лиц в возрасте 63,8±2,7 года. У лиц с наивысшей приверженностью к MeDi риск развития деменции был на 23% ниже, чем у лиц с низкой приверженностью [53].

Проспективное исследование, продолжавшееся в среднем 4 года (максимально - до 12 лет) и включавшее 2258 жителей Нью-Йорка, не имевших на момент включения нарушений когнитивных функций по результатам комплексного нейропсихологического тестирования, показало снижение риска развития БА на 39% у лиц, строго придерживавшихся MeDi [отношение рисков (ОР)=0,61, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44-0,85], и на 21% - у тех, кто придерживался удовлетворительно (ОР= 0,79, 95% ДИ 0,60-1,04) [54].

Результаты систематического обзора и метаанализа 9 проспективных когортных исследований (34 168 участников, длительность наблюдения 2,2-12 лет) показали, что у лиц, строго придерживавшихся MeDi, риск развития когнитивного расстройства был на 21% ниже, чем у лиц, плохо соблюдавших предписанную диету [55].

Рацион MIND как инструмент снижения риска развития когнитивных нарушений

С учетом данных исследований по применению MeDi и DASH был сформирован гибридный вариант рациона, нацеленного именно на профилактику когнитивного расстройства и получившего название MIND (Mediterranean-DASH diet Intervention for Neurodegenerative Delay). В него были включены многие группы продуктов MeDi и рациона DASH. Принципиальные отличия: включение зеленых листовых овощей и ягод как 2 отдельных групп продуктов; отсутствие фруктов как отдельной группы и отсутствие требования ежедневного употребления рыбы.

В рацион MIND входят 15 групп продуктов, из них 10 групп считаются весьма полезными для здоровья мозга: 1) зеленые листовые овощи; 2) прочие овощи; 3) цельнозерновые продукты; 4) бобовые (через день); 5) орехи; 6) ягоды (минимум 2 раза в неделю); 7) птица (минимум 2 раза в неделю); 8) оливковое масло (не более 1 чайной ложки в день); 9) рыба (2 раза в неделю); 10) вино.

К менее полезным продуктам, употреблять которые разрешено не чаще 1 раза в неделю и только один продукт из одной группы, относятся: 1) красное мясо; 2) масло и маргарин; 3) сыр; 4) десерты, выпечка; 5) жареное, фастфуд.

Суточный рацион должен включать минимум 3 блюда из цельнозерновых продуктов, 1 салат, 1 дополнительный овощ и 1 бокал вина; перекусы из орехов; дополнительно - продукты из 10 групп с указанной частотой в неделю [56].

Важная особенность MIND - приоритет продуктов с высоким содержанием пищевых волокон: зеленые листовые овощи, овощи желтого и оранжевого цвета, бобовые (фасоль, горох), цельнозерновые продукты, орехи. Физиологическая потребность в пищевых волокнах для взрослого человека составляет 20-25 г/сут (МР 2.3.1.0253-21 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации»).

В проспективном непрерывном когортном исследовании, включавшем 1207 жителей Австралии в возрасте от 60 до 64 лет, было показано снижение вероятности развития когнитивных нарушений по истечении 12 лет наблюдения именно у тех, кто придерживался рациона MIND, но не MeDi. По окончании наблюдения у 1096 (91%) участников признаков когнитивной дисфункции не было выявлено. У 23 участников выявлена БА; у 6 - вероятная сосудистая деменция; у остальных 82 участников - умеренное когнитивное расстройство [57].

В проспективном исследовании, стартовавшем в США в 1997 г. (Memory and Aging Project) и включавшем лиц в возрасте старше 65 лет, проживавших в сообществах пенсионеров (retirement communities), было изучено влияние рациона MIND на когнитивные функции и функциональные способности участников. Выборка из 923 участников (часть из них с диагнозом БА, точной цифры не указано) находилась под наблюдением

в среднем 4,5 года для оценки динамики когнитивных функций - эпизодической, семантической и рабочей памяти, скорости восприятия и визуально-пространственной способности. Степень приверженности рациону MIND имела прямую статистически значимую корреляцию с общей оценкой когнитивных функций (р=0,119; SE=0,040; р=0,003). При включении в статистическую модель только лиц, не имевших когнитивных нарушений на момент включения в исследование, сила и значимость корреляционной связи не менялась (Р=0,121; SE=0,042; р=0,005). Исследование головного мозга умерших участников исследования не выявило прямой связи между степенью приверженности рациону и специфичными для БА патоморфологическими изменениями в гиппокампе и лобной, височной, теменной и энторинальной коре. Исследователи сделали такой вывод: поскольку положительное влияние рациона MIND на когнитивные функции не зависит от вида нарушений в работе головного мозга, он может быть применен у пожилых людей с целью поддержания гибкости когнитивных функций (cognitive resilience) [58].

В проспективном популяционном когортном исследовании, включавшем 16 058 женщин в возрасте 70 лет и старше, результаты общей оценки функций и вербальной памяти, полученные в ходе телефонных интервью 4 раза в год на протяжении 6 лет, показали, что длительное применение рациона MIND имеет статистически значимую связь с более высокими показателями вербальной памяти [59].

Продемонстрированное в проспективных исследованиях сохранение когнитивных функций или замедление их регресса у пожилых людей, не имевших изначально когнитивного расстройства или страдающих БА, строго придерживавшихся рациона MIND, частично можно объяснить составом и свойствами зеленых листовых овощей, иных овощей, ягод, орехов, оливкового масла, рыбы. Противовоспалительные и антиоксидантные свойства содержащихся в этих продуктах витаминов Е, С, p-каротина, фолатов, полифенолов, ю-9 и ю-3 ПНЖК хорошо известны [60], однако оценить влияние каждого нутриента по отдельности на снижение нейровоспа-ления и замедление нейродегенерации практически невозможно, когда они находятся в составе рациона питания.

Изменения микробиоты кишечника при длительном применении MeDi

Особый интерес могло бы представлять изучение изменений микробиоты у пациентов с БА, придерживающихся рациона MIND, и связи этих изменений с динамикой клинического состояния. К сожалению, нам не удалось найти публикаций, которые отвечали бы на эти вопросы. Учитывая сходство рациона MIND с MeDi в отношении высокого содержания пищевых волокон и их важную, если не определяющую, роль в обеспечении здоровья микробиоты, мы приводим данные о влиянии именно MeDi на микробиоту кишечника у пациентов с БА. Как показано в систематическом

обзоре на основании анализа 64 исследований [61], у пациентов, приверженных MeDi, отмечалось увеличение численности Roseburia, Ruminococcus, Lactobacillus, Christensenellaceae, Lachnoclostridium, Blautia неклассифицированных (филума Firmicutes); Slackia (филума Actinomycetota); Parabacteroides, Parabacteroides distasonis (филума Bacteroidetes). Снизилась численность Streptococcus, Clostridium, Ruminococcus, Blautia неклассифицированных, Flavonifractor plautii (филума Firmicutes); Parabacteroides, Paraprevotella (филума Bacteroidetes); Shigella, Escherichia, Sutterella (филума Proteo-bacteria), Bilophila (филума Thermodesulfobacteriota). Увеличение численности многих представителей филума Firmicutes, с одной стороны, и снижение численности некоторых микроорганизмов, относящихся к филумам Bacteroidetes и Proteobacteria - с другой стороны, можно расценивать как благоприятную динамику, ведущую к снижению хронического воспаления. Разнонаправлен-ность изменений численности ряда микроорганизмов, например Ruminococcus, объясняется существенной неоднородностью популяций пациентов - участников исследований, включенных в метаанализ.

Понимание взаимодействия между нутриентами, организмом человека и микробиотой является важным условием для предотвращения нарушения когнитивных функций у лиц пожилого возраста или замедления их регресса у пациентов с БА. Для решения этих задач благоприятным паттерном питания представляется рацион MIND. Изложенная выше информация об этом рационе дает практикующим врачам возможность вносить обоснованную коррекцию в рацион питания своих пациентов.

Применение пробиотиков

Пробиотики - живые микроорганизмы, благотворно воздействующие на здоровье организма хозяина при поступлении в адекватных количествах за счет благоприятного влияния на нормофлору кишечника. Хотя пробиотики известны уже более 100 лет, понимание их значения становится все глубже по мере получения новых сведений о взаимодействии кишечной микро-биоты с макроорганизмом.

В исследованиях на экспериментальных моделях крыс с БА было показано, что применение per os в течение 6 нед пробиотиков L. acidophilus, B. bifidum и B. longum (15х109 КОЕ) способствовало улучшению результатов обучения пространственной ориентации, запоминания; усилению синаптической передачи между нейронами [62]. В другом исследовании у крыс, получавших пробиотики L. reuteri, L. rhamnosus и B. infantis (1010 КОЕ) в течение 10 нед, было отмечено существенное улучшение результатов в обучении пространственной ориентации, регресс ß-амилоидных бляшек, снижение уровня маркеров окислительного стресса и воспаления [63].

Улучшение когнитивной функции при приеме про-биотиков показано в клинических исследованиях. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контро-

лируемом исследовании у пациентов с жалобами на снижение памяти, получавших в течение 12 нед пробио-тический штамм Bifidobacterium breve A1 (по 2 капсулы, содержащие 1010 КОЕ/капс), отмечено улучшение когнитивных функций [64].

В другом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании изучено влияние пробиотика, содержащего штамм Bifidobacterium breve MCC1274 (A1), на состояние когнитивных функций у японских пациентов с УКР в возрасте от 65 до 88 лет. Средний возраст в контрольной группе составил 77,2 года, в группе плацебо - 78,9 года. У пациентов с исходно более выраженным нарушением когнитивных функций (MMSE<25) прием пробиотика (2х1010 КОЕ) в течение 24 нед значимо улучшил показатель «ориентация» по шкале ADAS-Cog (японская версия) (р=0,022) и «ориентация во времени» по опроснику MMSE (р=0,006), причем это улучшение коррелировало с замедлением прогрессирования атрофических изменений в головном мозге по данным МРТ. Исходный состав кишечной микробиоты, исследованный методом метагеномного секвенирования, различался в зависимости от значения показателя MMSE. У пациентов с MMSE<25 была ниже численность Bifi-dobacterium и выше численность Prevotella, Clostridia-ceae, Ruminococcaceae и Phascolartobacterium. Интересно, что после курса пробиотика состав и численность микробиоты существенно не изменились. Исследователи объясняют этот факт моноштаммовым составом пробиотика [65].

Эффективность пробиотиков в улучшении когнитивных функций подтверждена результатами метаана-лиза, в который вошли 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, из них 3 исследования включали 198 пациентов с БА и 2 исследования - 265 пациентов с УКР [66]. Прием пробиотиков улучшал показатели когнитивной функции [стандартизированная средняя разница (ССР)=0,37; 95% ДИ 0,14-0,61; р=0,002; индекс гетерогенности I2=24%], что объясняется их противовоспалительными и антиоксидантными эффектами. Об этом свидетельствовали статистически значимое снижение концентрации в крови малонового диальдегида (ССР=-0,60; 95% ДИ -0,91...-0,28; р<0,001; I2=0,0%) и высокочувствительного С-реактивного белка (ССР=-0,57; 95% ДИ -0,95.-0,20; р=0,003; I2=0,0%). Длительность применения пробиотиков составила 12 нед. В исследованиях у пациентов с БА применяли препараты комбинированного состава, включавшие Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum (штаммы не указаны). В исследованиях у пациентов с УКР применяли моноштаммовые пробиотики - Bifidobacterium breve A1 и Lactobacillus plantarum C29. Суточные дозы варьировали от 3х109 до 2х1010 КОЕ [66].

Противовоспалительные эффекты пробиотиков подтверждаются целым рядом исследований у пациентов с другими (не БА) психоневрологическими заболеваниями. Так, через 4 нед применения штамма Bifidobacterium breve A1 у больных шизофренией было отме-

чено снижение тревожности, депрессивных проявлений и значимое повышение концентрации ИЛ-22 и экспрессии TRANCE (цитокин суперсемейства фактора некроза опухоли, отвечающий за жизнеспособность дендритов, иммунную толерантность и гомеостаз костной ткани) [67].

Сочетание различных видов и штаммов пробиотиче-ских бактерий в 1 продукте обеспечивает синергизм действия и эффективность при различных состояниях -воспалительных заболеваниях кишечника, депрессии, болевом синдроме [68]. Сочетание нескольких видов и штаммов бифидобактерий и лактобактерий с фрук-тоолигосахаридами и витамином С продемонстрировало высокую эффективность при диарейном синдроме, ассоциированном с дисбиозом микробиоты кишечника, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и с антибиотик-ассоциированной диареей [69].

Мультиштаммовый пробиотик Лактобаланс® (компания «Юнифарм») содержит комбинацию 9 высокоактивных жизнеспособных штаммов лакто- и бифидобактерий, в капсуле не менее 3 млрд пробиотических микроорганизмов (3,0х109 КОЕ/капс.): Lactobacillus gasseri KS-13, Lactobacillus gasseri LAC-343, Lactobacillus rham-nosus LCS-742, Bifidobacterium bifidum G9-1, Bifidobacterium longum MM-2, Bifidobacterium longum BB536 Strain M, Bifidobacterium infantis M-63, Bifidobacterium breve M16V тип Т, Bifidobacterium lactis B1-04. Их устойчивость к воздействию желудочного сока, пищеварительных ферментов и желчных кислот позволяет сохранить высокую активность в процессе желудочно-кишечного транзита. Входящие в состав Лактобаланс® бифидо-и лактобактерии активно адгезируются и колонизируются в кишечнике, где сохраняют эффективность в течение 2,5 мес после завершения применения, что обеспечивает такую же длительную (2,5 мес) защиту при функциональных расстройствах кишечника [70]. Отсутствие в составе казеина и других белков молока, консервантов, красителей и сахара позволяет применять его лицам с непереносимостью лактозы, молочного белка и склонностью к аллергии.

Применение пребиотиков

Применение инулина, фруктоолигосахаридов, галак-тоолигосахаридов, полидекстрозы изучено в рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, диареей путешественников, ожирением, дислипидемией, сахарным диабетом 2 типа, недоношенных новорожденных с некротизирующим энтероколитом [71].

В проспективном когортном исследовании с участием 1837 субъектов в возрасте 65 лет и старше, не имевших нарушения когнитивных функций на момент включения, было изучено влияние потребления фрук-танов на динамику когнитивных функций. Длительность наблюдения составила в среднем 7,5 года. Учитывалось употребление 8 продуктов с известным количественным содержанием инулина и фруктоолигосахаридов: рис, горох, фасоль, бананы, белый хлеб, темный хлеб, картофельные чипсы, хлопья для завтрака. Употребление каждого дополнительного грамма фруктанов сопровождалось снижением риска развития БА на 24% [72].

Хотя нам не удалось обнаружить в доступных источниках данных об изменениях микробиоты у пациентов с БА, принимающих пребиотики, в сопоставлении с динамикой когнитивных функций, тем не менее, с учетом их важной роли в поддержании целостности кишечного барьера и функционировании оси «микро-биота-кишечник-мозг» можно заключить, что пребио-тики имеют очевидный потенциал для профилактики нейровоспаления и их использование у пациентов с БА представляется обоснованным.

Заключение

Микробиотический дисбаланс толстой кишки и нарушение целостности кишечного барьера рассматриваются как главные механизмы, инициирующие воспаление в кишечнике и через ось «кишечник-мозг» приводящие к развитию системного хронического воспаления, нейровоспаления и нейродегенерации. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством и БА выявлена корреляция между изменениями микро-биоты кишечника и степенью когнитивных нарушений. По результатам клинических исследований курсовое применение пробиотиков приводит к улучшению когнитивных функций. Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о снижении риска развития нарушения когнитивных функций и деменции при применении таких рационов питания, как MIND и MeDi.

Постоянный рост числа пациентов с нарушением когнитивных функций и БА делает актуальной задачу ранней профилактики. Коррекция рациона питания, в частности применение рациона MIND, является обоснованным и доступным подходом для изменения предрасположенности к развитию когнитивных нарушений или замедления их прогрессирования. Перспективной стратегией является применение пре- и пробиотиков.

Сведения об авторах

Ших Евгения Валерьевна (Evgenia V. Shikh) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ИКМ им. Н.В. Склифосовского, директор ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6589-7654

Николаева Нина Борисовна (Nina B. Nikolaeva) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0000-0089-8576

Молчанова Наталья Борисовна (Natalia B. Molchanova) - нутригенетик, консультант отдела научно-прикладных исследований Биомедицинского холдинга «Атлас» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0009-0007-8133-6962

Елизарова Елена Викторовна (Elena V. Elizarova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры гигиены питания и токсикологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5300-8688

Литература

1. Breit S., Kupferberg A., Rogler G., Hasler G. Vagus nerve as modulator of the brain-gut axis in psychiatric and inflammatory disorders // Front. Psychiatry. 2018. Vol. 9. P. 44. DOI: https://doi.org/10.3389/ fpsyt.2018.00044

2. Fulling C., Dinan T.G. Gut microbe to brain signaling: what happens in vagus // Neuron. 2019. Vol. 101, N 6. P. 998-1002. DOI: https://doi. org/10.1016/j.neuron.2019.02.008

3. Erny D., Hrabe de Angelis A.L., Jaitin D., Wieghofer P., Staszewski O., David E. et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS // Nat. Neurosci. 2015. Vol. 18, N 7. P. 965-977. DOI: https://doi.org/10.1038/nn.4030

4. Smith P., Howitt M., Panikov N., Garrett W. The microbial metabolites, short chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis // Bone. 2013. Vol. 23. P. 1-7. DOI: https://doi.org./10.1038/jid.2014.371

5. Dupraz L., Magniez A., Rolhion N. Gut microbiota-derived shortchain fatty acids regulate IL-17 production by mouse and human intestinal YS T cells // Cell Rep. 2021. Vol. 36. P. 109332. DOI: https://doi. org/10.1016/j.celrep.2021.109332

6. Cryan J.F., O'Riordan K.J., Cowan C.S.M. The microbiota-gut-brain axis // Physiol. Rev. 2019. Vol. 99, N 4. P. 1877-2013. DOI: https://doi. org/10.1152/physrev.00018.2018

7. Suganya K., Koo B.S. Gut-brain axis: Role of gut microbiota on neurological disorders and how probiotics/prebiotics beneficially modulate microbial and immune pathways to improve brain functions // Int. J. Mol Sci. 2020. Vol. 21, N 20. P. 7551. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms21207551

8. Mirzaei R., Bouzari B., Hosseini-Fard S.R., Mazaheri M., Ahmadyousefi Y., Abdi M. et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in nervous system disorders // Biomed Pharmacother. 2021. Vol. 139. P. 11166. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111661

9. Strandwitz P., Kim K.H., Terekhova D., Liu J.K., Sharma A., Levering J. et al. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota // Nat. Microbiol. 2019. Vol. 4, N 3. P. 396-403. DOI: https://doi. org/10.1038/s41564-018-0307-3

10. Heiss C.N., Olofsson L.E. The role of the gut microbiota in development, function and disorders of the central nervous system and the enteric nervous system // J. Neuroendocrinol. 2019. Vol. 31, N 5. P. e12684. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12684

11. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., Shastri G.G., Ann P., Ma L. et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis // Cell. 2015. Vol. 161, N 2. P. 264-276. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2015.02.047; Erratum in: Cell. 2015. Vol. 163. P. 258. PMID: 25860609; PMCID: PMC4393509.

12. Liu G., Chong H.X., Chung F.Y., Li Y., Liong M.T. Lactobacillus plantarum DR7 modulated bowel movement and gut microbiota associated with dopamine and serotonin pathways in stressed adults // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 13. P. 4608. https://doi.org/10.3390/ ijms21134608

13. Ruzafa R.L., Cedillo J.L., Hone A.J. Nicotinic acetylcholine receptor involvement in inflammatory bowel disease and interactions with gut microbiota // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18. P. 1189. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph18031189

14. Huang F., Wu X. Brain neurotransmitter modulation by gut micro-biota in anxiety and depression // Front. Cell Dev. Biol. 2021. Vol. 9. P. 649103. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.649103

15. Shabbir U., Arshad M.S., Sameen A., Oh D.H. Crosstalk between gut and brain in alzheimer's disease: The role of gut microbiota modulation strategies // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 2. P. 690. DOI: https://doi. org/10.3390/nu13020690

16. Huang H., Li Y., Liang J., Finkelman F.D. Molecular regulation of histamine synthesis // Front. Immunol. 2018. Vol. 20, N 9. P. 1392. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01392

17. Holland N., Robbins T.W., Rowe J.B. The role of noradrenaline in cognition and cognitive disorders // Brain. 2021. Vol. 144, N 8. P. 2243-2256. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awab111

18. Paulose J.K., Wright J.M., Patel A.G., Cassone V.M. Human gut bacteria are sensitive to melatonin and express endogenous circadian rhythmicity // PLoS ONE. 2016. Vol. 11, N 1. P. e0146643. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0146643

19. Rong B., Wu Q., Reiter R.J., Sun C. The mechanism of oral mela-tonin ameliorates intestinal and adipose lipid dysmetabolism through reducing Escherichia coli-derived lipopolysaccharide // Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021. Vol. 12. P. 1643-1667. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jcmgh.2021.06.024

20. Filpa V., Moro E., Protasoni M., Crema F., Frigo G., Giaroni C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease // Neuropharmacology. 2016. Vol. 111. P. 14-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.08.024

21. Wu L., Tang Z., Chen H., Ren Z. Mutual interaction between gut microbiota and protein/amino acid metabolism for host mucosal immunity and health // Anim. Nutr. 2021. Vol. 7, N 1. P. 11-16. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.aninu.2020.11.003

22. Lin R., Liu W., Piao M., Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism // Amino Acids. 2017. Vol. 49. P. 2083-2090. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-017-2493-3

23. Karunaratne T.B.., Okereke C., Seamon M. Niacin and butyrate: Nutraceuticals targeting dysbiosis and intestinal permeability in parkinson's disease // Nutrients. 2020. Vol. 13, N 1. P. 28. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu13010028

24. Soto-Martin E.C., Warnke I., Farquharson F.M., Christodoulou M., Horgan G., Derrien M. et al. Vitamin biosynthesis by human gut butyrate-producing bacteria and cross-feeding in synthetic microbial communities // MBio. 2020. Vol. 11, N 4. P. e00886-20. DOI: https:// doi.org/10.1128/mBio.00886-20

25. Honarpisheh P., Reynolds C.R., Blasco Conesa M.P., Moruno Manchon J.F., Putluri N., Bhattacharjee M.B. et al. Dysregulated gut homeostasis observed prior to the accumulation of the brain amyloid-P in Tg2576 mice // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. P. 1711. DOI: https:// doi.org/10.3390/yms21051711

26. Kim M.S., Kim Y., Choi H., Kim W., Park S., Lee D. et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer's disease animal model // Gut. 2020. Vol. 69, N 2. P. 283-294. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317431

27. Vogt N.M., Kerby R.L., Dill-McFarland K.A. Gut microbiome alterations in Alzheimer's disease // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 13537. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-13601-y

28. Liu P., Wu L., Peng G., Han Y., Tang R., Ge J. et al. Altered micro-biomes distinguish Alzheimer's disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort // Brain Behav. Immun. 2019. Vol. 80. P. 633-643. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.bbi.2019.05.008

29. Xi J., Ding D., Zhu H., Wang R. Disturbed microbial ecology in Alzheimer's disease: evidence from the gut microbiota and fecal metabolome // BMC Microbiol. 2021. Vol. 21. N 1. P. 226. DOI: https://doi. org/10.1186/s12866-021-02286-z

30. Stamova B., Sharp F.R. Lipopolysaccharide associates with amyloid plaques, neurons and oligodendrocytes in Alzheimer's disease brain: A review // Front. Aging Neurosci. 2018. Vol. 10. P. 42. DOI: https://

doi.org/10.3389/fnagi.2018.00042; PMID: 29520228; PMCID: PMC 52. 5827158.

31. Emery D.C., Shoemark D.K., Batstone T.E., Waterfall C.M., Cog-hill J. A., Cerajewska T. et al. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer's post-mortem brain // Frontro Aging Neurosci. 2017. Vol. 9. P. 195. DOI: https://doi.org/10.3389/ 53. fnagi.2017.00195

32. Luettig J., Rosenthal R., Barmeyer C., Schulzke J.D. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation // Tissue Barriers. 2015. Vol. 3, N 1-2. P. e977176. DOI: https://doi.org/10.4161/ 21688370.2014.977176 54.

33. Хавкин А.И., Богданова Н.М., Новикова В.П. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости // 55. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021. Т. 66.

№ 1. С. 31-38. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-31-38

34. Patterson T.T., Grandhi R. Gut microbiota and neurologic diseases 56. and injuries // Adv. Exp. Med. Biol. 2020. Vol. 1238. P. 73-91. DOI: : https://doi.org/10.1007/978-981-15-2385-4_6

35. Braniste V., Al-Asmakh M., Kowal C., Anuar F., Abbaspour A., Toth

M. et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability 57. in mice // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6, N 263. P. 263ra158. DOI: : https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009759

36. Kinney J.W., Bemiller S.M., Murtishaw A.S., Leisgang A.M., Sala-zar A.M., Lamb B.T. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease // Alzheimers Dement (N Y). 2018. Vol. 4. P. 575-590. 58. DOI: : https://doi.org/10.1016/j.trci.2018.06.014

37. Bronzuoli M.R., Iacomino A., Steardo L., Scuderi C. Targeting neuroinflammation in Alzheimer's disease // J. Inflamm. Res. 2016. Vol. 9.

P. 199-208. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S86958 59.

38. Varesi A., Pierella E., Romeo M. The potential role of gut microbiota in Alzheimer's disease: From diagnosis to treatment // Nutrients 2022. Vol. 14. P. 668. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14030668

39. Sochocka M., Donskow-Lysoniewska K., Diniz B.S., Kurpas D., Brzozowska E., Leszek J. The gut microbiome Alterations and inflam- 60. mation-driven pathogenesis of Alzheimer's disease - a critical review // Mol. Neurobiol. 2019. Vol. 56, N 3. P. 1841-1851. DOI: https:// doi.org/10.1007/s12035-018-1188-4 61.

40. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence through 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Public Health. 2022. Vol. 7. P. e105-125. DOI: https:// doi.org/10.1016/ S2468-2667(21)00249-8 62.

41. Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes // Acta Neuropathol. 1991. Vol. 82, N 4. P. 239-259. DOI: https://doi.org/10.1007/BF00308809.

42. Hou K., Wu Z.X., Chen X.Y. Microbiota in health and diseases // Sig. Transduct. Target Ther. 2022. Vol. 7. P. 135. DOI: https://doi. org/10.1038/s41392-022-00974-4 63.

43. Berding K., Vlckova K., Marx W., Schellekens H., Stanton C., Clarke G. et al. Diet and the microbiota-gut-brain axis: Sowing the seeds of good mental health // Adv. Nutr. 2021. Vol. 12, N. 4. P. 1239-1285. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmaa181 64.

44. Hasan N., Yang H. Factors affecting the composition of the gut micro-biota, and its modulation // PeerJ. 2019. Vol. 7. P. e7502. DOI: https:// doi.org/10.7717/peerj.7502

45. Michan S. Calorie restriction and NAD/sirtuin counteract the hallmarks of aging // Front. Biosci (Landmark Ed). 2014. Vol. 19, N. 8. 65. P. 1300-1319. DOI: https://doi.org/10.2741/4283

46. Salazar J., Duran P., Diaz M.P., Chacin M., Santeliz R., Mengual E. et al. Exploring the relationship between the gut microbiota and ageing: A possible age modulator // Int. J. Environ Res. Public Health 2023. Vol. 20, N. 10. P. 5845. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph2 0105845 66.

47. Willett W.C., Sacks F., Trichopoulou A., Drescher G., Ferro-Luz-zi A., Helsing E. et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating // Am. J. Clin. Nutr. 1995. Vol. 61, Suppl. 6. P. 1402S-1406S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/61.6.1402S

48. Estruch R. Anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet: The 67. experience of the PREDIMED study // Proc. Nutr. Soc. 2010. Vol. 69,

N. 3. P. 333-340S. DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665110001539

49. Redondo-Useros N., Nova E., Gonzalez-Zancada N. Microbiota and lifestyle: a special focus on diet // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 6. P. 1776. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061776 68.

50. Moles L., Otaegui D. The impact of diet on microbiota evolution and human health. Is diet an adequate tool for microbiota modulation? // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 6. P. 1654. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12061654.

51. Adan R.A.H., van der Beek E.M., Buitelaar J.K. Nutritional psychiatry: 69. Towards improving mental health by what you eat // Eur. Neuropsy-chopharmacol. 2019. Vol. 29, N 12. P. 1321-1332. DOI: https://doi. org/10.1016/j.euroneuro.2019.10.011

Martinez-Lapiscina E.H., Clavero P., Toledo E., Estruch R., Salas-Salvado J. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2013. Vol. 84, N 12. P. 1318-1325. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-304792

Shannon O.M., Ranson J.M., Gregory S. Mediterranean diet adherence is associated with lower dementia risk, independent of genetic predisposition: findings from the UK Biobank prospective cohort study // BMC Med. 2023. Vol. 21. P. 81. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12916-023-02772-3

Scarmeas N., Stern Y., Tang M.X., Mayeux R., Luchsinger J.A. Mediterranean diet and risk for Alzheimer's disease // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59, N 6. P. 912-921. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.20854 Wu L., Sun D. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing cognitive disorders: An updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 41317. DOI: https://doi.org/10.1038/srep41317

Morris M.C., Tangney C.C., Wang Y., Sacks F.M., Bennett D.A., Aggarwal N.T. MIND diet associated with reduced incidence ofAlzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2015. Vol. 11, N 9. P. 10071014. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.11.009 Hosking D.E., Eramudugolla R., Cherbuin N., Anstey K.J. MIND not Mediterranean diet related to 12-year incidence of cognitive impairment in an Australian longitudinal cohort study // Alzheimers Dement. 2019. Vol. 18, N S152-5260. P. 33628-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jalz.2018.12.011

Dhana K., James B.D., Agarwal P., Aggarwal N.T., Cherian L.J., Leur-gans S.E. et al. MIND Diet, Common brain pathologies, and cognition in community-dwelling older adults // J. Alzheimers Dis. 2021. Vol. 83, N. 2. P. 683-692. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-210107 Berendsen A.M., Kang J.H., Feskens E.J.M., de Groot C.P.G.M., Grodstein F., van de Rest O. Association of long-term adherence to the MIND diet with cognitive function and cognitive decline in American women // J. Nutr. Health Aging. 2018. Vol. 22, N 2. P. 222-229. DOI: https://doi.org/10.1007/s12603-017-0909-0

Moren C., deSouza R.M., Giraldo D.M., Uff C. Antioxidant therapeutic strategies in neurodegenerative diseases // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 16. P. 9328. DOI: 1 https://doi.org/0.3390/ijms23169328 Solch R.J., Aigbogun J.O., Voyiadjis A.G., Talkington G.M., Darens-bourg R.M., O'Connell S. et al. Mediterranean diet adherence, gut microbiota, and Alzheimer's or Parkinson's disease risk: A systematic review // J. Neurol. Sci. 2022. Vol. 434. P. 120166. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jns.2022.120166.

Rezaeiasl Z., Salami M., Sepehri G. The effects of probiotic Lactoba-cillus and Bifidobacterium strains on memory and learning behavior, Long-Term Potentiation (LTP), and some biochemical parameters in ß-amyloid-induced rat's model of Alzheimer's disease // Prev. Nutr. Food Sci. 2019. Vol. 24, N 3. P. 265-273. DOI: https://doi.org/10.3746/ pnf.2019.24.3.265

Mehrabadi S., Sadr S.S. Assessment of probiotics mixture on memory function, inflammation markers, and oxidative stress in an Alzheimer's disease model of rats // Iran Biomed. J. 2020. Vol. 24, N 4. P. 220-228. DOI: https://doi.org/10.29252/ibj.24.4.220

Kobayashi Y., Kuhara T., Oki M., Xiao J.Z. Effects of Bifidobacte-rium breve A1 on the cognitive function of older adults with memory complaints: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Benef. Microbes. 2019. Vol. 10, N 5. P. 511-520. DOI: https://doi. org/10.3920/BM2018.0170

Asaoka D., Xiao J., Takeda T., Yanagisawa N., Yamazaki T., Matsu-bara Y. et al. Effect of probiotic Bifidobacterium breve in improving cognitive function and preventing brain atrophy in older patients with suspected mild cognitive impairment: Results of a 24-week randomized, Double-blind, placebo-controlled trial // J Alzheimers Dis. 2022. Vol. 88, N 1. P. 75-95. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-220148 Deng H., Dong X., Chen M., Zou Z. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer's disease or mild cognitive impairment - a meta-analysis of randomized controlled trials // Aging (Albany NY). 2020. Vol. 12, N 4. P. 4010-4039. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102810 Okubo R., Koga M., Katsumata N., Odamaki T., Matsuyama S., Oka M. et al. Effect of Bifidobacterium breve A-1 on anxiety and depressive symptoms in schizophrenia: A proof-of-concept study // J. Affect. Disord. 2019. Vol. 245. P. 377-385. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jad.2018.11.011

Ивашкин В.Т., Зольникова О.Ю. Синдром раздраженного кишечника с позиций изменений микробиоты // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019. Т. 29, № 1. С. 84-92. DOI: https://doi.org/10.22416/13824376-2019-29-1-84-92

Дроздов В.Н., Ших Е.В., Астаповский А.А., Халаиджева К.Н., Соловьева С.А., Дорогун О.Б. Клиническая эффективность современного пробиотика для коррекции кишечноймикрофлоры у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей

и с антибиотик-ассоциированной диареей // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 4. С. 92-103. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-92-103

70. Russo M., Giugliano F.P., Quitadamo P., Mancusi V., Miele E., Staia-no A. Efficacy of a mixture of probiotic agents as complementary therapy for chronic functional constipation in childhood // Ital. J. Pediatr. 2017. Vol. 43. P. 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-017-0334-3

71. Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E., Prescott S.L., Reimer R.A., Salminen S.J. et al. Expert consensus document: The international

scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 14. P. 491-502. DOI: https://doi. org/10.1038/nrgastro.2017.75 72. Nishikawa M., Brickman A.M., Manly J.J., Schupf N., Mayeux R.P., Gu Y. Association of dietary prebiotic consumption with reduced risk of Alzheimer's disease in a multiethnic population // Curr. Alzheimer. Res. 2021. Vol. 18, N 12. P. 984-992. DOI: https://doi.org/10.2174/156 7205019666211222115142

References

1. Breit S., Kupferberg A., Rogler G., Hasler G. Vagus nerve as modulator of the brain-gut axis in psychiatric and inflammatory disorders. Front Psychiatry. 2018; 9: 44. DOI: https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00044

2. Fulling C., Dinan T.G. Gut microbe to brain signaling: what happens in 20. vagus. Neuron. 2019; 101(6): 998-1002. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.neuron.2019.02.008

3. Erny D., Hrabe de Angelis A.L., Jaitin D., Wieghofer P., Staszews-

ki O., David E., et al. Host microbiota constantly control maturation 21. and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci. 2015; 18 (7): 965-77. DOI: https://doi.org/10.1038/nn.4030

4. Smith P., Howitt M., Panikov N., Garrett W. The microbial metabolites, short chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Bone. 22. 2013; 23: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1038/jid.2014.371

5. Dupraz L., Magniez A., Rolhion N. Gut microbiota-derived shortchain fatty acids regulate IL-17 production by mouse and human intestinal 23. YS T cells // Cell Rep. 2021; 36: 109332. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.celrep.2021.109332

6. Cryan J.F., O'Riordan K.J., Cowan C.S.M. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019; 99 (4): 1877-2013. DOI: https://doi. 24. org/10.1152/physrev.00018.2018

7. Suganya K., Koo B.S. Gut-brain axis: Role of gut microbiota on neurological disorders and how probiotics/prebiotics beneficially modulate microbial and immune pathways to improve brain functions. Int J Mol

Sci. 2020; 21 (20): 7551. DOI: https://doi.org/10.3390/ims21207551 25.

8. Mirzaei R., Bouzari B., Hosseini-Fard S.R., Mazaheri M., Ah-madyousefi Y., Abdi M., et al. Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in nervous system disorders. Biomed Pharmacother. 2021; 139: 11166. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111661

9. Strandwitz P., Kim K.H., Terekhova D., Liu J.K., Sharma A., Leve- 26. ring J., et al. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota.

Nat Microbiol. 2019; 4 (3): 396-403. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41564-018-0307-3

10. Heiss C.N., Olofsson L.E. The role of the gut microbiota in develop- 27. ment, function and disorders of the central nervous system and the enteric nervous system. J Neuroendocrinol. 2019; 31 (5): e12684. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12684 28.

11. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., Shastri G.G., Ann P., Ma L., et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015; 161 (2): 264-76. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2015.02.047; Erratum in: Cell. 2015; 163: 258. PMID: 29. 25860609; PMCID: PMC4393509.

12. Liu G., Chong H.X., Chung F.Y., Li Y., Liong M.T. Lactobacillus plan-tarum DR7 modulated bowel movement and gut microbiota associated

with dopamine and serotonin pathways in stressed adults. Int J Mol Sci. 30. 2020; 21 (13): 4608. DOI: https://doi.org/10.3390/ims21134608

13. Ruzafa R.L., Cedillo J.L., Hone A.J. Nicotinic acetylcholine receptor involvement in inflammatory bowel disease and interactions with gut microbiota. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18: 1189. DOI: 31. https://doi.org/10.3390/ierph18031189

14. Huang F., Wu X. Brain neurotransmitter modulation by gut microbiota in anxiety and depression. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 649103. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.649103

15. Shabbir U., Arshad M.S., Sameen A., Oh D.H. Crosstalk between gut 32. and brain in Alzheimer's disease: the role of gut microbiota modulation strategies. Nutrients. 2021; 13 (2): 690. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu13020690

16. Huang H., Li Y., Liang J., Finkelman F.D. Molecular regulation of 33. histamine synthesis. Front Immunol. 2018; 20 (9): 1392. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2018.01392

17. Holland N., Robbins T.W., Rowe JB. The role of noradrenaline in cognition and cognitive disorders. Brain. 2021; 144 (8): 2243-56, DOI: https://doi.org./10.1093/brain/awab111. 34.

18. Paulose J.K., Wright J.M., Patel A.G., Cassone V.M. human gut bacteria are sensitive to melatonin and express endogenous circadian rhythmicity. PLoS ONE. 2016; 11 (1): e0146643. DOI: https://doi. 35. org/10.1371/journal.pone.0146643

19. Rong B., Wu Q., Reiter R.J., Sun C. The mechanism of oral mela-tonin ameliorates intestinal and adipose lipid dysmetabolism through

reducing Escherichia coli-derived lipopolysaccharide. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021; 12: 1643-67. https://doi.org/10.1016/ j.jcmgh.2021.06.024

Filpa V., Moro E., Protasoni M., Crema F., Frigo G., Giaroni C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease. Neuropharmacology. 2016; 111: 14-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.08.024 Wu L., Tang Z., Chen H., Ren Z. Mutual interaction between gut microbiota and protein/amino acid metabolism for host mucosal immunity and health. Anim Nutr. 2021; 7 (1): 11-6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.aninu.2020.11.003

Lin R., Liu W., Piao M., Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism. Amino Acids. 2017; 49: 2083-90. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-017-2493-3 Karunaratne T.B., Okereke C., Seamon M. Niacin and butyrate: Nutra-ceuticals targeting dysbiosis and intestinal permeability in parkinson's disease. Nutrients. 2020; 13 (1): 28. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu13010028

Soto-Martin E.C., Warnke I., Farquharson F.M., Christodoulou M., Horgan G., Derrien M., et al. Vitamin biosynthesis by human gut butyrate-producing bacteria and cross-feeding in synthetic micro-bial communities. MBio. 2020; 11 (4): e00886-20. DOI: https://doi. org/10.1128/mBio.00886-20

Honarpisheh P., Reynolds C.R., Blasco Conesa M.P., Moruno Manchon J.F., Putluri N., Bhattacharjee M.B., et al. Dysregulated gut homeostasis observed prior to the accumulation of the brain amyloid-P in Tg2576 mice. Int J Mol Sci. 2020; 21: 1711. DOI: https://doi. org/10.3390/yms21051711

Kim M.S., Kim Y., Choi H., Kim W., Park S., Lee D., et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer's disease animal model. Gut. 2020; 69 (2): 283-94. DOI: https://doi. org/10.1136/gutjnl-2018-317431

Vogt N.M., Kerby R.L., Dill-McFarland K.A. Gut microbiome alterations in Alzheimer's disease. Sci Rep. 2017; 7: 13537. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-017-13601-y

Liu P., Wu L., Peng G., Han Y., Tang R., Ge J., et al. Altered micro-biomes distinguish Alzheimer's disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain Behav Immun. 2019; 80: 633-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bbi.2019.05.008 Xi J., Ding D., Zhu H., Wang R. Disturbed microbial ecology in Alzheimer's disease: evidence from the gut microbiota and fecal metabolome. BMC Microbiol. 2021; 21 (1): 226. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12866-021-02286-z

Stamova B., Sharp F.R. Lipopolysaccharide associates with amyloid plaques, neurons and oligodendrocytes in Alzheimer's disease brain: A review. Front Aging Neurosci. 2018; 10: 42. DOI: https://doi. org/10.3389/fnagi.2018.00042

Emery D.C., Shoemark D.K., Batstone T.E., Waterfall C.M., Cog-hill J.A., Cerajewska T., et al. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer's post-mortem brain. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 195. DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2017. 00195

Luettig J., Rosenthal R., Barmeyer C., Schulzke J.D. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation. Tissue Barriers. 2015; 3 (1-2): e977176. DOI: https://doi.org/10.4161/216883 70.2014.977176

Khavkin A.I., Bogdanova N.M., Novikova V.P. Biological role of zonulin and efficacy of its use as a biomarker of increased intestinal permeability. Rossij skij vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2021; 66 (1): 31-8. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-31-38 (in Russian) Patterson T.T., Grandhi R. Gut microbiota and neurologic diseases and injuries. Adv Exp Med Biol. 2020; 1238: 73-91. DOI: https://doi. org/10.1007/978-981-15-2385-4_6

Braniste V., Al-Asmakh M., Kowal C., Anuar F., Abbaspour A., Toth M., et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014; 6 (2): 63. 263ra158. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009759

36. Kinney J.W., Bemiller S.M., Murtishaw A.S., Leisgang A.M., Sala- 57. zar A.M., Lamb B.T. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2018; 4: 575-90. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.trci.2018.06.014

37. Bronzuoli M.R., Iacomino A., Steardo L., Scuderi C. Targeting neuroinflammation in Alzheimer's disease. J Inflamm Res. 2016; 9: 199-208. 58. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S86958

38. Varesi A., Pierella E., Romeo M. The potential role of gut microbiota in Alzheimer's disease: from diagnosis to treatment. Nutrients 2022;

14: 668. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14030668 59.

39. Sochocka M., Donskow-Lysoniewska K., Diniz B.S., Kurpas D., Brzo-zowska E., Leszek J. The gut microbiome alterations and inflammation-driven pathogenesis of Alzheimer's disease — a critical review. Mol Neurobiol. 2019; 56 (3): 1841—51. DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-018-1188-4 60.

40. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence through 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. 61. Lancet Public Health. 2022; 7: e105—25. DOI: https://doi.org/10.1016/ S2468-2667(21)00249-8

41. Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991: 82 (4): 239—59. DOI: https://doi. org/10.1007/BF00308809 62.

42. Hou K., Wu Z.X., Chen X.Y. Microbiota in health and diseases. Sig Transduct Target Ther. 2022; 7: 135. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41392-022-00974-4

43. Berding K., Vlckova K., Marx W., Schellekens H., Stanton C., Clarke G., et al. Diet and the microbiota-gut-brain axis: Sowing the seeds of good mental health. Adv Nutr. 2021; 12 (4): 1239—85. DOI: https://doi. 63. org/10.1093/advances/nmaa181

44. Hasan N., Yang H. Factors affecting the composition of the gut micro-biota, and its modulation. PeerJ. 2019; 7: e7502. DOI: https://doi. org/10.7717/peerj.7502; PMID: 31440436; PMCID: PMC6699480. 64.

45. Michan S. Calorie restriction and NAD+/sirtuin counteract the hallmarks of aging. Front Biosci (Landmark Ed). 2014; 19 (8): 1300—19. DOI: https://doi.org/10.2741/4283

46. Salazar J., Duran P., Diaz M.P., Chacin M., Santeliz R., Mengual E.,

et al. Exploring the relationship between the gut microbiota and ageing: 65. A possible age modulator. Int J Environ Res Public Health .2023; 20 (10): 5845. DOI: https://doi.org/10.3390/yerph20105845

47. Willett W.C., Sacks F., Trichopoulou A., Drescher G., Ferro-Luz-zi A., Helsing E., et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr. 1995; 61 (6 Suppl.): 1402S — 6S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/61.6.1402S 66.

48. Estruch R. Anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet: The experience of the PREDIMED study. Proc Nutr Soc. 2010; 69 (3): 333—40S. DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665110001539

49. Redondo-Useros N., Nova E., Gonzalez-Zancada N. Microbiota and lifestyle: a special focus on diet. Nutrients. 2020; 12 (6): 1776. DOI: 67. https://doi.org/10.3390/nu12061776

50. Moles L., Otaegui D. The impact of diet on microbiota evolution and human health. Is diet an adequate tool for microbiota modulation? Nutrients. 2020; 12 (6): 1654. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061654

51. Adan R.A.H., van der Beek E.M., Buitelaar J.K. Nutritional psychiatry: 68. Towards improving mental health by what you eat. Eur Neuropsycho-pharmacol. 2019; 29 (12): 1321—32. DOI: https://doi.org/10.1016/j. euroneuro.2019.10.011

52. Martinez-Lapiscina E.H., Clavero P., Toledo E., Estruch R., Salas- 69. Salvado J. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84

(12): 1318—25. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-304792

53. Shannon O.M., Ranson J.M., Gregory S. Mediterranean diet adherence is associated with lower dementia risk, independent of genetic predisposition: findings from the UK Biobank prospective cohort study. 70. BMC Med. 2023; 21: 81. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02772-3

54. Scarmeas N., Stern Y., Tang M.X., Mayeux R., Luchsinger J.A. Mediterranean diet and risk for Alzheimer's disease. Ann Neurol. 2006; 71. 59 (6): 912—21. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.20854

55. Wu L., Sun D. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing cognitive disorders: An updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep. 2017; 7: 41317. DOI: https://doi. org/10.1038/srep41317 72.

56. Morris M.C., Tangney C.C., Wang Y., Sacks F.M., Bennett D.A., Aggarwal N.T. MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2015; 11 (9): 1007—14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.11.009

Hosking D.E., Eramudugolla R., Cherbuin N., Anstey K.J. MIND not Mediterranean diet related to 12-year incidence of cognitive impairment in an Australian longitudinal cohort study. Alzheimers Dement. 2019; 18 (S152-5260): 33628-8. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jalz.2018.12.011

Dhana K., James B.D., Agarwal P., Aggarwal N.T., Cherian L.J., Leur-gans S.E., et al. MIND diet, common brain pathologies, and cognition in community-dwelling older adults. J Alzheimers Dis. 2021; 83 (2): 683-92. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-210107 Berendsen A.M., Kang J.H., Feskens E.J.M., de Groot C.P.G.M., Grodstein F., van de Rest O. Association of long-term adherence to the MIND diet with cognitive function and cognitive decline in American women. J Nutr Health Aging. 2018; 22 (2): 222-9. DOI: https://doi. org/10.1007/s12603-017-0909-0

Moren C., deSouza R.M., Giraldo D.M., Uff C. Antioxidant therapeutic strategies in neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2022; 23 (16): 9328. DOI: https://doi.org/10.3390/yms23169328 Solch R.J., Aigbogun J.O., Voyiadjis A.G., Talkington G.M., Darens-bourg R.M., O'Connell S., et al. Mediterranean diet adherence, gut microbiota, and Alzheimer's or Parkinson's disease risk: A systematic review. J Neurol Sci. 2022; 434: 120166. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jns.2022.120166

Rezaeiasl Z., Salami M., Sepehri G. The effects of probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains on memory and learning behavior, Long-Term Potentiation (LTP), and some biochemical parameters in ß-amyloid-induced rat's model of Alzheimer's disease. Prev Nutr Food Sci. 2019; 24 (3): 265-73. DOI: https://doi.org/10.3746/ pnf.2019.24.3.265

Mehrabadi S., Sadr S.S. Assessment of probiotics mixture on memory function, inflammation markers, and oxidative stress in an Alzheimer's disease model of rats. Iran Biomed J. 2020; 24 (4): 220-8. DOI: https:// doi.org/10.29252/ibj.24.4.220

Kobayashi Y., Kuhara T., Oki M., Xiao J.Z. Effects of Bifidobacte-rium breve A1 on the cognitive function of older adults with memory complaints: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef Microbes. 2019; 10 (5): 511-20. DOI: https://doi.org/10.3920/ BM2018.0170

Asaoka D., Xiao J., Takeda T., Yanagisawa N., Yamazaki T., Matsuba-ra Y., et al. Effect of probiotic Bifidobacterium breve in Improving cognitive function and preventing brain atrophy in older patients with suspected mild cognitive impairment: Results of a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Alzheimers Dis. 2022; 88 (1): 75-95. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-220148 Deng H., Dong X., Chen M., Zou Z. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer's disease or mild cognitive impairment - a meta-analysis of randomized controlled trials. Aging (Albany NY). 2020: 12 (4): 4010-39. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102810 Okubo R., Koga M., Katsumata N., Odamaki T., Matsuyama S., Oka M., et al. Effect of Bifidobacterium breve A-1 on anxiety and depressive symptoms in schizophrenia: A proof-of-concept study. J Affect Disord. 2019; 245: 377-85. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jad.2018.11.011

Ivashkin V.T., Zolnikova O.Yu. Irritable bowel syndrome in terms of changes in the microbiota. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29 (1): 84-92. DOI: https://doi. org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-84-92 (in Russian) Drozdov V.N., Shikh E.V., Astapovskii A.A., Khalaidzheva K.N., Solo-vieva S.A., Dorogun O.B. Clinical efficacy of a modern probiotic for the correction of intestinal microflora in patients with irritable bowel syndrome with diarrhea and antibiotic-associated diarrhea // Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (4): 92-103. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-92-103 (in Russian) Russo M., Giugliano F.P., Quitadamo P., Mancusi V., Miele E., Staia-no A. Efficacy of a mixture of probiotic agents as complementary therapy for chronic functional constipation in childhood. Ital J Pediatr. 2017; 43: 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-017-0334-3 Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E., Prescott S.L., Reimer R.A., et al. Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 4 (8): 491-502.

Nishikawa M., Brickman A.M., Manly J.J., Schupf N., Mayeux R.P., Gu Y. Association of dietary prebiotic consumption with reduced risk of Alzheimer's disease in a multiethnic population. Curr Alzheimer Res. 2021; 18 (12): 984-92. DOI: https://doi.org/10.2174/1567205019666211 222115142