CC BY
35
DOI: 10.17816/PED9357-63
КОРРЕКЦИЯ БОЛЕВОГО И АФФЕКТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ КОМБИНАЦИЕЙ ФЛУОКСЕТИНА И БУСПИРОНА У ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМОК КРЫС
© И.П. Буткевич 1 В.А. Михайленко \ Т.Н. Шимараева 2, А.В. Кочубеев 2
1 ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова» Российской Академии наук, Санкт-Петербург;
2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Для цитирования: Буткевич И.П., Михайленко В.А., Шимараева Т.Н., Кочубеев А.В. Коррекция болевого и аффективного поведения комбинацией флуоксетина и буспирона у пренатально стрессированных самок крыс // Педиатр. - 2018. - Т. 9. - № 3. -С. 57-63. doi: 10.17816/PED9357-63
Поступила в редакцию: 15.05.2018 Принята к печати: 14.06.2018
Ингибитор обратного захвата серотонина (5^^ флуоксетин не у каждого пациента, страдающего депрессией, вызывает улучшение состояния, более того, флуоксетин в период беременности нарушает нормальное развитие плода. Клинические данные, полученные на взрослых пациентах, свидетельствуют о том, что лечение депрессий комбинацией флуоксетина и агонистов 5-HT1A-рецептора имеет более высокий терапевтический эффект по сравнению с эффектом одного флуоксетина. В представленной работе исследовали влияние повторного введения беременным самкам комбинации ингибитора обратного захвата 5-HT антидепрессанта флуоксетина и агониста 5-HT1A-рецептора анксиолитика буспирона с целью коррекции неблагоприятных последствий пренатального стресса на болевое и аффективное поведение у женского потомства в препубертатный период развития. Обнаружено, что иммобилизационный стресс самок крыс в последнюю треть беременности (стресс самок крыс в период беременности используют в качестве модели депрессии у человека) вызвал у потомства усиление функциональной активности болевой системы, повышение уровня выраженности депрессивноподобного поведения. Повторное введение беременным самкам флуоксетина, буспирона или их комбинации улучшило у женского потомства исследованные показатели. Полученные результаты указывают на то, что повторное введение комбинации флуоксетина и буспирона стрессированным в период беременности самкам крыс нивелировало негативное влияние пренатального стресса у женского потомства. Более эффективное действие комбинации препаратов по сравнению с действием флуоксетина было установлено в болевой чувствительности к термическому раздражителю и в первой острой фазе формалинового теста. Нежелательных отклонений в исследованных типах поведения у самок крыс, подвергнутых в пренатальном периоде фармакологическому воздействию каждого из препаратов, выявлено не было.
Ключевые слова: пренатальный стресс; комбинация флуоксетина и буспирона; развитие; женское потомство; поведение; крыса.
CORRECTION OF PAIN-RELATED AND AFFECTIVE BEHAVIOR BY COMBINATION OF FLUOXETINE AND BUSPIRONE IN PRENATALLY STRESSED RATS
© I.P. Butkevich 1, V.A. MikhaiLenko 1, TN. Shimaraeva 2, A.V. Kochubeev 2
1 I.P. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia;
2 St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Russia
For citation: Butkevich IP, Mikhailenko VA, Shimaraeva ТN, Kochubeev AV. Correction of pain-related and affective behavior by combination of fluoxetine and buspirone in prenatally stressed rats. Pediatrician (St. Petersburg). 2018;9(3):57-63. doi: 10.17816/PED9357-63 Received: 15.05.2018 Accepted: 14.06.2018
The inhibitor of serotonin (5-HT) reuptake fluoxetine does not cause any improvement in every patient suffering from depression; moreover, fluoxetine during pregnancy disrupts the normal development of the fetus. Clinical observations in adult patients suggest that treatment of depression with a combination of fluoxetine and 5-HT1A receptor agonists has a higher therapeutic effect than the effect of a single fluoxetine. In the present study, the effect of chronic management of the combination of fluoxetine and a 5-HT1A receptor agonist anxiolytic buspirone was examined in order to correct the adverse effects of prenatal stress on pain and affective behavior in the female offspring during the prepubertal period of development. It was found that the immobilization stress of rat dams in the last third of pregnancy (the stress of rat dams during pregnancy is used as a model of human depression) caused in the offspring the increased functional
activity of the pain system, an increase in the level of depressive-like behavior. Chronic administration to pregnant dams of fluoxetine, buspirone, or their combination has improved the characteristics under study in the female offspring. The results indicate that the chronic administration of a combination of fluoxetine and buspirone during the gestation of rat dams neutralized the negative effect of prenatal stress in female offspring. More effective action of the combination of the drugs compared with the action of fluoxetine was revealed in the pain sensitivity to thermal stimulus and in the first acute phase of pain behavior in the formalin test. Undesirable deviations in the investigated types of behavior in female rats subjected to pharmacological effects of each of the drugs during the prenatal period were not revealed.
Keywords: prenatal stress; combination of fluoxetine and buspirone; development; female offspring; behavior; rat.
ВСТУПЛЕНИЕ
Клинические данные, полученные на взрослых пациентах, свидетельствуют о том, что лечение депрессий комбинацией ингибитора обратного захвата серотонина (5-НТ) флуоксетина и агони-стов серотонинергических рецепторов типа 1А (5-НТ1А-рецептор) имеет более высокий терапевтический эффект по сравнению с эффектом одного флуоксетина [13]. Действительно, флуоксетин не у каждого пациента, страдающего депрессией, вызывает улучшение состояния, более того, флуок-сетин в период беременности нарушает нормальное развитие плода. Сообщается о деструктивном влиянии флуоксетина на развитие структур и функций мозга, что в дальнейшем онтогенезе проявляется в виде нервно-психических и соматических заболеваний [2, 7].
В лабораторных условиях стрессирование самок крыс в период беременности (пренатальный стресс) используют в качестве модели депрессии у человека. Пренатальный стресс снижает уровень серотонина (5-НТ), изменяет активность и плотность 5-НТ1А-рецепторов, нарушает механизм обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системе (ГГНС), что приводит в дальнейшем к отклонениям разных типов адаптивного поведения [14]. Мишенью пренатального стресса является гиппокамп, его глюкокортикоидные и 5-НТ1А-рецепторы [12, 14].
Флуоксетин и буспирон оказывают свое действие через 5-НТ1А-рецепторы и ГГНС [1, 10]. Широко распространенный в мозге млекопитающих 5-НТ1А-рецептор, через который 5-НТ осуществляет ключевую регуляторную функцию в процессах раннего развития, вовлечен в тревожно-депрессивное поведение и служит мишенью для транквилизаторов и антидепрессантов [11, 16], вовлечен в ноцицепцию [5], в ответы на стресс [8] и является главным рецептором в ауторегуляции 5-НТ-ергической системы мозга [1]. Тесные взаимоотношения между серотонинергической системой и стрессорной ГГНС в процессах раннего развития представляют собой важный фактор, определяющий влияние пренатального стресса и действие антиде-
прессантов. Актуальным в настоящее время является вопрос о различиях во влиянии антидепрессантов во время беременности на развитие разнополого потомства [7]. Принимая во внимание вышеизложенное, мы впервые предприняли попытку использовать на стрессированных в период беременности крысах комбинацию антидепрессанта флуоксетина и агониста 5-НТ1А анксиолитика буспирона с целью исследовать влияние такой комбинации на адаптивное поведение женского потомства. Целью работы было систематическое исследование влияний повторного введения комбинации флуоксетина и бу-спирона крысам в период беременности на болевую чувствительность и воспалительный болевой ответ, уровень тревожности, депрессивноподобное поведение у женского потомства.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Беременные самки крыс со второй недели беременности подвергались ежедневному фармакологическому воздействию, а в последнюю неделю беременности — иммобилизационному стрессу дважды в сутки в течение часа. Беременные самки, получавшие внутрибрюшинное введение препаратов и испытавшие стресс, были подразделены на группы: 1) физиологический раствор 1 мл; 2) флуоксетин (Sigma, 10 мг/кг); 3) буспирон (Sigma, 3,5 мг/кг); 4) комбинация флуоксетина и буспирона и 5) не подвергнутые каким-либо воздействиям. Все животные содержались в виварии лаборатории в стандартных условиях. На следующие сутки после рождения потомства в каждом помете оставляли не более 8 крысят. В работе были использованы только самки. В каждой группе животных исследовали не менее 10-12 животных. Начиная с 25-дневного возраста у самок изучали поведение в батарее тестов. В тесте горячей пластины (55 °C) регистрировали латентный период реакции отряхивания задней конечности (с) в ответ на термический раздражитель. В формалиновом тесте в течение 60 минут регистрировали в первую острую и вторую тоническую фазы ответа продолжительность реакции вылизывания инъецированной формалином конечности (1,0 мкл
2,5 % раствора формалина в подошву левой задней конечности), показатель, характеризующий интенсивность воспалительного болевого ответа. В приподнятом крестообразном лабиринте регистрировали в течение пяти минут время пребывания в открытых рукавах, число реакций свешивания с открытых рукавов. В тесте принудительного плавания в течение пяти минут регистрировали время пребывания крысы в неподвижном состоянии (время иммобильности — показатель депрессив-ноподобного поведения). Статистический анализ проводили с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни и критерия Стьюдента и дисперсионного анализа с применением пакета программ SPSS Inc. Данные представлены в виде среднего ± стандартная ошибка. Принятый уровень значимости составлял 5 %. Работа проведена на крысах линии Вистар из ЦКП Биоколлекция ИФ РАН, поддержанной Программой ФАНО России по сохранению и развитию биоресурсных кол -лекций. Протоколы опытов утверждены комиссией по гуманному обращению с животными Института физиологии им. И.П. Павлова РАН.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пренатальный стресс уменьшил латентный период в тесте горячей пластины по сравнению с подобным показателем у пренатально не стрессиро-ванных крыс (p = 0,046). Пренатальное введение флуоксетина (p = 0,01), буспирона (р = 0,02) и их комбинации (р < 0,001) увеличило латентный период по сравнению с этим показателем у пренаталь-но стрессированных с физиологическим раствором. Комбинация препаратов вызвала достоверно более высокий латентный период по сравнению с флуок-сетином (р = 0,0012) (рис. 1).
В формалиновом тесте пренатальный стресс увеличил продолжительность реакции вылизывания в первую острую (p < 0,001) и вторую тоническую (p = 0,0046) фазы болевого ответа по сравнению со сравниваемыми показателями у пренатально не стрессированных крыс.
Пренатальное введение буспирона и комбинации препаратов уменьшило продолжительность вылизывания в первую и во вторую фазы ответа (p < 0,001 во всех случаях). Флуоксетин уменьшил этот показатель только во вторую фазу (p = 0,0036), не изменив его в первую, поэтому в острой фазе показатель воспалительной болевой реакции у крыс с пренатальным флуоксетином был достоверно выше, чем у крыс с пренатальным бу-спироном (p = 0,029) и комбинацией препаратов (p = 0,0056) (рис. 2).
Пренатальный стресс достоверно не изменил время пребывания в открытых рукавах и число свешиваний с открытых рукавов — показатели уровня тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта — по сравнению с этими показателями у пренатально не стрессированных крыс. Во влиянии каждого из препаратов не было обнаружено достоверных различий со сравниваемыми показателями у пренатально стрессирован-ных с пренатальным введением физиологического раствора (табл. 1). В тесте принудительного пла-
25 Ч
20 -
о
ы J3
П!
15 -
10 -
5 -
0 J
Q Пренатально нестрессированные Prenatally not stressed
Q Флуоксетин +
+ пренатальный стресс Fluoxetine + Prenatal stress
Физиологический раствор + + пренатальный стресс Saline + Prenatal stress Буспирон +
+ пренатальный стресс Buspirone + Prenatal stress
g Комбинация флуоксетина и буспирона + + пренатальный стресс Fluoxetine + Buspirone + Prenatal stress
Рис. 1. Влияние инъекций флуоксетина, буспирона и комбинации этих препаратов самкам крыс во время беременности на латентный период в тесте горячей пластины у женского потомства в препубертатный период развития: *p < 0,05 — между пренатально стрессированными с введением физиологического раствора и пренатально не стрессированными; +p < 0,05, ++p < 0,01 — между пренатально стрессированными с введением препаратов и пренатально стрессированными с введением физиологического раствора; ##p < 0,01 — между флуоксетин + пренатальный стресс и комбинацией флуоксетина и буспирона + пренатальный стресс Fig. 1. Effect of injections of fluoxetine, buspirone and a combination of these preparations to rat dams during pregnancy on the latent period in the hot plate test in female offspring during prepubertal period of development: *p < 0.05 - prenatally stressed with saline vs prenatally not stressed, +p < 0.05, ++p < 0.01 - prenatally stressed with the preparations vs prenatally stressed with saline, ##p < 0.01 - fluoxetine + prenatal stress vs combination of fluoxetine and buspirone + prenatal stress
++
Ф1 / Ph1 Ф2 / Ph2
++
Ц Пренатально нестрессированные О Физиологический раствор + Q Флуоксетин +
Prenatally not stressed + пренатальный стресс + пренатальный стресс
Saline + Prenatal stress Fluoxetine + Prenatal stress
Ц Комбинация флуоксетина и буспирона + Буспирон +
+ пренатальный стресс + пренатальный стресс
Fluoxetine + Buspirone + Prenatal stress Buspirone + Prenatal stress
Рис. 2. Влияние инъекций флуоксетина, буспирона и комбинации этих препаратов самкам крыс во время беременности на продолжительность вылизывания в первую острую (Ф1) и вторую тоническую (Ф2) фазы формалинового теста у женского потомства в препубертатный период развития: **p < 0,01 — между пренатально стрессированными с введением физиологического раствора и пренатально не стрессированными; ++p < O,0l — между пренатально стрессированными с введением препаратов и пренатально стрессированными с введением физиологического раствора; ##p < 0,01 — между флуоксетин + пренатальный стресс и комбинацией флуоксетина и буспирона + пренатальный стресс и между буспирон + пренатальный стресс Fig. 2. Effect of of injections of fluoxetine, buspirone and a combination of these preparations to rat dams during pregnancy on the duration of licking behavior in the first acute (Phl) and second tonic (Ph2) phases of the formalin test in the female offspring during prepubertal period of development: **p < 0.01 - prenatally stressed with saline vs prenatally not stressed, ++p < 0.01 - prenatally stressed with the preparations vs prenatally stressed with saline,. ##p < 0.01 - fluoxetine + prenatal stress vs combination of fluoxetine and buspirone + prenatal stress and vs buspirone + prenatal stress
Таблица 1 (Table 1)
Влияние инъекций флуоксетина, буспирона и комбинации этих препаратов самкам крыс во время беременности на показатели уровня тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта у женского потомства в препубертатный период развития
Effect of fluoxetine, buspirone and a combination of these preparations to rat dams during pregnancy on anxiety Level indicators in the test of the elevated plus maze in female offspring during the prepubertal period of development
Показатели уровня тревожности / Anxiety level indicators Пренатально не стрессиро- ванные / Prenatally not stressed Пренатально стрессированные / Prenatally stressed
Физиологический раствор / Saline Флуоксетин / Fluoxetine Буспирон/ Buspirone Флуоксетин + + буспирон / Fluoxetine + buspirone
Время пребывания в открытых рукавах (с) / Time in open arms (s) 28,8 ± 7,6 15,5 ± 3,5 23,8 ± 5,1 27,2 ± 2,7 24,8 ± 4,6
Число свешиваний / Number of hangings 6,2 ± 0,7 3,9 ± 0,9 4,9 ± 1,9 5,9 ± 0,8 5,8 ± 0,6
вания пренатальныи стресс достоверно увеличил время иммобильности по сравнению с этим показателем у пренатально не стрессированных крыс (р = 0,008). Пренатальное введение флуоксетина, буспирона и их комбинации уменьшило этот показатель (р = 0,002, р = 0,02, р = 0,006 соответственно) по сравнению с контрольным значением, приведя уровень выраженности депрессивноподобного поведения к норме (рис. 3).
Представленные новые данные свидетельствуют о том, что хроническое введение комбинации флуоксетина и буспирона беременным стрессиро-ванным самкам крыс улучшало показатели боле-вои чувствительности, воспалительного болевого ответа, уровня выраженности депрессивноподоб-ного поведения у потомства женского пола. Более эффективное действие комбинации препаратов по сравнению с деиствием флуоксетина было установлено в первой острой фазе формалинового теста. Обнаружено, что хроническое введение флуоксетина, буспирона, как и их комбинации, самкам крыс во время беременности не вызвало негативных отклонений в характеристиках исследованных типов поведения у потомства.
Данные об усилении воспалительного пролонгированного болевого ответа в формалиновом тесте у пренатально стрессированных крыс и о протек-тивном пренатальном действии буспирона подтверждают наши ранее опубликованные данные, полученные на пренатально стрессированных крысах других возрастных периодов развития (юве-нильный и взрослый) [3, 4]. Интересно обратить внимание на тот факт, что только флуоксетин по-разному показал себя в первой острой и второй тонической фазах ответа на воспалительный агент: не снизил продолжительность вылизывания, увеличенную пренатальным стрессом, в первой фазе формалинового теста, являющейся ответом на инъекцию, тогда как во второй, тонической фазе, являющейся ответом на развивающийся процесс воспаления в инъецированной лапе, достоверно снизил этот болевой показатель, доведя его до уровня, характерного для уровня пренатально не стресси-рованных особей. Буспирон, как и комбинация флу-оксетина и буспирона, нивелировал последствия пренатального стресса и в первой, и во второй фазах формалинового теста, нормализовав эти показатели. В клинических исследованиях по влиянию флуоксетина на острую и постоперационную боль однозначный ответ не получен [15]. Вопрос о возможном антиноцицептивном влиянии антидепрессантов интенсивно обсуждается. Пренаталь-ный стресс, как и используемые нами препараты, может изменить активность нисходящей из ядер
180 -160 -140 -
ш 120-
\Л ГО
ш
Ii 100 -
.с
и
Ст 80 -
с
ш
60 -40 -
20 -
I I
I I
ilU
0 -1
Q Пренатально нестрессированные Prenatally not stressed
Q Флуоксетин +
+ пренатальный стресс
Fluoxetine + Prenatal stress
T
ш
.X
Физиологический раствор + + пренатальный стресс Saline + Prenatal stress Буспирон +
+ пренатальный стресс Buspirone + Prenatal stress
g Комбинация флуоксетина и буспирона + + пренатальный стресс Fluoxetine + Buspirone + Prenatal stress
Рис. 3. Влияние инъекций флуоксетина, буспирона и комбинации этих препаратов самкам крыс во время беременности на время иммобильности в тесте принудительного плавания у женского потомства в препубертатный период развития: **p < 0,01 — между пренатально стрессированными с введением физиологического раствора и пренатально не стрессированными; +p < 0,05, ++p < 0,01 — между пренатально стрессированными с введением препаратов и пренатально стрессированными с введением физиологического раствора Fig. 3. Effect of injections of fluoxetine, buspirone and a combination of these preparations to rat dams during pregnancy on the immobility time in the forced swim test in the female offspring during prepubertal period of development: **p < 0.01 - prenatally stressed with saline vs prenatally not stressed, +p < 0.05, ++p < 0.01 - prenatally stressed with the preparations vs prenatally stressed with saline
шва моноаминергической системы, регулирующей болевые сигналы на уровне спинного мозга [17]. Морфофункциональные связи ядер шва, гиппокам-па, гипоталамуса и фронтальной коры обусловливают вовлечение нисходящей моноаминергической системы в тревожно-депрессивное поведение [9]. Пренатальный стресс нарушает регуляцию обратной связи в ГГНС и функцию 5-HT1A-рецепторов. По данным литературы, хронические антидепрессанты стимулируют экспрессию кортикостероид-ных рецепторов и усиливают механизм обратной связи. Полагают, что одним из механизмов реа-
++
+
++
лизации антидепрессивного действия флуоксетина и буспирона является десенситизация 5-НТ1А пресинаптических ауторецепторов и усиление активности постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов в результате повышения общего содержания серо-тонина в синапсах мозга [6].
Таким образом, полученные результаты указывают на то, что хроническое введение комбинации флуоксетина и буспирона стрессированным в период беременности самкам крыс нивелировало негативное влияние пренатального стресса у женского потомства. Более эффективное действие комбинации препаратов по сравнению с действием флуок-сетина было выявлено в болевой чувствительности в тесте горячей пластины и в первой острой фазе болевого поведения в формалиновом тесте.
Исследование проведено при финансовой поддержке РФФИ в рамках проекта № 17-04-00214a.
ЛИТЕРАТУРА
1. Albert PR, Francois BL. Modifying 5-HT1A Receptor Gene Expression as a New Target for Antidepressant Therapy. Front Neurosci. 2010;4:35. doi: 10.3389/ fnins.2010.00035.
2. Brummelte S, Mc Glanaghy E, Bonnin A, Oberlander TF. Developmental changes in serotonin signaling: Implications for early brain function, behavior and adaptation. Neuroscience. 2017;342:212-231. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.02.037.
3. Butkevich IP, Mikhailenko VA, Vershinina EA, et al. Buspirone before prenatal stress protects against adverse effects of stress on emotional and inflammatory pain-related behaviors in infant rats: age and sex differences. Brain Res. 2011;1419:76-84. doi: 10.1016/j.brainres.2011.08.068.
4. Butkevich I, Mikhailenko V, Vershinina E, et al. Maternal buspirone protects against the adverse effects of in utero stress on emotional and pain-related behaviors in offspring. Physiol Behav. 2011;102(2): 137-142. doi: 10.1016/j.physbeh.2010.10.023.
5. Colpaert FC. 5-HT(1A) receptor activation: new molecular and neuroadaptive mechanisms of pain relief. Curr Opin Investig Drugs. 2006;7(1):40-47.
6. Eyre H, Siddarth P, Cyr N, et al. Comparing the Immune-Genomic Effects of Vilazodone and Paroxetine in Late-Life Depression: A Pilot Study. Pharmacopsychiatry. 2017;50(6):256-263. doi: 10.1055/s-0043-107033.
♦ Информация об авторах
Ирина Павловна Буткевич - д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник, доцент, лаборатория онтогенеза нервной системы. ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова» Российской Академии наук, Санкт-Петербург. E-mail: irinabutkevich@yandex.ru.
7. Glover ME, Clinton SM. Of rodents and humans: A comparative review of the neurobehavioral effects of early life SSRI exposure in preclinical and clinical research. Int J Dev Neurosci. 2016;51:50-72. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2016.04.008.
8. Mahar I, Bambico FR, Mechawar N, Nobrega JN. Stress, serotonin, and hippocampal neurogenesis in relation to depression and antidepressant effects. Neurosci BiobehavRev. 2014;38:173-192. doi: 10.1016/j.neu-biorev.2013.11.009.
9. Muzerelle A, Scotto-Lomassese S, Bernard JF, et al. Conditional anterograde tracing reveals distinct targeting of individual serotonin cell groups (B5-B9) to the fore-brain and brainstem. Brain Struct Funct. 2016;221(1): 535-561. doi: 10.1007/s00429-014-0924-4.
10. Pawluski JL, Rayen I, Niessen NA, et al. Developmental fluoxetine exposure differentially alters central and peripheral measures of the HPA system in adolescent male and female offspring. Neuroscience. 2012;220:131-141. doi: 10.1016/j.neurosci-ence.2012.06.034.
11. Richardson-Jones JW, Craige CP, Guiard BP, et al. 5-HT1A autoreceptor levels determine vulnerability to stress and response to antidepressants. Neuron. 2010;65(1):40-52. doi: 10.1016/j.neu-ron.2009.12.003.
12. Van den Hove DL, Lauder JM, Scheepens A, et al. Prenatal stress in the rat alters 5-HT1A receptor binding in the ventral hippocampus. Brain Res. 2006;1090(1): 29-34. doi: 10.1016/j.brainres.2006.03.057.
13. Wang SM, Han C, Lee SJ, et al. Vilazodone for the Treatment of Depression: An Update. Chonnam Med J. 2016;52(2):91-100. doi: 10.4068/cmj.2016.52.2.91.
14. Weinstock M. Prenatal stressors in rodents: Effects on behavior. Neurobiol Stress. 2017;6:3-13. doi: 10.1016/j.ynstr. 2016.08.004.
15. Wong K, Phelan R, Kalso E, et al. Antidepressant drugs for prevention of acute and chronic postsurgical pain: early evidence and recommended future directions. Anesthesiology. 2014;121(3):591-608. doi: 10.1097/ ALN.0000000000000307.
16. Yohn CN, Gergues MM, Samuels BA. The role of 5-HT receptors in depression. Mol Brain. 2017;10(1):28. doi: 10.1186/s13041-017-0306-y.
17. Zhuo M. Descending facilitation. Mol Pain. 2 017 ;13:1744806 9176 99 212. doi: 10.1177/ 1744806917699212.
♦ Information about the authors
Irina P. Butkevich - Dr. Sci., Project Leader, Lab. of Ontogeny of Nervous System. I.P. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia.
E-mail: irinabutkevich@yandex.ru.
♦ Информация об авторах
Виктор Анатольевич Михайленко — канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория онтогенеза нервной системы. ФГБУН «Институт физиологии им. И.П. Павлова» Российской Академии наук, Санкт-Петербург. E-mail: viktormikhailenko@yandex.ru.
Татьяна Николаевна Шимараева — канд. биол. наук, доцент, кафедра нормальной физиологии. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: 3706381@mail.ru.
Андрей Викторович Кочубеев — канд. биол. наук, доцент, кафедра нормальной физиологии. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: AndreyKo4@mail.ru.
♦ Information about the authors
Viktor A. Mikhaylenko — PhD, Senior Researcher. Lab. of Ontogeny of Nervous System. I.P. Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg, Russia. E-mail: viktormikhailenko@yandex.ru.
Tatyana N. Shimarayeva — PhD, Associate Professor, Department of Normal Physiology. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia. E-mail: 3706381@mail.ru.
Andrei V. Kochubeev — PhD, Associate Professor, Department of Normal Physiology. St. Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia. E-mail: AndreyKo4@ mail.ru.
