CC BY
9
Громнацкий Н.И. — Коррекция агрегационной функции тромбоцитов у больных артериальной
КОРРЕКЦИЯ СИМВАСТАТИНОМ АГРЕГАЦИОННОЙ ФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Громнацкий Н.И.1, Медведев И.Н.1, Голиков Б.М.2
Курский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней №2'; МСЧ ООО
"Биволи"2, Курск
Резюме
Применение симвастатина у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом корригирует дислипопротеидемию, синдром пероксидации, тромбопластинообразование и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз. Симвастатин ингибирует повышенную адгезивную и агрегационную функции тромбоцитов. Для стабилизации результатов коррекции обменных процессов и тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом применение симвастатина должно быть продолжительным. С целью снижения массы тела и ослабления инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом предлагается сочетать симвастатин с немедикаментозным лечением.
Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, тромбоциты, симвастатин.
В настоящее время артериальная гипертония (АГ) нередко сочетается с дислипидемическими нарушениями и тканевой инсулинорезистентностью (ИР) [8]. Развитие ИР тесно связано с андроидным ожирением (АО) и нарушениями липидного спектра крови, которые способствуют прогрессированию атеросклероза и возникновению сосудистых катастроф [1]. Сочетание ИР с АГ, АО, гиперлипидемией, гиперхолестеринеми-ей, гипертриглицеридемией и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) составляет кластер метаболического синдрома (МС). Каждый компонент МС и их сочетание могут нарушить функцию тромбоцитов, ухудшить микроциркуляцию тканей и способствовать развитию тромбозов. Однако изменения агрегации тромбоцитов (АТ) у больных АГ с МС и их коррекция изучены недостаточно.
В патогенезе МС ведущее значение имеет гипер-холестеринемия и не исключено, что ей принадлежит роль пускового механизма в активации адгезии и агрегации тромбоцитов. Следовательно, коррекция нарушений АТ должна быть направлена на снижение уровня холестеринемии. С этой целью представляется целесообразным применение блокаторов ГМК — КоА редуктазы — статинов [7].
Цель работы: исследовать эффективность коррекции нарушений липидного спектра крови и агрегации тромбоцитов симвастатином у больных АГ с МС.
Материал и методы
Под наблюдением находились 19 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4, в т.ч. 5 мужчин и 14 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). Коррекция АГ у больных производилась ингибиторами ангиотен-зин-превращающего фермента (эналаприлом и капо-теном) в общепринятых дозах. У больных отмечался кластер метаболического синдрома, состоящий из
НТГ, легкой гиперлипидемии II б типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). Группу контроля составил 21 здоровый человек аналогичного возраста. Обследование включало определение антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови производилось после 14-часового голодания. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом с использованием набора фирмы "Витал Диагностикум", общие липиды (ОЛ) — набора фирмы "Лахема", АО, БРНО Чешская республика, ХС ЛПНП рассчитывали по ' Friedwald е! а1. [12], ХС ЛПОНП — по формуле (содержание ТГ/5). Уровень общих фосфо-липидов (ОФЛ) устанавливали по содержанию в них фосфора. Результаты оценивали по критериям атеро-генности сыворотки, рекомендованными Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [10, 13, 14]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) по ТБК-активных продуктов [3] набором фирмы ООО "Агат-Мед" и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [2], а внутритромбоцитар-ное ПОЛ по концентрации АГП [3] базального и стимулированного тромбином уровня малонового диаль-дегида (МДА), в реакции восстановления тиобарбиту-ровой кислотой [15]. Внутритромбоцитарную антиок-сидантную систему характеризовали активность ката-лазы и супероксиддисмутазы (СОД) [9]. Производилось исследование активности и времени образования тромбопластина [12]. Для косвенной оценки обмена
43
■Ф—
Российский кардиологический журнал № 6 (44) / 2003
арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинте-тазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. [5] с регистрацией агрегации тромбоцитов (АТ) на ФЕКе [6]. Производился подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и определение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (АААТ) при контакте с поверхностью кожной ранки ретенционным методом по Ши-тиковой А.С. [4]. АТ исследовалась визуальным микрометодом по Шитиковой А.С. [4], с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5х 10-4М), коллагена (разведение 1:2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл.), ристомицина (0,8 мг/мл) (НПО "Ренам"), адреналина (5х10-6 М, завод Гедеон Рихтер АО.) и перекиси водорода (7,3х 10-3 М) [4], а также сочетания АДФ и адреналина, АДФ и коллагена, адреналина и коллагена для моделирования реальных условий кровотока. Девятнадцати пациентам назначался симвастатин в дозе 5 мг на ночь в течение 1 месяца. В конце 4-х нед. лечения производилась отмена препарата по экономическим соображениям с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием ^критерия Стьюдента и системного многофакторного анализа.
Результаты
Применение симвастатина у больных АГ с МС в течение 1 месяца не сопровождалось положительной динамикой антропометрических показателей. Через 4 нед. приема симвастатина отмечалась тенденция к увеличению массы тела и ИМТ, достоверной динамики ОТ и ОТ/ОБ не наблюдалось, что свидетельствовало о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния симвастатина на жировые депо.
К исходу 4 нед. производилась отмена препарата. Через 4 нед. после прекращения приема больными
симвастатина антропометрические показатели у них достоверно не изменялись.
У больных АГ с МС была выявлена гиперлипиде-мия II б типа и активация СРО липидов плазмы. Симвастатин способствовал достоверному снижению ОЛ — 7,9±0,03 г/л, холестерина и триглицеридов (5,7+0,01 ммоль/л и 2,50+0,01 ммоль/л, соответственно), уменьшению концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,98+0,01 ммоль/л. и 0,50+0,002 ммоль/л, соответственно) и повышению содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,27+0,004 ммоль/л и 1,84+0,02 ммоль/л, соответственно). Симвастатин вызывал положительную динамику градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атероген-ности плазмы, что свидетельствовало об оптимизации липидного обмена у больных.
К исходу 4 нед. курса лечения отмечено увеличение АОА плазмы (24,6+0,11%), что обусловливало снижение пероксидации липидов в жидкой части крови. Уровень первичных продуктов ПОЛ — АГП снизился до 2,86+0,02 Д233 /1 мл. Содержание вторичных продуктов СРО липидов — ТБК-активных соединений также подверглось положительной динамике (4,90+0,02 мкмоль/л).
У больных АГ с МС на фоне лечения выявлена также положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности, снижение уровня ХС в их мембранах (0,89+0,001 мкмоль/109 тр), повышение ОФЛ (р<0,01) до 0,38+0,001 мкмоль/109 тр, снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (2,34+0,008).
Симвастатин тормозил активированное внутрит-ромбоцитарное ПОЛ и повышал их антиоксидантную защиту, снижал содержание АГП в тромбоцитах. Уменьшились базальный и стимулированный уровни МДА в кровяных пластинках (1,18+0,002 нмоль/109 тр. и 8,20+0,03 нмоль/109 тр., соответственно). Выделение МДА тромбоцитами больных уменьшилось до 7,02+0,04 нмоль/109 тр, что свидетельствует о пони-
Таблица 1
Динамика агрегационной активности тромбоцитов больных АГ с МС на фоне лечения симвастатином
Параметры Симвастатин, п=19, М±т Контроль, (п=21),
Исходные 4 нед. 4 нед. пос ле М±т
значения от ме ны
в о АДФ,с 25,0± 0,14 27,0± 0,11 р1<0,01 24,0± 0,13* 42,0± 0,40 р<0,01
т и Коллаген,с 20,0± 0,12 24,0± 0,15 р1<0,01 20,0± 0,14* 33,0± 0,13 р<0,01
о б Тромбин,с 38,0± 0,17 45,0± 0,28 р1<0,01 37,0± 0,19* 55,0± 0,40 р<0,01
м о Ристомицин,с 26,0± 0,11 29,0± 0,13 р1<0,01 25,0± 0,12* 45,0± 0,30 р<0,01
р т Н2О2,с 30,0± 0,13 35,0± 0,15 р1<0,01 30,0± 0,17* 47,0± 0,35 р<0,01
^ з Адреналин,с 69,0± 0,16 78,0± 0,20 р1<0,01 69,0± 0,22* 94,0± 0,37 р<0,01
а г е АДФ+адреналин,с 20,0± 0,14 23,0± 0,16 р1<0,01 19,0± 0,16* 35,0± 0,3 р<0,01
р г с АДФ+коллаген,с 16,0± 0,11 19,0± 0,13 р1<0,01 16,0± 0,14* 26,0± 0,15 р<0,01
Адреналин+коллаген, с 12,0± 0,09 15,0± 0,11 р1<0,01 12,0± 0,09* 29,0± 0,14 р<0,01
Обозначения: р - достоверность различий между группами больных и здоровых; р1 - достоверность изменений показателей в группе больных, * - достоверность не получена.
44
"О"
Громнацкий Н.И. — Коррекция агрегационной функции тромбоцитов у больных артериальной
жении интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты.
Антиоксидантное состояние тромбоцитов больных к исходу лечения характеризовалось повышением в них активности каталазы (6100,0±30,9 МЕ/109 тр) и СОД (1170,0±2,6 МЕ/109 тр).
У больных отмечалось усиление тромбопластино-образования. Время синтеза активного тромбоплас-тина составляло 2,9±0,009 мин, активность — 10,6 с. В группе сравнения аналогичные показатели равнялись 2,5±0,007 мин и 13,0±0,007 с, соответственно.
В результате терапии больных симвастатином удалось снизить активность тромбопластиногенерации (2,7±0,009 мин) и достоверно уменьшить его активность (11,0±0,05 с).
На фоне лечения больных АГ с МС симвастатином отмечалась положительная динамика тромбоци-тарного гемостаза. Количество тромбоцитов и рет-рактильная функция кровяных пластинок не изменились. Укороченная длительность кровотечения у больных в исходном состоянии (80,0±0,30 с, в контроле — 139,0±1,5 с) на фоне терапии претерпела положительную динамику, составив через 1 мес. — 91,0±0,35 с (р<0,01). Адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов снизилась до 48,0±0,31%.
Агрегация тромбоцитов под влиянием индукторов замедлялась (табл. 1).
Агрегационная активность тромбоцитов в исходном состоянии у больных АГ с МС оказалась нарушенной. Наиболее активно АТ развивалась под влиянием коллагена (20,0±0,12 с.). Несколько медленнее АТ у них возникала с АДФ и ристомицином, еще позднее — с Н2О2 (30,0± 0,13 с) и тромбином (38,0±0,17 с). Наиболее поздняя АТ у больных отмечена для адреналина (69,0±0,16 с). Сочетание индукторов способствовало их взаимопотенциированию и ускорению АТ у больных, возникавшей почти в двое быстрее, чем у здоровых людей.
Через 4 нед. курса приема симвастатина отмечалось увеличение времени развития АТ. Наиболее активно тромбоциты больных реагировали на коллаген, АДФ и ристомицин, менее активно — на Н2О2 и тромбин. Максимальная длительность появления АТ наблюдалась под влиянием адреналина (78,0±0,20 с). При сочетанном применении индукторов АТ замедлялась в равной степени, независимо от их комбинаций.
Коррекция синтеза холестерина в организме больных АГ с МС с помощью симвастатина способствовала снижению интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах, косвенно оценивающегося с помощью переносных проб. Так, отмечено понижение показателей всех трех проб переноса. Уменьшение тромбок-санообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых
ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксиге-назы до 84,7±0,10% и тромбоксансинтетазы — до 77,4±0,21%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17%, соответственно.
Полученные в ходе исследования разнонаправленные показатели тромбоцитарных функций неоднозначно влияли на первичный гемостаз в условиях АГ и МС. С целью определения степени влияния на гемостаз каждого из изученных параметров, установления его направленности, применен системный многофакторный анализ с вычислением общего агре-гационного потенциала (ОАП) больных АГ с МС (Х^ = 0,396). Выявлено, что наиболее весомым в ОАП пациентов явились активность тромбопластинообразо-вания ^ = 3846,2) и сокращенная длительность кровотечения ^ = 1250,0). На фоне приема симвастатина у больных снизился ОАП (Хк = 0,348). Это произошло за счет коррекции активности тромбопласти-нообразования ^ = 69,25) и длительности кровотечения ^ = 145,69).
Через 4 нед. после отмены симвастатина названные показатели восстанавливались на исходном уровне.
Обсуждение
Симвастатин уменьшает гиперлипидемию и гипер-холестеринемию, подавляет синтез эндогенного холестерина у больных АГ с МС. Однако он не влияет на антропометрические характеристики больных, т.е. жировые депо. Следовательно, для уменьшения массы тела назначение симвастатина должно сочетаться с гипока-лорийной диетой и физическими нагрузками.
Депрессия синтеза холестерина под влиянием симвастатина способствует уменьшению гиперхолестери-немии, снижению СРО липидов в плазме и понижению риска тромботических осложнений. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается понижением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок и ПОЛ в тромбоцитах за счет активации антиоксидант-ной системы. Понижение обмена фосфолипидов мембран и тромбоксанообразования обусловлено коррекцией симвастатином дислипидемии и уменьшением включения холестерина в тромбоцитарные мембраны. Это вызывает снижение активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и образование в них тромбоксана, а также способствует антитромботичес-кому эффекту симвастатина.
Улучшение показателей АААТ и АТ у больных на фоне приема симвастатина говорит о положительном его влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате подавления дислипидемии, уменьшения интенсивности ПОЛ в плазме и тромбоцитах и снижения жесткости их мембран. Иными словами, симвастатин у больных АГ с МС способен корригировать состояние первичного гемостаза. Удлинение времени АТ под влиянием
45
-е-
Российский кардиологический журнал № 6 (44) / 2003
ристомицина у больных на фоне приема симвастатина обусловлено понижением содержания в крови фактора Виллебранда. Положительная динамика АТ с Н2О2 свидетельствует о возросшей активности системы антиокисления в тромбоцитах и, в частности, каталазы и супероксиддисмутазы.
Коррекция холестеринемии, снижение ХС в мембранах тромбоцитов и уменьшение их активности снижают генерацию тромбопластина в сосудистом русле больных и уменьшают риск тромботических осложнений.
Системный многофакторный анализ выявил эффективность влияния симвастатина на ОАП у больных АГ с МС за счет коррекции первичного гемостаза, активности тромбопластинообразования и длительности кровотечения.
Учитывая постепенное угасание положительных эффектов симвастатина на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС после его отмены, терапия статина-ми должна быть длительной с целью обеспечения эф-
Литература
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., и др. Метаболический сердечно-сосудистый синдром// СПб:Изд. СПб. ГМУ;1999. - 203с.
2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма//Челябинск. 2000. - 167 с.
3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови // Лабор. дело. -1983.-№3.-с. 33-36.
4. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. / СПб.: 1999. - 117 с.
5. Ермолаева Т.А., Головина О. Г., Морозова Т. В. и др. Программа клинико-лабораторного исследования больных тромбоцито-патиями// СП.б.:1992.-25с.
6. Захария Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов // Лабор. дело.- 1989. -№1. - С.36-38.
7. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий // Сердце. 2002. -Т.1,№3. - с.113-118.
8. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией// Тер. архив.- 1998; 12: 19-23.
фективной профилактики сосудистых осложнений. Для снижения массы тела у данной категории больных применение симвастатина необходимо сочетать с ги-покалорийной диетой и дозированными физическими нагрузками.
Заключение
Применение симвастатина у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом корригирует дислипопротеидемию, синдром пероксидации, тромбопластинообразование и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз. Симвастатин ингибирует повышенную адгезивную и агрегационную функции тромбоцитов. Для стабилизации результатов коррекции обменных процессов и тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом применение симвастатина должно быть продолжительным. С целью снижения массы тела и ослабления ИР у больных АГ с МС предлагается сочетать симвастатин с немедикаментозным лечением.
9. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидант-ных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаб. дело. - 1991. - №10. - С.9-13.
10. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow-up at 8 years. //Eur. Heart J. 1998.-Vol. 19.-P. 3-11.
11. Biggs R., Doyglas A.S., Macfarlane R.G. The formation of the thromboplastin in human blood // J.Physiol. 1953. - Vol.119, №1. - P.89-104.
12. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge//Clinical Chem. 1972.-Vol. 18. -P. 499-502.
13. Pyorala K., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension // Eur. Heart J. 1994.- Vol.15.- P. 1300-1331.
14. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults// Arch. intern. Med. 1988.-Vol.148.-P. 36-69.
15. Schmith J.B., Jngerman C.M., Silver M.J. Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin, production by human platelet // J.Lab. Clin. Med.1976.-Vol.88.-№1.- P.167-172.
Abstrad
The application of simvastatine in arterial hypertension patients with metabolic syndrom corrects dislipoproteidemia, peroxidation syndrome, thrombocyte formation and optimized the thrombocyte hemostasis. Simvastatine inhibits decreased adhesive and aggregative function of thrombocytes. For stabilization of the correction results of metabolic processes and thrombocyte hemostasis in arterial hypertension patients with metabolic syndrom the application of simvastatine should be prolonged. With the aim of the decrease of body mass and weakening of insulin resistance in arterial hypertension patients with metabolic syndrom to suppose the combination of simvastatine with inmedicamental threatment.
Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, thrombocytes, simvastatine.
Поступила 18/12-2002
