CC BY
0
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | № 217 (9) 2023
ехреншета! & сНтса! да$1тоеп!его1оду | № 217 (9) 2023
УДК: 616.36-003.826; 616-079.1 https://d0i.0rg/l 0.31146/1682-8658-есд-217-9-162-167
Концепция развития воспалительных заболеваний кишечника как следствие кишечного метаболического дисбиоза
Тарасова Л. В., Цыганова Ю. В., Павлова С. И., Кучерова Н. Ю.
ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова», (Московский проспект, д. 15, г. Чебоксары, 428015, Россия)
Для цитирования: Тарасова Л. В., Цыганова Ю. В., Павлова С. И., Кучерова Н. Ю. Концепция развития воспалительных заболеваний кишечника как следствие кишечного метаболического дисбиоза. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;217(9): 162-167.
Р01: 10.31146/1682-8658-есд-217-9-162-167
Н Для переписки: Тарасова Лариса Владимировна, заведующий кафедрой госпитальной терапии, доцент, д.м.н. Тарасова Лариса Цыганова Юлия Вадимовна, старший преподаватель кафедры госпитальной терапии, к.м.н.
Владимировна Павлова Светлана Ивановна, заведующий кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и биохимии, профессор, д.м.н.
tlarisagastl8@mail.ru Кучерова Надежда Юрьевна, аспирант кафедры госпитальной терапии
Резюме
В статье обсуждается высокая актуальность проблемы воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В первую очередь, обращается внимание на ежегодный рост заболеваемости язвенным колитом и болезнью Крона. Оцениваются факторы, способные повлиять на процесс развития ВЗК.
Представлена схема патогенетического каскада дисбиотических нарушений, проявляющихся увеличением в сыворотке крови продуктов метаболизма кишечной микрофлоры, микрососудистых, обменных и иммунных изменений, приводящих к запуску воспаления в стенке кишки.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, иммунорегуляция, метаболический дисбиоз, иммуновос-палительный процесс
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
rcdi^iA-fi https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-217-9-162-167
The concept of the development of inflammatory bowel diseases as a consequence of intestinal metabolic dysbiosis
L. V. Tarasova, Yu. V. Tsyganova, S. I. Pavlova, N. Y. Kucherova
Chuvash State University named after I. N. Ulyanova, (15, Moskovsky prospect, Cheboksary, 428015, Russia)
For citation: Tarasova L. V., Tsyganova Yu. V., Pavlova S. I., Kucherova N. Y. The concept of the development of inflammatory bowel diseases as a consequence of intestinal metabolic dysbiosis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;217(9): 162-167. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-162-167
H Corresponding Larisa V. Tarasova, Associate Professor, Doctor of Medical Sciences
author: Yulia V. Tsyganova, Senior Lecturer of the Department of Hospital Therapy, Candidate of Medical Sciences; ORCID: 0000-0002-8339-9496
Larisa V. Tarasova Svetlana I. Pavlova, Head of the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Biochemistry, Professor, tlarisagastl8@mail.ru Doctor of Medical Sciences
Nadezhda Yu. Kucherova, postgraduate student of the Department of Hospital Therapy
Summary
The article discusses the high relevance of the problem of inflammatory bowel diseases (IBD). First of all, attention is drawn to the annual increase in the incidence of ulcerative colitis and Crohn's disease. Factors that can influence the development of IBD are assessed.
A diagram of the pathogenetic cascade of dysbiotic disorders is presented, manifested by an increase in the blood serum of metabolic products of the intestinal microflora, microvascular, metabolic and immune changes leading to the triggering of inflammation in the intestinal wall.
Keywords: inflammatory bowel diseases, immunoregulation, metabolic dysbiosis, immunoinflammatory process Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) ежегодно неуклонно прогрессирует как в Российской Федерации (РФ), так и по всему миру. Согласно результатам эпидемиологических исследований заболеваемость ВЗК в РФ составляет 4,1 на 100 тысяч населения для язвенного колита (ЯК) и 0,8 на 100 тысяч населения для болезни Крона (БК) [1]. Ежегодный прирост заболеваемости составляет 5-20 случаев на 100 тысяч населения. Показатель прироста заболеваемости ВЗК увеличился в 6 раз за последние 40 лет и тенденция к дальнейшему росту сохраняется, охватывая все больший возрастной диапазон (от детей и подростков, до пациентов старше 60-70 лет).
Отдельным вопросом является высокая стоимость препаратов для лечения ВЗК, что несёт большую нагрузку на национальные системы здравоохранения. На данный момент, экономическое бремя ЯК в РФ составляет 39,54 миллиардов рублей в год, а для БК - 32,98 миллиардов рублей в год. Уже сейчас отмечается недостаточная обеспеченность генно-инженерными биологическими препаратами при лечении ВЗК, что обусловлено дефицитом установленного бюджета. Для полного покрытия потребности в обеспечении лекарственными препаратами для пациентов с ВЗК требуется не менее 19 миллиардов рублей в год [2]. В совокупности
с прогрессивным ростом числа больных цифра будет увеличиваться.
Существует множество теорий, объясняющих причины роста заболеваемости ВЗК: генетические мутации, особенности диеты пациентов (повышение общего калоража, доли простых углеводов в суточном рационе, употребление большого количества рафинированных продуктов, транс-жиров и т.д.), изменение микробиоты, воздействие вирусных агентов, избыточное использование лекарственных препаратов [3-5] и многие другие, которые получили, хотя бы, частичное подтверждение в клинических исследованиях. Соответственно, процесс интенсификации иммуноопосредованного воспаления в стенке кишки мультифакторный и должен рассматриваться с разных точек зрения. При этом, необходимо отметить, что процесс запуска ВЗК остается не познанным.
Представляется принципиально важной оценка факторов риска ВЗК, которые продемонстрировали своё влияние на развитие и степень активности ВЗК в эксперименте.
Роль изменений микробиоты кишечника представляется исключительно значимой для развития хронических неинфекционных заболеваний. Микробный дисметаболизм приводит не столько к изменению количественных и качественных
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | № 217 (9) 2023
ехремшета! & сНтса! gastroenterology | № 217 (9) 2023
характеристик состава микробиоты, сколько к сим-биотическим перекрёстным «помехам» между ми-кробиомом и организмом хозяина. Описываемый процесс приводит к феномену метаболического дисбиоза [6], который в отличие от таксономического дисбиоза, диагностируется с помощью мета-боломики - определения метаболитов микробиоты в биологических жидкостях, содержимом кишечника, в биопсийном материале, в выдыхаемом воздухе с изучением и оценкой метаболических профилей исследуемых лиц.
Некоторые клинические варианты метаболического дисбиоза играют важную роль в развитии ВЗК и колоректального рака. Особое значение придаётся нарушениям микробного синтеза ко-роткоцепочечных жирных кислот (прежде всего бутирата и пропионата) [7, 8] и росту бактериальной продукции сероводорода, аммиака и вторичных желчных кислот (особенно дезоксихолевой кислоты), нарушению метаболизма ароматических аминокислот и изменениям микробной продукции производных фенилаланина и тирозина (фе-нилкарбоновой кислоты, крезола), производного триптофана (индолкарбоновой кислоты, индола) [6, 9, 10]. Доказано, что продукты нарушенного кишечного метаболизма могут приводить не только к развитию ВЗК, но и провоцировать формирование других хронических неинфекционных заболеваний [11]. С практической точки зрения, их комплексное определение целесообразно, например, посредством оценки концентрации органических кислот в моче исследуемого субъекта.
Отдельное внимание уделяется изучению процесса выработки специфических метаболитов кишечной микробиоты: ^оксид триметилами-ну (ТМАО), предшественник которого метабо-лизируется микробиотой кишечника из холина и L-карнитина [12-18], и онкостатину М, связанному с интерлейкином-6 [15]. Роль вышеуказанных метаболитов была доказана в качестве триггеров как в процессах развития атерогенеза, так и при формировании воспаления кишечной стенки при ВЗК [12, 16-18]. Факт появления метаболитов в организме пациентов еще до развития симптомов ВЗК позволяет сделать вывод о ведущей роли дисметаболического дисбиоза в формировании эндотелиальной микрососудистой дисфункции у пациентов ещё до развития первых симптомов ВЗК.
Эндотелиальная дисфункция также неразрывно связана с особенностями липидного обмена. Исследование липидограммы у пациентов с ВЗК в крупном независимом рандомизированном исследовании определило значимую роль снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в развитии ВЗК как при ЯК, так и при болезни Крона [16]. Также установлено, что пациенты с ВЗК гораздо чаще страдают метаболически ассоциированной жировой болезнью печени [19] с повышением местного и сывороточного уровней некоторых адипокинов, в частности, лептина и адипонектина [20, 21]. При этом, лептин в высокой концентрации стимулирует выработку провоспалительных ци-токинов, процесс ангиогенеза, приводя к активации воспалительного процесса [21, 22]. На данном
феномене базируется синтез ряда лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы к лептину и продемонстрировавших свою эффективность при ВЗК [22]. Морфологические исследования подтвердили развитие «ползучего», «стелющегося» жира при ВЗК - особого вида модифицированной белой висцеральной жировой ткани, который интенсифицирует провоспалительные механизмы в стенке кишечника [23-26].
Безусловно, развитие ВЗК является длительным процессом и от врача требуется умение оценить как генетические особенности организма пациента и ранние симптомы, патогномоничные для начала заболевания, так и предикторы, являющиеся прогностическими параметрами возможного развития иммуноопосредованного воспаления стенки кишки. При этом, актуальным является своевременное изучение и информирование пациента о триггерных механизмах, влияющих на микробиоту кишечника и ее метаболизм, как о рычагах управления процессами развития воспаления и возможным блокированием их на самых ранних этапах предболезни. Кроме того, на основе собранных «персональных» данных о склонности человека к развитию иммуноопосредованного заболевания реалистичным становится подбор терапии «индивидуальным» препаратом, который идеально «подходит» для конкретного пациента. Такая форма таргетной терапии относится к прецизионной медицине.
Важным этапом выстраивания патогенетической цепочки возникновения ВЗК является понимание сущности синдрома повышенной проницаемости. Ксенобиотики, и вещества приравниваемые к ним по механизму воздействия на внутренние среды организма, избыточно проникая через слизистую оболочку кишки приводят к повреждению местного (кишечного) и системного (после поступления в кровоток) защитных барьеров. Известно, что снижение процесса местной выработки бути-ратов, развивающееся при описываемом клиническом варианте метаболического дисбиоза, способно влиять на проницаемость слизистой оболочки кишечника [27], вызывая формирование синдрома повышенной проницаемости стенки кишечника) -«дырявый» кишечник. Данное патогенетическое звено уже заняло ведущее место в цепи воспалительных трансформаций при ВЗК.
Острый или хронический стресс, дисфункциональная аутофагия усиливают кишечную проницаемость, ослабляя плотные контакты и увеличивая транслокацию бактерий в стенку кишечника. Повышенная микробная нагрузка в ткани толстой кишки, избыточное выделение цитокинов приводят к дефекту секреции антимикробных пептидов клетками Панета, стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума и аберрантным иммунным ответам на патогенные микроорганизмы [28, 29]. В итоге, происходит интенсификация иммуноопосредованного ответа повреждающего кишечную стенку и запускающего каскад развития внекишечных состояний. Повышенная проницаемость стенки толстой кишки может быть диагностирована путём оценки уровня соединений из группы клаудинов (клаудин-5), возможно - Мист-2
(МиС-2), зонулина, и некоторых простогландинов сыворотки крови [30-33].
Метаболиты и представители микробиоты, на фоне увеличения проницаемости слизистой оболочки и достигая подслизистого слоя, способны вызвать перестройку сосудов не только собственной пластинки слизистой, но и стенки сосудов системного кровотока. Данный факт позволяет предположить, что оценка состояния сосудистой стенки пациента, имеющего предпосылки к возникновению ВЗК, должна стать обязательным компонентом диагностического комплекса пациентов с ЯК и БК.
Определение метаболического дисбиоза кишечника посредством идентификации его метаболитов (ряда органических кислот) в моче представляется инновационным и специфическим тестом, информативность которого может оказаться достаточно высокой уже на ранних стадиях развития ВЗК.
На основании приведенного анализ результатов научных исследований последних лет правомочной становится гипотеза механизма развития ВЗК, включающая в себя следующий патогенетический каскад: воздействие триггера ■ метаболический дисбиоз кишечника ■ местное воздействие изменения концентраций продуктов кишечного метаболизма ■ повышение проницаемости слизистой оболочки кишки ■ системное влияние продуктов кишечного метаболизма ■ изменение обменных процессов (липидного обмена) ■ эндотелиальная микрососудистая дисфункция ■ ВЗК.
Остаётся неосвещённым пункт, где эндотелиальная микрососудистая дисфункция приобретает статус иммуноопосредованного воспалительного процесса. Известно о механизмах, способных выполнять иммунорегуляторную функцию. В частности, Т-регуляторы (Тгед). Индуцибельные Тгед подразделяются на 2 популяции: адаптивные Тгед, содержащие белок 3-го семейства forkhead (БОХР3),
и не содержащие БОХР3, но продуцирующие ИЛ-10 регуляторные Т-лимфоциты [34,35]. Роль «переключателя» логично может принадлежать продуктам кишечного метаболического дисбиоза [36].
Нарушение кишечного барьера или проникновение в него микроорганизмов или их продуктов активирует путь интерлейкина-23 (ИЛ-23) и ответы Й17 [37]. ИЛ-23 также действует на врожденные лимфоидные клетки 3-го типа, стимулируя эпителиальные клетки к выработке сывороточных белков амилоида А 1 и 2, что приводит к диффе-ренцировке клеток "Й17 в кишечнике [38].
КЦЖК, продуцируемые бактериями Clostridales, индуцируют дифференцировку Тгед-клеток [39, 40, 41]. Пероральное введение КЦЖК способствует их транспортировке. Бутират, тип КЦЖК, инги-бирует провоспалительные цитокины, блокируя деацетилазы гистонов в макрофагах и ДК [39, 42], способствуя ацетилированию гистона Н3 в клетках Тгед в локусе Бохр3 [40].
Данная гипотеза требует уточнения с изучением факторов, влияющих на «переключение», ввиду их значимости для процесса развития иммуноопосре-дованного воспаления в стенке кишки.
Нужно признать, что существующая гипотеза механизма развития ВЗК не учитывает ряд патогенетических звеньев, активно обсуждаемых в последние годы: генетическую предрасположенность, системное влияние продуктов кишечного дисмета-болизма, синдром системного хронического воспаления, эндотелиальную дисфункцию. Дальнейшее исследование патогенетического каскада, включающего перечисленные звенья позволит приблизить решение фундаментальной задачи - понимание причинно-следственной связи развития ВЗК, а также дать толчок к разработке профилактических и лечебных подходов к персонифицированной коррекции ЯК и БК на самых ранних этапах их развития.
Литература | References
1. Knyazev O.V., Shkurko T. V., Fadeyeva N. A., Bakulin I. G., Bordin D. S. Epidemiology of chronic inflammatory bowel disease. Yesterday, today, tomorrow. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;(3):4-12. (In Russ.) Князев О. В., Шкурко Т. В., Фадеева Н. А., Баку-лин И. Г., Бордин Д. С. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;(3):4-12.
2. Veselov A.V., Belousova E. A., Bakulin I. G. [et al.]. Assessment of the economic burden and the current state of the organization of drug provision for patients with immunoinflammatory diseases (using the example of ulcerative colitis and Crohn's disease) in the Russian Federation. Problems of social hygiene, health care and history of medicine. 2020;28(special issue):1137-1145. (in Russ.) doi: 10.32687/0869-866X-2020-28-s2-1137-1145E.
Веселов А. В., Белоусова Е. А., Бакулин И. Г. и со-авт. Оценка экономического бремени и текущего состояния организации лекарственного обеспечения пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями (на примере язвенного колита и бо-
лезни Крона) в Российской Федерации. Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2020;28(спецвыпуск):1137-1145. doi: 10.32687/0869-866X-2020-28-s2-1137-1145E.
3. Valuyskikh Yu., Svetlova I. O., Kurilovich S. A. et al. Clinical and genetic aspects of inflammatory bowel diseases. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology. 2008; 18(6): 68-74. (in Russ.) Валуйских Ю., Светлова И. О., Курилович С. А. и со-авт. Клинико-генетические аспекты воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008; 18(6): 68-74.
4. Syed U., Subramanian A., Wraith D. C. et al. Incidence of immune-mediated inflammatory diseases following COVID-19: a matched cohort study in UK primary care. BMC Med. 2023;(21):363. doi: 10.1186/s12916-023-03049-5.
5. Räisänen L., Viljakainen H., Kolho K-L. Exposure to proton pump inhibitors is associated with the development of pediatric autoimmune diseases. Front. Pediatr.2023;(11):1157547. doi: 10.3389/fped. 2023.1157547.
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | № 217 (9) 2023
experimental & clinical gastroenterology | № 217 (9) 2023
6. Sitkin S. I. et al. Metabolic dysbiosis ofthe intestine and its biomarkers. Experimental and clinical gastroenterology. 2015; 12(124): 6-29. (in Russ.)
Ситкин С. И. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры / С. И. Ситкин, Е. И. Ткаченко, Т. Я. Вахитов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 12(124): 6-29.
7. Martin-Gallausiaux C, Marinelli L, Blottiere HM, Larraufie P, Lapaque N. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proc Nutr Soc. 2021 Feb; 80(1):37-49. doi: 10.1017/S0029665120006916.
8. Sun M., Wu W., Liu Z., Cong Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol. 2017 Jan;52(1):1-8. doi: 10.1007/ s00535-016-1242-9.
9. Zhu M., Dagah O. M.A., Silaa B. B., Lu J. Thioredoxin/ Glutaredoxin Systems and Gut Microbiota in NAFLD: Interplay, Mechanism, and Therapeutical Potential. Antioxidants. 2023(12):1680. doi: 10.3390/antiox12091680.
10. Tao H., Yu Z., Dong Y., Liu L., Peng L., Chen X. Lipids, lipid-lowering agents, and inflammatory bowel disease: a Mendelian randomization study. Front. Immunol. 2023;(14):1160312. doi: 10.3389/fimmu.2023.1160312.
11. Hosseinkhani F., Heinken A., Thiele I., Lindenburg P. W., Harms A. C., Hankemeier T. The contribution ofgut bacterial metabolites in the human immune signaling pathway of non-communicable diseases. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1-22. doi: 10.1080/19490976.2021.1882927.
12. Kul S., Caliskan Z., Guvenc T. S. et al. Gut microbiota-derived metabolite trimethylamine N-oxide and biomarkers of inflammation are linked to endothelial and coronary microvascular function in patients with inflammatory bowel disease. Microvasc Res. 2023 Mar; 146:104458. doi: 10.1016/j.mvr.2022.104458.
13. Banno Y., Nomura M., Hara R., Asami M., Tanaka K., Mukai Y., Tomata Y. Trimethylamine N-oxide and risk of inflammatory bowel disease: A Mendelian randomization study. Medicine (Baltimore). 2023 Aug 25;102(34): e34758. doi: 10.1097/MD.0000000000034758.
14. Wilson A., Teft W. A., Morse B. L., Choi Y. H., Woolsey S., DeGorter M.K., Hegele R. A., Tirona R. G., Kim R. B. Trimethylamine-N-oxide: A Novel Biomarker for the Identification of Inflammatory Bowel Disease. DigDis Sci. 2015 Dec;60(12):3620-30. doi: 10.1007/s10620-015-3797-3.
15. Kruchinina M.V., Svetlova I. O., Osipenko M. F. et al. The significance of serum marker levels for assessing the status and prognosis of patients with inflammatory bowel diseases. Experimental and clinical gastroenterology. 2023;212(4): 121-132. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-212-4-121-132.
Кручинина М. В., Светлова И. О., Осипенко М. Ф. [и др.]. Значимость уровней сывороточных маркеров для оценки статуса и прогноза больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;212(4): 121-132. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-212-4-121-132.
16. Ciccone M.M., Lepera M. E., Guaricci A. I. et al. Might Gut Microbiota Be a Target for a Personalized Therapeutic Approach in Patients Affected by Atherosclerosis Disease? JPers Med. 2023 Sep 7;13(9):1360. doi: 10.3390/ jpm13091360.
17. Davis E., Dunbar S., Higgins M., Wood K., Ferranti E., Morris A., Butts B. Heart failure symptom burden, dietary intake, and inflammation: An integrative review of the literature. J Integr Nurs. 2023 Apr-Jun;5(2):81-92. doi: 10.4103/jin.jin_26_23.
18. Mahajan A., Bandaru D., Parikh K., Gupta V., Patel M. From the inside out: understanding the gut-heart connection. Future Cardiol. 2023 Sep 18. doi: 10.2217/ fca-2023-0068.
19. Zamani M., Alizadeh-Tabari S., Singh S., Loomba R. Meta-analysis: prevalence of, and risk factors for, non-alcoholic fatty liver disease in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Apr;55(8):894-907. doi: 10.1111/apt.16879.
20. Trejo-Vazquez F., Garza-Veloz I., Villela-Ramirez G.A. et al. Positive association between leptin serum levels and disease activity on endoscopy in inflammatory bowel disease: A case-control study. Exp TherMed. 2018 Apr;15(4):3336-3344. doi: 10.3892/etm.2018.5835.
21. Morshedzadeh N., Rahimlou M., Asadzadeh Aghdaei H., Shahrokh S., Reza Zali M., Mirmiran P. Association Between Adipokines Levels with Inflammatory Bowel Disease (IBD): Systematic Reviews. Dig Dis Sci. 2017 Dec;62(12):3280-3286. doi: 10.1007/s10620-017-4806-5.
22. Singh U.P., Singh N. P., Guan H. et al. The emerging role of leptin antagonist as potential therapeutic option for inflammatory bowel disease. Int Rev Immunol. 2014 Jan;33(1):23-33. doi: 10.3109/08830185.2013.809071.
23. Bilski J., Mazur-Bialy A., Wojcik D. et al. Role of Obesity, Mesenteric Adipose Tissue, and Adipokines in Inflammatory Bowel Diseases. Biomolecules. 2019 Nov 26;9(12):780. doi: 10.3390/biom9120780.
24. Eder P., Adler M., Dobrowolska A., Kamhieh-Milz J., Witowski J. The Role of Adipose Tissue in the Pathogenesis and Therapeutic Outcomes of Inflammatory Bowel Disease. Cells. 2019 Jun 21;8(6):628. doi: 10.3390/ cells8060628.
25. Gon^alves P., Magro F., Martel F. Metabolic inflammation in inflammatory bowel disease: crosstalk between adipose tissue and bowel. Inflamm Bowel Dis. 2015 Feb;21(2):453-67. doi: 10.1097/MIB.0000000000000209.
26. Rivera E.D., Coffey J. C., Walsh D., Ehrenpreis E. D. The Mesentery, Systemic Inflammation, and Crohn's Disease. Inflamm Bowel Dis. 2019 Jan 10;25(2):226-234. doi: 10.1093/ibd/izy201.
27. Kosyura S. D., Totolyan G. G., Fedorov I. G., et al. The use of butyric acid and inulin in the practice of a gastroenterologist. General Medicine. 2015;(3): 36-41. (in Russ.) Косюра С. Д., Тотолян Г. Г., Федоров И. Г. Применение масляной кислоты и инулина в практике гастроэнтеролога. Лечебное дело. 2015; 3: 36-41.
28. Brzozowski B., Mazur-Bialy A., Pajdo R., Kwiecien S., Bilski J., Zwolinska-Wcislo M., Mach T., Brzozowski T. Mechanisms by which Stress Affects the Experimental and Clinical Inflammatory Bowel Disease (IBD): Role of Brain-Gut Axis. Curr Neuropharmacol. 2016;14(8):892-900. doi: 10.2174/1570159x14666160404124127.
29. Larabi A., Barnich N., Nguyen H. T.T. New insights into the interplay between autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD. Autophagy. 2020 Jan;16(1):38-51. doi: 10.1080/15548627.2019.1635384.
30. Capaldo C. T. Claudin Barriers on the Brink: How Conflicting Tissue and Cellular Priorities Drive IBD Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2023 May 10;24(10):8562. doi: 10.3390/ijms24108562.
31. Al-Shaibi A.A., Abdel-Motal U.M., Hubrack S. Z., Bullock A. N., Al-Marri A.A., Agrebi N., Al-Subaiey A.A., Ibrahim N. A., Charles A. K.; COLORS in IBD-Qatar Study Group; Elawad M., Uhlig H. H., Lo B. Human AGR2 Deficiency Causes Mucus Barrier Dysfunction and Infantile Inflammatory Bowel Disease. Cell Mol
Gastroenterol Hepatol. 2021;12(5):1809-1830. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.07.001.
32. Zybina N. N., Nikonov E. L., Gershtein E. S., et al. Zonulin as a marker of the permeability of cell contacts in somatic and oncological diseases (literature review). Evidence-based gastroenterology. 2022; 11 (1): 28-44. (in Russ.) doi: 10.17116/dokgastro20221101128.
Н. Н. Зыбина, Е. Л. Никонов, Е. С. Герштейн и др. Зонулин как маркер проницаемости клеточных контактов при соматических и онкологических заболеваниях (обзор литературы). Доказательная гастроэнтерология. 2022; 11 (1): 28-44. doi 10.17116/ dokgastro20221101128.
33. Simanenkov V.I., Maev I. V., Tkacheva O. N. et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(1):2758. (In Russ.) doi: 10.15829/1728-8800-2021-2758. Симаненков В. И., Маев И. В., Ткачева О. Н. и соавт. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758.
34. Goschl L., Scheinecker C., Bonelli M. Treg cells in autoimmunity: from identification to Treg-based therapies. Semin Immunopathol. 2019 May;41(3):301-314. doi: 10.1007/s00281-019-00741-8.
35. Kuan R., Agrawal D. K., Thankam F. G. Treg cells in atherosclerosis. Mol Biol Rep. 2021 May;48(5) :4897-4910. doi: 10.1007/s11033-021-06483-x.
36. Lee G. R. The Balance of Th17 versus Treg Cells in Autoimmunity. Int J Mol Sci. 2018 Mar 3;19(3):730. doi: 10.3390/ijms19030730.
37. Shih V.F., Cox J., Kljavin N. M. et al. Homeostatic IL-23 receptor signaling limits Th17 response through IL-22-mediated containment of commensal microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;(111):13942-13947.
38. Sano T., Huang W., Hall J. A. et al. An IL-23R/IL-22 circuit regulates epithelial serum amyloid a to promote local effector Th17 responses. Cell 2015;(163):381-393.
39. Smith P.M., Howitt M. R., Panikov N. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;(341):569-573.
40. Arpaia N., Campbell C., Fan X. et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013;(504):451-455.
41. Furusawa Y., Obata Y., Fukuda S. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013;(504):446-450.
42. Chang P.V., Hao L., Offermanns S., Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014;(111):2247-2252.
