CC BY
56
Концепция переходного когнитивного синдрома в структуре когнитивных нарушений у пожилых лиц: подходы к диагностике и лечению
О.С. Левин1,
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии
с курсом рефлексологии и мануальной терапии,
А.Ш. Чимагомедова1,
ассистент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1).
В статье освещена концепция переходного когнитивного синдрома в структуре нарушений познавательных функций у пожилых пациентов, дифференциальная диагностика и фармакотерапевтическая коррекция этих возрастных изменений. Показана способность ницерголина улучшать состояние пациентов с легкими и умеренными стадиями деменции, а также преддементными нарушениями на фоне благоприятного профиля безопасности препарата.
Ключевые слова: переходный когнитивный синдром, преддементные нарушения, ницерголин.
The concept of transitional cognitive syndrome in the structure of cognitive disorders in the elderly: approaches to diagnosis and treatment
O.S. Levin1,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Neurology
with a course of reflexology and manual therapy,
A.S. Chimagomedova1,
Assistant of the Department of Neurology with a course of reflexology and manual therapy
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation (125993, Moscow, Barrikadnaya str., 2/1, p. 1).
Abstract. The article highlights the concept of transitional cognitive syndrome in the structure of cognitive impairment in elderly patients, differential diagnosis and pharmacotherapeutic correction of these age-related changes. The ability of nicergoline to improve the condition of patients with mild and moderate stages of dementia, as well as pre-dementia disorders against the background of a favorable safety profile of the drug is shown.
Keywords: transitional cognitive syndrome, pre-dementia disorders, nicergoline.
Нарушения когнитивных (познавательных) функций — одно из основных проявлений поражения головного мозга, особенно часто развивающееся в пожилом возрасте. В связи с увеличением продолжительности жизни и развитием цивилизации, распространенность и социальная значимость когнитивных нарушений неуклонно
растет. У большинства людей, начиная с 40—50 лет происходят закономерные изменения когнитивных функций (главным образом, внимания), которые способны вызвать обеспокоенность чело- ° века (но не окружающих), но не выходят за рамки возрастной нормы и не приводят к социальной дезадаптации.
Oi Oi
о
CN
CN I
Тем не менее, у значительной части пожилых лиц развивается тяжелый когнитивный дефицит, в результате которого человек, говоря словами выдающегося швейцарского психиатра Э. Блейера, «перестает справляться с жизнью»: он утрачивает трудоспособность, а затем и бытовую независимость (автономию). Это состояние обозначается как деменция (слабоумие).
Хотя с возрастом риск деменции экспоненциально увеличивается, она не является непременным атрибутом старения и не может быть объяснена только возрастными изменениями в мозге. В основе деменции всегда лежит органическое заболевание головного мозга, чаще нейродегенеративное, реже сосудистое, метаболическое, инфекционное, нейропластическое и т.д.
Деменция не развивается мгновенно — ей предшествует более или менее длительный период, когда когнитивные нарушения еще не достигают степени деменции, но уже выходят из границ возрастной нормы. В течение этого периода количественное нарастание когнитивных нарушений постепенно трансформируется в качественную перестройку поведенческих функций. Для определения этого промежуточного состояния, временные рамки которого могут колебаться от нескольких месяцев до нескольких десятилетий, предлагались различные термины. Первоначально термины главным образом подчеркивали зависимость от возрастных изменений головного мозга (доброкачественная старческая забывчивость, возрастное нарушение памяти, возрастная когнитивная дисфункция и т.д.). Но со временем указанное состояние скорее стали рассматривать как продромальную фазу дементирующего заболевания. Эти взгляды нашли последовательное выражение в концепции «mild cognitive impairment» (буквально «мягкое», или, точнее, «легкое когнитивное нарушение»), которое с учетом его значения и контекста корректнее переводить на русский язык как «умеренное когнитивное расстройство» (УКР).
Формально к категории умеренных относят когнитивные нарушения с отклонением от возрастной нормы хотя бы в одной из когнитивных сфер (память, внимание и регуляторные функции, речь, зрительно-пространственные функции) не менее чем на 1 стандартное отклонение, но, которые при этом не оказывают существенного влияния на состояние повседневной активности (за исключением наиболее сложных ее видов). В значительном числе случаев УКР следует рассматривать как продромальную фазу болезни Альцгеймера (БА), сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви (ДТЛ) или других дементирующих заболеваний [9, 11].
Роль возрастных изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений у пожилых
Быстрый рост распространенности когнитивных нарушений с увеличением возраста пациентов указывает на их связь с инволютивными морфологическими изменениями в мозге, закономерно развивающимися по мере его старения. С возрастом в головном мозге происходит снижение числа нейронов (на 0,1—0,2 % за каждый год после 50 лет), уменьшается численность дендри-тов, синапсов, рецепторов, происходит утрата глиальных элементов. Следствием этого является уменьшение объема мозга и отдельных его частей, снижение уровня метаболизма и перфузии мозга по данным функциональной нейровизуализации. Некоторые зоны мозга более чувствительны к инволютивным изменениям. Как показывают данные нейровизуализации, атрофия, в первую очередь, затрагивает лобные доли (объем снижается на 0,5 % в год) и височные доли (объем снижается на 0,3 % в год), а также глубинные отделы, что приводит к быстрому увеличению боковых желудочков (на 3,2 % в год). По данным ПЭТ, по мере старения в первую очередь снижается активность в лобной коре [3, 9, 18].
Все эти изменения являются субстратом возрастного снижения когнитивных функций, которое в первую очередь захватывает процессы нейродинамического характера, особенно внимание. В то же время, большинство регуляторных и операциональные функции, в том числе, процессы запоминания новой информации, остаются относительно сохранными. Таким образом, у большинства пожилых лиц возрастное ослабление когнитивных функций оказывается компенсированным и существенно не сказывается на жизнедеятельности пациента («нормальное» старение). Более того, у части людей уровень когнитивных функций остается тем же, что и в молодые годы («успешное» старение).
Сами по себе инволютивные изменения в мозге, связанные со старением нервной ткани, не могут служить субстратом развития деменции. Они служат лишь фоном для развития того или иного патологического процесса, который может иметь дегенеративный, сосудистый, метаболический или иной характер. Тем не менее, возрастные изменения могут снижать «церебральный резерв», в результате чего патологические изменения одной и той же выраженности в молодые годы могут оставаться асимптомными, а в пожилом возрасте — вызывать когнитивные нарушения.
Деменция развивается менее чем у 6—8 % лиц старше 65 лет. Заболеваемость деменцией составляет около 1 % в год. УКР встречается в популяции в 2—3 раза чаще, чем деменция — у 15—18 % пожилых лиц. Когнитивное снижение имеет тенденцию к прогрессированию и конверсии в деменцию
с частотой от 5 до 15 % в год. Тем не менее, у части больных с УКР со временем отмечается стабилизация и даже улучшение с возвращением когнитивных функций в пределы возрастной нормы, что отражает гетерогенность УКР [22].
Критерии диагностики
К настоящему времени предложены несколько вариантов критериев диагностики УКР. В наиболее общем виде они сформулированы Европейским консорциумом по БА (2005) и модифицированы Национальным институтом здравоохранения США (табл. 1) [25, 35].
Сопоставляя разные редакции диагностических критериев УКР, можно прийти к выводу, что первоначальная «жесткая» формулировка — «отсутствие нарушения повседневной активности» в современных критериях меняется на «сохранность базисных повседневных навыков с возможным минимальным снижением инструментальной повседневной активности». Позже были опубликованы данные, что УКР связано с нарушением таких функций, как забота о собственном благополучии и здоровье, а также ведение финансовых дел. Именно взаимодействие с окружающими людьми, нарушение мотивационной сферы и снижение интереса, внимания и заботы о собственном здоровье (контроль за приемом лекарств, заинтересованность собственными анализами, лечением) могут быть одним из первых проявлений когнитивного снижения. Вместе с тем следует учитывать, что данные нарушения могут быть расценены в рамках не только когнитивного функционирования, но и аффективных нарушений [16, 20, 27, 32].
Выявление причины УКР
Поиск причины УКР должен включать следующие этапы:
• исключение связи УКР с побочным действием лекарственных средств (особенно имеющих седативный или холинолитический эффект),
• исключение заболеваний, вызывающих когнитивный дефицит, который потенциально обратим при специфической терапии — например, гидроцефалия, эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз), заболевания легких и сердца (особенно, протекающие с сердечной и дыхательной недостаточностью), токсические и дисметаболические энцефалопатии (например, связанные с дефицитом витамина В12 или тиамина, заболеваниями печени и почек), некоторые системные (СКВ, саркоидоз, васкулиты) или инфекционные заболевания (нейросифилис, нейробореллиоз и др.); для выявления этих заболеваний может потребоваться дополнительное лабораторное или инструментальное обследование.
• дифференциация УКР, связанного с сосудистым поражением мозга (цереброваскуляр-ного типа УКР) от ранней (преддементной, или продромальной) фазы БА («альцгеймеровского типа УКР») или другого нейродегенеративного заболевания.
С учетом нейропсихологического профиля R.C. Peterson предложил разделять УКР на монофункциональный тип, для которого характерно избирательное вовлечение какой-либо одной когнитивной функции (памяти, речи, внимания и регуляции, зрительно-пространственных функций) и мультифункциональный (multidomain) тип, при котором одновременно вовлекаются несколько когнитивных функций [28, 30].
На основании собственного опыта мы выделили следующие варианты нейропсихологического профиля [3]:
1) амнестический тип — с нарушением запоминания (дефектом отсроченного воспроизведения, опосредованного запоминания и узнавания); при последующем наблюдении данный тип чаще всего обычно трансформируется в БА (обозначается также как альцгеймеровский тип УКР);
2) дизрегуляторный тип, характеризуется преобладанием дисфункции лобных долей, которая
Таблица 1
Критерии умеренного когнитивного расстройства (Европейский консорциум по болезни Альцгеймера (2005), NHS, 2011)
• Жалобы или озабоченность по поводу снижения памяти или других когнитивных проблем со стороны самого пациента, его семьи, близко знающих его людей или наблюдающего его врача.
• Указания со стороны самого пациента или близко знающих его людей на снижение в течение последнего года его когнитивных функций по сравнению с предшествующим уровнем.
• Выявляемые при клиническом (нейропсихологическом) исследовании нарушения когнитивных функций (памяти, речи, зрительно-пространственных, регуляторных или других).
• Отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность (допускаются лишь легкие затруднения при выполнении наиболее сложных повседневных действий).
• Отсутствие деменции.
см см о см
см I
сч сч о сч
сч I
может быть связана с первичной патологией лобной коры или является вторичной по отношению к патологии глубинных структур (подкорково-лоб-ный синдром); при этом типе возможно вторичное снижение памяти с дефектом отсроченного воспроизведения, но сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием; данный тип характерен для сосудистой патологии мозга, продромальной стадии лобно-височной дегенерации, болезни Паркинсона или ранней стадии ДТЛ; легкий вариант подобного типа характерен и для возрастной когнитивной дисфункции;
3) УКР с преобладающим нарушением зрительно-пространственных функций (в последующем чаще всего наблюдается трансформация в ДТЛ или БА;
4) УКР с преобладанием речевых (дисфази-ческих) нарушений (в последующем возможна трансформация в первичную прогрессирующую афазию или БА);
5) комбинированный (мультифункциональ-ный) тип УКР, характеризующийся сочетанием амнестического синдрома гиппокампального типа (с нарушением воспроизведения и узнавания) с нарушением регуляторных или других нейрокогнитивных функций (при последующем наблюдении может трансформироваться в БА, но возможен и при комбинации нескольких причин, например, цереброваскулярной патологии с ранней стадией БА).
При диагностике нужно учитывать соответствие между неврологическими и нейропсихоло-гическими данными с одной стороны и данными нейровизуализации (КТ/МРТ) с другой. Так, даже умеренный дизрегуляторный когнитивный дефект у пациента с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП) обычно развивается на фоне достаточно обширного диффузного поражения белого вещества либо множественных двусторонних лакунарных очагов. Кроме того, когнитивные нарушения при ДЭП часто сопровождаются неврологическими симптомами, свидетельствующими о страдании глубинных отделов мозга (дизартрия и другие проявления псевдобульбарного синдрома, нарушения ходьбы и постуральной устойчивости, экстрапирамидные знаки, нейрогенные нарушения мочеиспускания).
О связи УКР с развивающейся БА могут свидетельствовать данные КТ или МРТ, выявляющие атрофию медиальных отделов височных долей (в первую очередь гиппокампа), лабораторное выявление биомаркеров заболевания в ЦСЖ (снижение уровня бета-амилоида и повышение уровня тау-протеина), данные методов функциональной нейровизуализации [25, 29, 31]. Однако на сегодняшний день, до наступления деменции, диагноз БА в отсутствие оценки лабораторных биомаркеров и функциональной нейровизуа-
лизации (прежде всего ПЭТ с лигандом, связывающимся с амилоидом) остается практически невозможным, поэтому диагноз на этой стадии может быть сформулирован лишь синдромально.
УКР и концепция переходного когнитивного синдрома
Особые трудности вызывает дифференциальная диагностика между УКР и легкой деменцией. С одной стороны, во многих исследованиях в качестве критериев включения использовались явно перекрывающиеся оценки по шкалам, например, к деменции относились случаи, когда оценка по шкале ММ8Е была равна или ниже 24 баллов, с другой стороны, к УКР относились случаи, когда оценка по шкале ММ8Е колебалась от 27 до 22 баллов и значительно перекрывалась с диапазоном оценки, характерным как для нормы, так и для деменции [5, 23]. Гетерогенность УКР вносит дополнительные трудности в дифференциацию этой части когнитивного континуума. Уже упоминалось, что одна часть пациентов с УКР представляет собой временную декомпенсацию возрастной когнитивной дисфункции, а другая часть — продромальную фазу дементирующего заболевания дегенеративной или сосудистой природы. Попытки разделить эти две части УКР на сегодняшний день упираются в возможности применения современных биомаркеров, далеко не всегда доступных в клинике. В связи с этим представляется целесообразным объединить часть УКР, которая главным образом относится к УКР с высоким риском конверсии в деменцию, и легкой деменции в единую группу, включающую наиболее тяжелые случаи УКР и легкую демен-цию, под названием переходный когнитивный синдром. Какие возможности сулит такое предложение? Во-первых, преодолевается трудный для клинического решения вопрос: преодолел ли пациент порог деменции или только приближается к нему. Во-вторых, это снимет большую часть недопонимания между неврологами и психиатрами. В-третьих, будет исключен стигматизирующий характер термина «деменция», поскольку он будет заменен более приемлемым для больных и его родственников термином. Вместе с тем, будут разрешены терминологические коллизии, возникшие в результате введения термина МС1/УКР. Отпадет необходимость специально использовать термин УКР, наиболее легкая его часть попадет под термин легкое когнитивное расстройство, среднетяжелая часть — под переходный когнитивный синдром (ПКС). Соответственно, останется тяжелая форма когнитивного расстройства, к которой следует отнести среднетяжелую и тяжелую деменцию. Более того, современные исследования для поиска патогенетической терапии объединяют категории пациентов с УКР и легкой деменцией в одну
группу. Таким образом, появление термина ПКС способно разрешить многие проблемы, которые возникают в существующей клинической практике и исследованиях.
Критерии диагностики ПКС
Критерии диагностики ПКС могут быть построены по тому же принципу, что и критерии диагностики УКР, а именно:
1) жалобы пациента и его родственников или знающих его людей на когнитивную дисфункцию,
2) отмечаемое по данным анамнеза или при повторном нейропсихологическом тестировании когнитивное снижение на протяжении последнего года,
3) выявляемый при нейропсихологическом тестировании когнитивный дефицит в одной или нескольких когнитивных сферах (в том числе, памяти, речи, внимания, регуляторных функциях, зрительно-пространственных функциях),
4) не менее одного стандартного отклонения по одному из тестов,
5) влияние когнитивного дефицита на любые виды повседневной активности,
6) отсутствие клинически явной среднетяжелой или тяжелой деменции.
Легкие когнитивные нарушения и преУКР
Концепция ПКС может изменить структуру существующей терминологии и на «левом» фланге континуума когнитивных нарушений. Отмечено, что легкие когнитивные нарушения — в смысле, придаваемом этому термину Н.Н. Яхно и соавт. (2000), а не MCI (который переводят, следуя этим авторам, как УКР) на данный момент не имеют четких диагностических критериев и могут затруднять ведение больных с этими расстройствами [1, 6]. Как и многие другие отечественные специалисты, мы полагаем, что УКР — наиболее корректный эквивалент данного термина, учитывая некоторое ограничение жизнедеятельности, пусть и субъективное (аргумент в пользу термина «расстройство»), а также возможность развития деменции, например, в течение нескольких месяцев (аргумент в пользу термина «умеренное»). При использовании термина УКР (в отличие от MCI) рядом с ним «остается место» для легких когнитивных нарушений (которые логично также обозначать как преУКР). В этом случае в международной литературе также применяются термины preMCI (прямой аналог преУКР) либо ранние и поздние стадии MCI (УКР) [10, 21].
ПреУКР — условное обозначение состояния, при котором нейропсихологическое тестирование не выявляет отклонений от возрастной нормы, однако пациент предъявляет жалобы на появившееся снижение памяти, рассеянность
или другие когнитивные проблемы (субъективное когнитивное снижение), либо, когда в ходе беседы с пациентом, оценки его понимания, вовлеченности в дискуссию, готовности к общению, а также после развернутого опроса ухаживающего лица об изменении функциональной активности, в сравнении с предшествующим уровнем, у врача создается впечатление о когнитивном снижении пациента (функциональный вариант когнитивного снижения) [8, 24]. Первый вариант, в частности, типичен для лиц молодого и среднего возраста, у которых жалобы на когнитивное снижение могут быть одним из проявлений депрессии и тревоги.
Термин «легкие когнитивные нарушения» нередко также используется для обозначения минимального когнитивного снижения от возрастной нормы. Однако данный термин может обозначать ухудшение выполнения нейропсихологических тестов в динамике от предшествующей индивидуальной нормы человека, но в рамках допустимых возрастных значений (например, снижение фонетической речевой активности в течение года с 18 до 15 слов в минуту, что, тем не менее, соответствует возрастной норме в 14 слов) [33]. Чаще всего отклонения отмечаются в тестах, имеющих временные ограничения (за счет снижения концентрации и устойчивости внимания, а также скорости психомоторных реакций). Таким образом, при «легких когнитивных нарушениях» когнитивный статус должен оцениваться в динамике по сравнению с преморбидным уровнем, что практически невозможно в рутинной клинической практике. Введение термина ПКС позволит более четко сформулировать понятие легких когнитивных нарушений. В этом случае мы можем понимать под ними, во-первых, те нарушения, которые не соответствуют критериям УКР (например, отклонение от возрастной нормы по одному из тестов не на 1,5—2 SD, а на 1—1,5 SD), и, что более важно, абсолютное отсутствие влияния когнитивного дефицита на повседневную активность, тогда как ПКС предполагает ранние признаки снижения повседневной активности за счет более трудных функций, в качестве которых обычно предлагают учитывать управление финансами или контроль за приемом сложной схемы лекарств.
В последние годы описаны смежные с УКР синдромы:
— легкое / умеренное поведенческое расстройство, характеризующееся ослаблением мотивации, аффективной дизрегуляцией, социальной расторможенностью, нарушением импульсного контроля, которые способны негативно влиять на социальное функционирование пациента (но деменция при этом отсутствует);
— моторно-когнитивный синдром (motor cognitive risk syndrome), характеризующийся сочета-
ем см о см
см I
Oi Oi
о
CN
CN I
нием замедленности и повышенной вариабельности параметров шага с субъективными когнитивными нарушениями (данный синдром может быть прелюдией не только к сосудистой деменции или ДТЛ, но и к БА) [24, 25].
Общие принципы лечения ПКС
Из определения ПКС следует, что те меры, которые предложены для УКР и легкой деменции, могут соответственно применяться и при ПКС.
Лечение УКР, прежде всего, строится на коррекции факторов риска кардио-цереброваску-лярных заболеваний (коррекция артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета, метаболического синдрома, гипергомоцистеине-мии), отказ от курения, расширение физической активности, лечение сопутствующих заболеваний, особенно протекающих с хронической сердечной и дыхательной недостаточностью. Важное значение имеет отмена или снижение дозы препаратов, способных оказать негативное влияние на когнитивные функции, прежде всего с седативным и холинолитическим действием. При коррекции артериальной гипертензии у больных с когнитивными нарушениями необходима известная осторожность, особенно при двустороннем стенозе магистральных артерий головы или выраженном повреждении системы мелких мозговых сосудов (на что может указывать обширный лейкоареоз, множественные лакунарные очаги или микрокровоизлияния). У этой категории пациентов, по-видимому, следует стремиться к стабилизации артериального давления на верхней границе нормы (систолическое давление должно поддерживаться на уровне 135—150 мм рт. ст.) [3, 12].
Применение статинов позволяет корригировать гиперлипидемию, снизить риск кардиова-скулярных и цереброваскулярных осложнений. Вместе с тем, несмотря на эпидемиологические данные, свидетельствующие о снижении риска деменции при длительном приеме статинов, и экспериментальные данные, указывающие на их способность улучшать перфузию мозга и противодействовать отложению в мозге амилоида, их эффективность в качестве средств профилактики деменции пока подтвердить не удалось.
У пациентов, перенесших инсульт или тран-зиторные ишемические атаки, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ, целесообразен длительный прием антиагрегантов (при коагулопатиях, постоянной форме мерцательной аритмии и других состояниях, связанных с высоким риском кардио-генной эмболии показан прием антикоагулянтов). Вместе с тем, способность антитромботической терапии предупреждать развитие не только ин-
сульта, но и деменции, доказать в контролируемых исследованиях пока не удалось.
У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонных артерий при наличии легкого (но не тяжелого) когнитивного дефицита следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении (каро-тидная эндартерэктомия, стентирование сонных артерий). Хотя в ряде исследований у пациентов с умеренным когнитивным расстройством отмечаются признаки окислительного стресса, роль антиоксидантов в предупреждении деменции остается неясной.
Важной задачей предупреждения деменции может быть формирование когнитивного резерва. Решение этой задачи достигается, прежде всего, адекватной умственной и физической нагрузкой, активной социальной деятельностью, методиками направленной нейропсихологической реабилитации, а также применением средств, усиливающих когнитивные функции.
Вместе с тем, в ряде контролируемых исследований показан как минимум краткосрочный эффект при УКР некоторых препаратов, в частности экстракт Ginkgo biloba, агониста дофаминовых рецепторов пирибедила. Препараты, относящиеся к группе рацетамов (пирацетам, фенилпирацетам) целесообразнее использовать в фазе восстановления после острых повреждений мозга, но не при хронических прогредиентных заболеваниях [12].
При легкой деменции указанные выше подходы должны быть продолжены, дополняясь применением антидементных препаратов. В клинической практике антидементные препараты часто назначают пациентам, начиная со стадии УКР (off label), что является, на наш взгляд, не вполне корректным, поскольку нет доказательств, полученных в плацебо-контролируемых исследованиях, что эти препараты способны обеспечить долгосрочный эффект на этой стадии когнитивного снижения. В некоторых исследованиях действительно были получены данные, свидетельствующие о том, что применение ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ) может давать симптоматический эффект у больных с УКР, который однако продолжается не более нескольких месяцев. Более того, этой возможности противоречат данные ряда исследований, продемонстрировавших усиление холинергической активности в мозге (возможно компенсаторного характера), по крайней мере, у части больных на этой стадии дегенеративного процесса. В последующем холинергическая активность снижается по мере развития деменции, что может быть скорректировано назначением ИХЭ. В ряде открытых исследований показан также благоприятный эффект длительного приема мемантина у пациентов с УКР [2, 4].
Возможности применения ницерголина в лечении переходного когнитивного синдрома
На данный момент нет убедительных доказательств способности какого-либо одного препарата предупредить деменцию или хотя бы замедлить ее развитие на стадии УКР. В связи с этим актуален поиск средств, которые могли бы быть эффективными при этом состоянии. Одним из возможных кандидатов на эту роль является ницерголин. Эффективность ницерголина установлена у пациентов с разной степенью когнитивных нарушений от легких до тяжелых, но наиболее убедительны доказательства при легком варианте сосудистого когнитивного расстройства. В одном из плацебо-контролируемых исследований оценка по ММ8Е за 3 месяца у пациентов с сосудистой деменцией в среднем увеличивалась на 2 балла, а у пациентов с БА — в среднем на 1 балл [7, 13, 34].
Ницерголин — полусинтетическое производное спорыньи, ингибирующее кальций /калмоду-лин-зависимую фосфодиэстеразу 1 типа и цГМФ-стимулируемую фосфодиэстеразу 2 типа. Кроме того, ницерголин активирует цАМФ-зависимую фосфодиэстеразу, которая обнаруживается в мышце сердца. Он блокирует кальций-зависимую АТФазу в головном мозге и неконкурентно ингибирует кальций-магний-зависимую АТФазу в головном мозге. Препарат действует на натрий-калиевую АТФазу и в высокой концентрации тормозит ее активность [38].
Основным механизмом терапевтического действия ницерголина является блокада альфа-адре-норецепторов. Препарат способствует улучшению метаболических и гемодинамических процессов в головном мозге, снижению агрегации тромбоцитов и улучшению гемореологических показателей крови. Ницерголин помогает увеличению мозгового кровотока и потреблению кислорода, а также улучшению электроэнцефалограммы (ЭЭГ), особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах. Препарат оказывает прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы — норадренергическую, дофаминергиче-скую и ацетилхолинергическую, что способствует оптимизации когнитивных процессов [36, 37].
Ницерголин применяется с 1970-х гг. [37] и в настоящий момент зарегистрирован в Российской Федерации для Симптоматической терапии когнитивных нарушений, в том числе деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, мышления, активности, повышенной утомляемостью, эмоциональными расстройствами. [36]. Первоначально ницерголин применялся при цереброваскулярных заболеваниях с расчетом усиления кровоснабжения мозга. Со временем появилась новая информация, свидетельствующая
о более сложном механизме действия препарата. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ницерголин способствовал восстановлению когнитивного дефицита и повышению продукции BDNF, способствовал регрессу возрастного холинергического дефицита, уменьшал окислительный стресс, воспаление и апоптоз [38].
Спектр действия ницерголина достаточно широк и включает в себя:
— усиление обмена норадреналина и дофамина в головном мозге;
— стимуляцию холинергической передачи за счет усиления высвобождения ацетилхолина из окончаний холинергических или путем селективного усиления активности холинацетилтрансфе-разы;
— стимуляцию инозинофосфатного пути и протенкиназы-С;
— стимуляцию церебральной метаболической активности с усилением мозговой активности и метаболизма кислорода и глюкозы;
— нейропротективные и антиоксидантные свойства;
— антитромботическую активность через торможение фосфолипазы, таким образом влияние на процесс агрегации тромбоцитов [36—38].
Кохрейновский обзор 11 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований от 2001 г. показал, что ницерголин может оказывать позитивный эффект на стадии легкой и умеренной деменции, способствуя улучшению когнитивных функций по MMSE длительностью от 6 до 12 месяцев [13]. По заключению авторов: «В данном обзоре продемонстрированы некоторые доказательства того, что ницерголин может быть полезен в лечении пациентов с деменцией и хроническими когнитивными расстройствами. Ницерголин относительно безопасен и прост в применении. Основная часть доказательств была получена при нарушениях цереброваскулярного происхождения, но до конца неясно, ограничивается ли эффект только этими патологическими состояниями.» [13]. Гериатрическая шкала клинической оценки Sandoz (SCAG) применялась чаще всего (814 пациент) для оценки конечных точек. Результаты исследований, в которых она применялась, были однородными по своему характеру и включали пациентов, наблюдавшихся в течение 2—12 месяцев. Показано положительное влияние ницерголина, которое клинически проявлялось уменьшением поведенческих симптомов, описываемых этой шкалой -5,18 балла [-8,03, -2,33]. Терапевтические эффекты ницерголина становились клинически значимыми через 2 месяца лечения и сохранялись в течение 6 месяцев.
Оценка Когнитивных функций с использованием шкалы MMSE проводилась у 261 па-
см см о см
см I
Oi Oi
о
CN
CN I
циента, а ADAS-Cog - у 342 пациентов. В этих исследованиях не наблюдалось значительной гетерогенности, несмотря на то, что длительность периода наблюдения составила от 3 до 12 месяцев. По шкале MMSE между группой наблюдения и контроля отмечена разница в пользу пациентов, получавших лечение ницерголином. На 12 месяц терапии величина эффекта составила 2,86 [0,98, 4,74]. У пациентов с БА по шкале ADAS-Cog не было выявлено клинически значимого преимущества препарата (-1,64 [-4,62, 1,34]). Другие шкалы для оценки когнитивных функций, применяемые в исследованиях, вошедших в обзор, также продемонстрировали положительное влияние ницерголина, но они применялись у небольшого числа пациентов. В среднем больные получали 30 мг ницерголина 2 раза в день в течение полутора лет [13].
В систематическом обзоре и мета-анализе 29 исследований, в которые вошли в общей сложности около 2 500 пациентов в возрасте от 48 лет до 81 года было показано, что частота прекращения терапии была ниже в группе ницерголина, однако этот показатель не достигал статистической значимости как по отношению к плацебо — относительный риск [ОтнР] 0,92, 95 % ДИ 0,7-1,21 (р = 0,57), так и по отношению к прочим вариантам терапии — ОтнР 0,45, 95 % ДИ 0,10-1,95 (р = 0,28). Авторами отмечалась тенденция к несколько большей частоте нежелательных реакций в целом в группе ницерголина — ОтнР 1,05, 95 % ДИ 0,93-1,2 (p = 0,42), но встречаемость серьёзных НР, наоборот, на фоне применения ницерголина была меньше - ОтнР 0,85, 95 % ДИ 0,50-1,45 [14].
Результаты исследования Huang P. и Xu M. показали, что применение ницерголина в комбинации с донепезила гидрохлоридом может способствовать улучшению когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, оцениваемые по шкале MMSE и ADAS-cog, снижению выработки нейротоксических веществ окиси азота (NO) и эндотелина (ET) и помочь в улучшении способности пациентов к повседневной жизнедеятельности при благоприятном профиле безопасности [39]. У больных с болезнью Паркинсона и деменцией применение ницерголина сопровождалось некоторым улучшением выполнения когнитивных тестов и усилением мозгового кровотока по данным ОФЭКТ [15, 26, 34].
Следует отметить, что профиль безопасности ницерголина соответствует плацебо. При этом не отмечено ни одного случая фиброза или эрготизма, часто отмечаемых при приеме производных спорыньи [14]. Таким образом, безопасность ницерголина и способность улучшать состояние пациентов с легкими и умеренными стадиями
деменции, а также преддементными когнитивными нарушениями на фоне сосудистого или органического поражения головного мозга, делает его приемлемым кандидатом для применения у больных с ПКС.
Литература
1. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение. Рус. мед. журн. 2004; 10: 577-6.
2. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Консилиум. 2006; 12: 106-10.
3. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике.// М., «МЕДпресс-информ».-2010.-255 с.
4. Левин О.С., Васенина Е.Е., Ганькина О.А. Диагностика и лечение умеренного когнитивного расстройства Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2014. № 4. С. 4-9.
5. Левин О.С., Васенина Е.Е., Сонин А.Г. Возможность использования шкалы быстрой оценки деменции в клинической практике: результаты многоцентрового проспективного исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2018. Т. 118. № 10. С. 40-47.
6. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Ко-берская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции.// М., «МЕДпресс-информ».-2011.-264 с.
7. Battaglia A., Bruni G., Ardia A., and Sacchetti G., Nicergoline in mild to moderate dementia. A multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Journal of the American Geriatrics Society, vol. 37, no. 4, pp. 295-302, 1989.
8. Cheng YW, Chen TF, Chiu MJ. From mild cognitive impairment to subjective cognitive decline: conceptual and methodological evolution. Neu-ropsychiatr Dis Treat 2017;13:491-498.
9. Clem MA, Holliday RP, Pandya S, Hynan LS, Lacritz LH, Woon FL. Predictors that a diagnosis of mild cognitive impairment will remain stable 3 years later. Cogn Behav Neurol 2017;30(01):8-15
10. Edmonds EC , McDonald CR, Marshall A et al. Early versus late MCI: Improved MCI staging using a neuropsychological approach. Alzheimers Dement. 2019 May;15(5):699-708.
11. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community- based cohorts. Arch Neurol 2009;66(09):1151-1157
12. Fink HA, Jutkowitz E, McCarten JR, et al. Pharmacologic interventions to prevent cognitive decline, mild cognitive impairment, and clinical Alzheimer-type dementia: a systematic review. Ann Intern Med 2018;168(01):39-51.
13. Fioravanti M. and Flicker L. Efficacy of nicergo-line in dementia and other age associated forms
of cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 4, Article ID CD003159, 2001.
14. Fioravanti M., Nakashima T., Xu J., and Garg A.. A systematic review and meta-analysis assessing adverse event profile and tolerability of nicergoline. BMJ Open, vol. 4, no. 7, Article ID e005090, 2014.
15. Giardino L., Giuliani A., Battaglia Aet al. Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (Sermion). Neuroscience, vol. 109, no. 3, pp. 487-497, 2002.
16. Giovanetti T, Bettcher BM, Brennan L, Libon DJ, Burke M, Duey K, et al. Characterization of everyday functioning in mild cognitive impairment: A direct assessment approach. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2008;25:359-365.
17. Jak AJ, Bondi MW, Delano-Wood L et al. Quantification of five neuropsychological approaches to defining mild cognitive impairment. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 17(5), 368-375 (2009).
18. Jessen F, Wolfsgruber S, Wiese B et al. AD dementia risk in late MCI, in early MCI, and in subjective memory impairment. Alzheimers Dement. doi:10.1016/j. jalz.2012.09.017 (2013) (Epub ahead of print).
19. Koepsell TD, Monsell SE. Reversion from mild cognitive impairment to normal or near-normal cognition: risk factors and prog- nosis. Neurology 2012;79(15):1591—1598
20. Langa KM, Levine DA. The diagnosis and management of mild cognitive impairment: a clinical review. JAMA 2014;312(23): 2551—2561
21. Loewenstein DA, Greig MT, Schinka JA et al. An investigation of PreMCI: subtypes and longitudinal outcomes. Alzheimers Dement. 8(3), 172—179 (2012).
22. Mitchell AJ, Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to demen-tia—meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta. Psychiatr.Scand. 119(4), 252—265 (2009).
23. Mitchell AJ. A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. J. Psychiatr. Res. 43(4), 411—431 (2009).
24. Mitchell AJ. The clinical significance of subjective memory complaints in the diagnosis of mild cognitive impairment and dementia: a meta-analysis. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 23(11), 1191—1202 (2008).
25. Morris JC. Revised criteria for mild cognitive impairment may compromise the diagnosis of Alzheimer disease dementia. Arch. Neurol. 69(6), 700—708 (2012).
26. Nappi G., Bono G., Merlo P. et al.. Long-term nicergoline treatment of mild to moderate senile
dementia. Clinical Drug Investigation, vol. 13, no. 6, pp. 308-316, 1997.
27. Perneczky R, Pohl C, Sorg C, et al. Complex activities of daily living in mild cognitive impairment: conceptual and diagnostic issues. Age Ageing. 35(3), 240-245 (2006).
28. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56(03):303-308.
29. Petersen RC. Clinical practice. Mild cognitive impairment. N. Engl. J. Med. 364(23), 2227-2234 (2011).
30. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J. Intern. Med. 256(3), 183-194 (2004).
31. Petersen RC. Mild cognitive impairment. Continuum (Minneap Minn) 2016;22(2 Demen-tia):404-418.
32. Resiberg B, Ferris SH, de Leon MJ, et al. Stage-specific behavioral, cognitive, and in vivo changes in community residing subjects with age-associated memory impairment (AAMI) and primary degenerative dementia of the Alzheimer type. Drug Dev Res 1988; 15:101-114.
33. Sachdev PS, Lipnicki DM, Crawford J, et al; Sydney Memory, Ageing Study Team. Factors predicting reversion from mild cognitive impairment to normal cognitive functioning: a popula- tion-based study. PLoS One 2013;8(03):e59649.
34. Saletu B., Paulus E., Linzmayer L. et al. Nicer-goline in senile dementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia: a double blind, placebo controlled, clinical and EEG/ERP mapping study. Psychopharmacology, vol. 117, no. 4, pp. 385-395, 1995.
35. Winblad B, Palmer K, Kivipelto M et al. Mild cognitive impairment-beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J. Intern. Med. 256(3), 240-246 (2004).
36. Инструкция по медицинскому применению препарата Сермион таблетки, покрытые оболочкой 5,10 мг П N011253/01; 30 мг П N012181/01
37. Winblad B, Fioravanti M, Dolezal T, Logina I, Milanov IG, Popescu DC, Solomon A. Therapeutic use of nicergoline. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52. doi: 10.2165/00044011200828090-00001
38. Sanders O, Rajagopal L. Phosphodiesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease: A Systematic Review of Clinical Trials and Epidemiology with a Mechanistic Rationale. J Alzheimers Dis Rep. 2020 Jun 16;4(1):185-215. doi: 10.3233/ADR-200191.
39. Huang P., Xu. M. Clinical Trial of Donepezil Combination with Nicergoline in the Treatment of Alzheimer's Disease. Available at: https://agsjournals. onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgs.16120
(N
о
(N
(N
I
