CC BY
104КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин, 2013 УДК 616.89-008.442.36
Для корреспонденции
Вазагаева Тамара Иродионовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-55-95 E-mail: vazagaeva@mail.ru
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
Концепция эндофенотипа: новый подход к изучению патогенеза аффективных расстройств (аналитический обзор). Часть 1
#
The concept
of endophenotype:
a new approach
to the study of pathogenesis
of affective disorders
(analytical review).
Part 1
T.I. Vazagaeva, R.V. Akhapkin
The article describes the modern approaches to the study of etiology and pathogenesis of affective disorders, characterized by genetic and phenotypic heterogeneity, based on the identification of diagnostic and prognostic biomarkers and endophenotypes. Provides data of foreign literature about neuropsychological and cognitive candidates-endophenotypes occurring in family and twin observations with the involvement of molecular-genetic researches. Analyzes the validity of use as endophenotypes individual neurocognitive indicators in patients with affective disorders, demonstrated in patients and their healthy relatives with increasing extent in proportion to the increase genetic relationship and is closely associated with polymorphisms of genes. Key words: endophenotypes, affective disorders, neurocognitive and neuropsychological researches, genetic researches
ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной
психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва
The Serbsky State Research Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow
В статье описываются современные подходы к изучению этиопатогенеза аффективных расстройств, характеризующихся генетической и фенотипической неоднородностью, на основе выявления диагностических и прогностических биомаркеров и эндофенотипов. Приводятся данные зарубежной литературы о нейропсихологических и когнитивных кандидатах-эндофенотипах, выявляемых в семейных и близнецовых наблюдениях с привлечением молекулярно-генетических исследований. Анализируется обоснованность использования в качестве эндофенотипов отдельных нейрокогнитивых показателей у пациентов с аффективными расстройствами, обнаруживающихся как у больных, так и у их здоровых родственников с усилением выраженности пропорционально повышению генетического родства и тесно связанных с полиморфизмом генов.
Ключевые слова: эндофенотипы, аффективные расстройства, нейрокогнитивные и нейропсихологические исследования, генетические исследования
Аффективные расстройства являются гетерогенными, наиболее распространенными психическими заболеваниями зрелого возраста [16], сопровождающимися снижением социального функционирования и трудоспособности, преждевременной смертностью и возрастающими экономическими затратами [73]. Распространенность аффективных расстройств, по данным авторов, составляет от 2 до 9% в популяции, а частота развития в течение жизни варьирует от 10 до 17%; среди них риск развития тяжелой депрессии у мужчин составляет около 4%, а у женщин - 8% [39, 46, 88]. Аффективные расстройства являются ведущим фактором риска суицидального поведения и самоубийств, которые сами по себе представляют чрезвычайно актуальную проблему здравоохранения во всем мире.
22
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
В связи с этим раннее выявление аффективной патологии и суицидального поведения крайне важно не только для повышения эффективности их терапии, но и для предотвращения самоубийств.
Последние достижения в области геномных, генетических, эпигенетических, протеомических и мета-боломических исследований открыли новые возможности для поиска диагностических и прогностических биомаркеров и эндофенотипов, все еще остающихся относительно новой и малоизученной областью в психиатрии. Диагностика психических расстройств по-прежнему основывается на клинических проявлениях заболевания, в то время как биологические показатели обладают слишком низкой диагностической чувствительностью и специфичностью для их широкого практического применения. Вместе с тем депрессивные расстройства, как и аффективные расстройства в целом, являются этиологически и патогенетически гетерогенными заболеваниями, чем может быть обусловлена недостаточная эффективность их терапии, в частности, антидепрессантами [64]. Сочетанное использование клинических, психологических, социальных и биологических показателей может способствовать более точной диагностике с определением однородных форм этих расстройств, прогнозированию исхода, разработке патогенетически обоснованных методов терапии, выявлению лиц или групп лиц с высоким риском заболевания, оценке эффективности профилактических и лечебных мероприятий.
Генетические факторы играют важную роль в формировании предрасположенности к аффективным расстройствам. Формальные генетические исследования показали, что риск заболевания для родственников первой степени родства при большом депрессивном расстройстве (БДР) примерно в 3 раза, а при биполярном аффективном расстройстве (БАР) - в 10 раз выше, чем в общей популяции [56]. Риск снижается соответственно отдаленности родства - например, для родственников 2-й степени при БАР он снижается в 5 раз, т.е. оказывается только в 2 раза выше, чем в популяции.
Степень вклада наследственных факторов в формирование фенотипа демонстрируют данные исследований близнецов и приемных детей, в которых показатель наследуемости оценивается как мера влияния генетических факторов на риск развития болезни по сравнению с другими этиологическими факторами. Близнецовые исследования показали, что риск развития БДР для монозиготных близнецов больных составляет 35%, а для дизиготных - 26%; при этом коэффициент наследуемости оценивается как 0,34 (по шкале, в которой полная наследуемость соответствует 1,00, а ее отсутствие - 0). При БАР эти риски составляют 63 и 13% соответственно,
а коэффициент наследуемости - 0,71 [75]. Несмотря на то что наследуемость БДР почти в 2 раза ниже, чем БАР, его распространенность в несколько раз выше, в связи с чем в формировании депрессивного фенотипа должно участвовать большее число этиологических факторов. Наличие таких феноти-пических характеристик пробанда, как тяжелая степень депрессии, большое число эпизодов, раннее начало заболевания, сопровождается более частым возникновением депрессии у родственников [45] и повышает уровень наследуемости БДР до 70% [57].
Результаты небольшого числа исследований с биологическими и приемными детьми подтвердили ведущее значение генетических факторов депрессии по сравнению с социально-средовы-ми факторами: в случае биологического родства было выявлено 8-кратное увеличение частоты возникновения униполярной депрессии и 15-кратное повышение частоты суицидов [87]. В то же время в исследовании Е.С. Ти11у и соавт. [81] было показано, что депрессивные состояния у матерей значительно увеличивают риск возникновения депрессии как у биологических, так и у приемных детей-подростков (в отличие от депрессии у отцов, которая не влияла на развитие психопатологии у подростков). Хотя результаты исследований с приемными детьми при аффективных расстройствах неоднозначны [51], однако в совокупности с близнецовыми исследованиями они указывают на более сильный генетический компонент в этиологии БАР по сравнению с БДР [53].
В последние годы проводилось большое число молекулярно-генетических исследований аффективных расстройств. Несмотря на то что такие сложные мультифакторные полигенные заболевания, как аффективные расстройства, в развитии которых значительная роль принадлежит эпигенетическим и экологическим факторам, не подчиняются простым менделевским законам и однозначного соответствия между геном и заболеванием в их патогенезе не наблюдается, исследования с анализом групп сцепления успешно проводятся для выявления участков генома, вовлеченных в развитие болезни, и установления локализации генов-«кандидатов». При БАР было обнаружено гораздо больше хромосомных участков, ассоциированных с заболеванием (так называемых «горячих регионов»), чем при БДР, что, возможно, объясняется не только более высокой генетической обусловленностью БАР, но и большим количеством исследований при нем, а также использованием в некоторых исследованиях расширенных критериев БАР [53].
Другой тип молекулярно-генетических исследований - исследования связей (методом «случай-контроль») направлен на обнаружение генетических вариаций (в пределах гена), которые чаще наблюдаются у больных по сравнению со здоровыми
Российский психиатрический журнал № 3, 2013
23
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
людьми и, следовательно, представляют факторы заболевания [53]. В исследованиях связей наиболее часто используется метод «функциональный подход к кандидатам», основанный на выборе генов, которые, как считается, вовлечены в биологические процессы, связанные с болезнью. Примером такого подхода является выбор гена, кодирующего транспортер серотонина (БЬС6Л4), который был исследован при депрессивных расстройствах, так как его продукт является мишенью действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Альтернативный подход основан на результатах исследований с анализом групп сцепления и заключается в отборе генов, которые находятся в регионах, ассоциированных с болезнью, - так называемый «позиционный подход к кандидатам». Этот подход был использован, например, для выбора гена активатора D-аминокислот (йЛОЛ), участвующего в активации некоторых глута-матергических рецепторов, в качестве «кандидата» при БАР, так как расположен в регионе, положительно связанном с данным заболеванием [42].
Поскольку аффективные расстройства характеризуются как генетической, так и фенотипичес-кой неоднородностью, учет отдельных эколого-пси-хосоциальных параметров может быть важным и в генетических исследованиях [6, 12], ввиду чего применение разносторонних и более комплексных подходов необходимо для детального изучения патофизиологических механизмов, лежащих в основе данной группы расстройств. По мнению L. Маг^еШ и соавт. [53], генетические исследования аффективных расстройств также извлекут пользу из изучения эндофенотипов, связанных с этими заболеваниями (например, фармакогенетических, нейровизуализационных или нейропсихологичес-ких показателей), не ограничиваясь только учетом гетерогенных фенотипов при БАР и БДР. Такой подход будет более успешным в наблюдающейся ситуации, когда в разных исследованиях выявляются противоречивые результаты, так как позволяет проанализировать вовлеченность конкретного гена в некоторые параметры, ассоциированные с симптомами заболевания, при отсутствии прямой причинно-следственной связи с самим заболеванием [72].
Важным аспектом диагностической специфичности аффективных расстройств является общность фенотипических характеристик БДР, БАР и, например, тревожных и личностных расстройств [28]. Очевидно, что состояние, соответствующее диагностическим критериям униполярной депрессии, может наблюдаться, к примеру, у пациента с биполярным расстройством. Невротизм (нейротизм), отраженный в различных диагностических рубриках, имеет значительное генетическое родство с БДР [61]. Поскольку частично пересекающиеся фенотипы при различных психических расстройст-
вах, вероятно, имеют полигенную этиологию [43], можно ожидать, что единичные эффекты генов могут модульным способом способствовать формированию более чем одного фенотипа, в зависимости от индивидуальных комбинаций эпистатических и эпигенетических взаимодействий модификаторов [28]. Например, как указывают Т. Goltser-Dubner и соавт. [28], полиморфизм некоторых генов, таких как промотор транспортера серотонина или вариаций гена рецептора нейротрофической тирозин-киназы-3 {NTRK3) предрасполагают более чем к одному категориальному фенотипу.
Концепция эндофенотипа занимает все возрастающую роль в исследованиях этиологии психических расстройств. Термин «эндофенотип» был описан I.I. Gottesman и J. Shields [30, 31] как внутренний фенотип, связывающий доступные для определения признаки - ген и болезненный процесс. Данная концепция была основана на предположении, что число генов, которые участвуют в изменчивости эндофенотипов, представляющих относительно простые и элементарные явления, меньше, чем задействованных в генезе психиатрических диагностических категорий [29]. Авторами предложены различные критерии, используемые для идентификации эндофенотипов [5, 11, 13, 29-31, 36, 37, 82, 85]. Эндофенотип должен иметь более простую структуру наследования и меньшее число генов, обусловливающих его вариабельность, чем соответствующий психопатологический симптом, и, кроме того, отражать один из этиопатоге-нетических путей, ведущих к развитию заболевания [25]. Существующие критерии эндофенотипов, которые следует отличать от других биологических маркеров, разработаны для направления клинических исследований в нейропсихиатрии в сторону генетических и биологически значимых параметров, предшествующих появлению симптомов и собственно заболевания. Эндофенотипы могут быть выявлены посредством нейропсихологичес-ких, когнитивных, нейрофизиологических, нейро-анатомических и биохимических методов [36].
Эндофенотипическая концепция принципиально зависит от одновременного наличия генетической детерминации эндофенотипа и риска развития болезни [29]. Эту ожидаемую плейотропию можно наиболее эффективно проверить, одновременно оценивая наследуемость эндофенотипа и его генетическую корреляцию с риском заболевания БДР на основе семейных наблюдений.
Нейропсихологические и когнитивные эндофенотипы. Накоплен большой объем данных нейропсихологических исследований при БАР, в то время как при БДР литературные данные в значительной мере разрознены.
В качестве предполагаемых нейропсихологичес-ких эндофенотипов БДР предложено использовать ключевые симптомы депрессии, такие как склон-
24
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
ность к отрицательным эмоциям, ослабление функции подкрепления (ангедония), снижение обучаемости и памяти, нарушение циркадианных ритмов, ухудшение исполнительной когнитивной функции (скорость реакции), психомоторные нарушения и повышенная чувствительность к стрессу [36].
Связь между нарушениями системы вознаграждения мозга и ангедонией является основой биологического правдоподобия данного показателя как эндофенотипа [36]. Ангедония часто предшествует БДР [20] и в дальнейшем является относительно стабильной во времени [62]. Семейное исследование А.Е. Farmer и соавт. [23] (2003) показало, что личностный конструкт «зависимость от вознаграждения» имеет сходные характеристики у пробандов с семейной отягощенностью БДР и их здоровых родственников. Данные, подтверждающие связь нарушений системы вознаграждения и синдромов зависимости [60] и высокую комор-бидность расстройств злоупотребления психоактивными веществами и аффективных расстройств [7, 44], также свидетельствуют о наследственной обусловленности нарушений системы вознаграждения при аффективной патологии.
Нарушения внимания и памяти являются надежными и достаточно специфичными показателями, выявляемыми в нейропсихологических исследованиях у пациентов с БДР [59, 86] и в некоторой степени остающимися стабильными после достижения ремиссии [34, 48]. Несмотря на то что отдельные когнитивные нарушения и изменение скорости реакции могут сохраняться в период ремиссии, а также являться продромальными признаками обострения, в целом они считаются относительно нестойкими [62]. По мнению K.S. Kendler и соавт. [45], специфичными наследственными характеристиками аффективных расстройств являются только стойкие суицидальные мысли.
По данным D.C. Glahn и соавт. [26], разработавших в целях облегчения идентификации наиболее значимых эндофенотипов индекс ранговой оценки (endophenotyperankingvalue, ERV), среди поведенческих/когнитивных эндофенотипов при БДР наибольшую связь с генетическими факторами показали шкала самооценки депрессии Бека-II (BDI-II) и уровень невротизма, определяемый по личностному опроснику Айзенка. По мнению авторов, эта связь предполагает наличие значительной плейотропии и возможной избыточности между этими двумя показателями. Существенная связь с генетическими факторами в данном исследовании также была выявлена для показателей рабочей и декларативной памяти, внимания, распознавания эмоций.
В генетических исследованиях в качестве фенотипа успешно применялось понятие «невротизма» [71], в соответствии с диатез-стресс-теориями определяющееся как общая подверженность личности возникновению тревожных и депрессив-
ных симптомов. Невротизм связан с гендер-спе-цифическими генетическими факторами; между генами, влияющими на невротизм и депрессию и пол, была продемонстрирована высокая степень перекрытия [22]. По данным K.L. Jang и соавт. [40], наследование невротизма эквивалентно или превышает уровень наследования БДР.
J.A. Harley и соавт. [35] изучили личностные особенности пациентов с БАР 1-го и 2-го типов и БДР и их родственников с точки зрения психобиологической модели Клонингера, использовав опросник темперамента и характера. Во всех группах пациентов были более высокие показатели пункта «избегание ущерба», чем у здоровых родственников. Данный показатель наряду с высоким уровнем невротизма являлся неизменной характеристикой всех аффективных расстройств. Показатель самотрансцендентности был выше только у пациентов с БАР 1-го типа, которые, вероятно, чаще, чем другие пациенты, испытывают трансцендентный опыт. У пациентов с БАР 2-го типа этот показатель занимал промежуточное положение, не достигая статистических различий с другими диагностическими группами. Различия в плотности серотониновых рецепторов 1А, измеренной с помощью ПЭТ, также были связаны с показателем самотрансцендентности [91].
В ряде биологических исследований БДР была обнаружена сильная связь определенных фокальных нарушений мозгового кровотока с некоторыми компонентами депрессии (в большей степени, чем с наличием или отсутствием соответствия диагнозу БДР по DSM-IV), такими, как когнитивные нарушения, навязчивые мысли, психомоторная заторможенность, ангедония и гипотимия [18, 54]. Снижение способности к обучению и концентрации внимания при БДР сопровождалось нарушением метаболизма в дорсолатеральной префронтальной коре и передней поясной коре [19].
Имеются данные об участии эффектов нескольких генов в формировании эндофенотипа, связанного с расстройством быстрого сна при БДР: гена CREB, вовлеченного в регуляцию быстрого сна [27], консолидацию памяти и депрессию [90]; гена мус-кариновых холинергических 2 рецепторов, связанного с депрессией у женщин [15]; генов, влияющих на неврологические нарушения фазы быстрого сна, такие как нарколепсия [77].
G.J. Haeffal и соавт. [33] в качестве нового эндофенотипа БДР предложили фактор когнитивной уязвимости, описанный в теории безнадежности (hopelessnesstheory). Было выявлено, что лица с генотипом BDNF Val66 имели значительно более высокий уровень когнитивной уязвимости, чем лица с генотипом BDNF Met66. У первых чаще, чем у вторых, наблюдалось возникновение депрессивных симптомов в условиях стресса. Ген COMT не был связан с когнитивной уязвимостью и риском
Российский психиатрический журнал № 3, 2013
25
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
#
депрессии. Таким образом, результаты подтверждают влияние гена BDNF на когнитивную составляющую депрессии.
Как в депрессивной,так и в маниакальной фазах БАР выявлялось ухудшение внимания, памяти, функций регуляции, программирования и контроля психических процессов (так называемых исполнительных функций) [2, 52]. Однозначно не установлено, предшествуют ли когнитивные нарушения дебюту БАР. Некоторыми авторами были описано снижение памяти, вербального обучения и исполнительных функций у детей, родители которых страдают БАР [55]. В крупном эпидемиологическом исследовании преморбидных когнитивных функций у детей и подростков, у которых к 26 годам развился маниакальный эпизод, не было выявлено различий с группой контроля в уровне интеллекта, языковых навыков восприятия и передачи информации, а показатели моторного развития были даже выше [9]. Эти данные контрастируют с сообщениями о предшествующих нарушениях когнитивных функций в гетерогенных выборках со смешанными аффективными расстройствами в более ранних популяционных исследованиях [17, 84]. S. Zammit и соавт. [89] не выявили каких-либо отклонений в четырех показателях интеллекта (общие знания, вербальный интеллект, визуально-пространственные и механические способности) у лиц, впоследствии заболевших БАР, в отличие от тяжелой депрессии, шизофрении и неаффективных психозов. Аналогичные данные были получены A. Reichenberg и соавт. [66] при обследовании подростков, в дальнейшем заболевших непсихотическими формами БАР. Иные результаты исследований с участием здоровых мужчин-призывников опубликованы J. Tiihonen и соавт. [78]: у лиц, у которых впоследствии было диагностировано БАР, регистрировалось снижение продуктивности при выполнении визуально-пространственных тестов и высокие показатели при выполнении арифметических тестов. В целом можно отметить отсутствие консенсуса среди авторов в отношении преморбидного когнитивного дефицита при БАР, в отличие от расстройств шизофренического спектра, при которых данные нарушения подтверждались практически во всех исследованиях.
Результаты многих исследований показали, что полного функционального восстановления после первой госпитализации достигают менее 50% пациентов с БАР [79] и когнитивная дисфункция сохраняется у этих пациентов в дальнейшем в период интермиссии независимо от присутствия аффективных симптомов [2, 3, 49, 58, 67, 80].
На сегодняшний день более чем в 70 исследованиях были изучены когнитивные нарушения у пациентов с БАР в состоянии эутимии, результаты которых были объединены в нескольких метаана-лизах. В метаанализе L.J. Robinson и соавт. [67]
было установлено, что результаты пациентов с БАР значительно ниже с разной выраженностью размера эффекта, чем лиц группы контроля, практически во всех исследуемых показателях (исполнительные функции, память, внимание, скорость психомоторных реакций), за исключением коэффициента интеллекта. Авторы другого метаанализа исследований с участием пациентов в состоянии эутимии и их родственников первой степени родства отметили наибольшиеразмерыэффекта^>0,8) для исполнительных функций (рабочая память, функция контроля, плавность executivecontrol, fluency) и вербальной памяти [2]. Средний размер эффекта (0,5<D<0,8), был выявлен для некоторых аспектов исполнительных функций (переключение внимания, функция контроля), скорости психических реакций, зрительной памяти и устойчивости внимания. На основе этих данных исполнительные функции и вербальная память были предложены в качестве когнитивных кандидатов-эндофенотипов биполярного расстройства [2, 36, 67].
Данные, полученные в семейных исследованиях, подтвердили высокую наследуемость таких когнитивных показателей, как вербальные способности, исполнительные функции, скорость психомоторных процессов, и низкую наследуемость функции вербального обучения. Финские исследователи выявили ухудшение исполнительных функций и скорости обработки информации у родственников первой степени родства, как и у пробандов с БАР, по сравнению со здоровой группой контроля [1]. В другом финском близнецовом исследовании было установлено снижение долговременной вербальной памяти у здоровых близнецов по сравнению с группой контроля [47].
Считается, что повторные эпизоды депрессии и мании приводят к выраженной когнитивной дисфункции у хронически больных пожилых пациентов с биполярным расстройством [8]. Степень когнитивных нарушений может быть связана как с тяжестью симптоматики во время острой фазы болезни, так и с кумулятивным эффектом повторных эпизодов [32]. Возможно также, что когнитивные нарушения обусловлены длительной лекарственной терапией, или отражают нейротоксичность болезненного процесса, или же связаны с другими факторами, например, сопутствующим алкоголизмом [68]. Связь между нарушением когнитивных функции у пациентов и особенностями течения заболевания (например, количеством эпизодов или госпитализаций, общей продолжительностью и т.д.) подчеркивалась многими авторами, и она подтверждает вероятность того, что стойкая когнитивная дисфункция отражает нейродегенеративные процессы при БАР [69]. Вместе с тем пациенты с более тяжелыми формами заболевания получают более высокие дозы лекарств, что также может обусловливать нарушение когнитивных функций [69].
26
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
В то же время результаты исследований, посвященных влиянию стабилизаторов настроения и антипсихотических препаратов на когнитивные функции, неоднозначны: в одних исследованиях было установлено неблагоприятное воздействие стабилизаторов настроения и нейролептиков на память, внимание, управляющие и психомоторные функции, в других отмечалось ней-ропротективное действие лития и вальпроата [50]. Последнее утверждение было предложено в качестве предварительного объяснения более низкой вербальной памяти родственников первой степени родства по сравнению с пробандами с БАР [24]. Тем не менее J. Savitz и соавт. [69] подчеркнули, что эффекты комбинированной терапии у пациентов, часто получавших сложные комбинации стабилизаторов настроения, антидепрессантов, нейролептиков и транквилизаторов, нуждаются в тщательном изучении и обсуждении. Также, по мнению E. Kravariti и соавт. [50], следует учитывать, что в подобных исследованиях обычно принимают участие пациенты, наблюдающиеся у психиатров, а не вернувшиеся к обычной жизни больные с полной ремиссией.
Данные об аллельных вариациях некоторых генов, вовлеченных одновременно и в регуляцию когнитивных функций, и в этиологию биполярного расстройства, подтверждают представление о том, что эндофенотипический подход может оказаться плодотворной стратегией в психиатрической генетике.
Накоплено много данных, свидетельствующих о роли гена DISC1 в формировании нейропсихо-логических и когнитивных нарушений не только при шизофрении, но и при БАР [14]. Белок гена DISC1 (DisruptedIn Schizophrenia-1) - многофункциональный и поддерживающий белок, взаимодействующий с различными функциональными комплексами в головном мозге и участвующий в миграции нейронов, цАМФ-сигнализации, центросомальных и микротубулярных функциях, кинезин-опосредо-ванном внутриклеточном транспорте и удлинении нейритов. Снижение продуктивности зрительной рабочей памяти, вербальной обучаемости [повторяющиеся ошибки при выполнении CVLT (California Verbal Learning Test)] и ухудшение долговременной памяти ассоциированы с аллелями 5'-конца гена DISC1. Нарушение слухового внимания имеет связь с другой аллелью того же региона. Эти связи наблюдались преимущественно у мужчин. Установлена связь нескольких гаплотипов на З'-конце гена DISC1 со спектром биполярных расстройств, а также с продуктивностью выполнения нейропсихологичес-ких тестов, в частности, беглостью речи, зрительно-пространственными способностями и скоростью психомоторных процессов [63]. Наиболее достоверны сведения об ассоциации между аллелью rs821616 и беглостью речи и аллелью rs980989
и скоростью психомоторных процессов. Эти ассоциации, первоначально выявленные в семейных исследованиях шизофрении [38] и в дальнейшем подтвержденные в близнецовых исследованиях шизофрении [10], также были обнаружены и в семейных исследованиях биполярного расстройства [63]. Данные об ассоциации DISC1 с нарушением функции памяти дополняются исследованиями о связи гаплотипов или однонуклеотид-ном полиморфизме DISC1 со снижением плотности серого вещества в префронтальной коре и уменьшении объема гиппокампа [10, 76].
Эндофенотипический подход оказался успешным и при изучении других генов-кандидатов для биполярного расстройства, в том числе активатора оксидазы D-аминокислот (DAOA) и катехин-O-метил-трансферазы (COMT), связанныхсозрительно-пространственными способностями, скоростью психомоторных процессов, слуховым вниманием и зрительной памятью [74]. Вероятно, ген DAOA воздействует на когнитивные функции в соответствии со своей регуляторной функцией в отношении NMDA-типа глутаматных рецепторов. Ген COMT, расположенный в хромосомной области 22q11, играет важную роль во внеклеточной деградации дофамина и других катехоламинов. Существует функциональный полиморфизм в гене COMT, вызываемый заменой валина метионином в позиции 158. Met-аллель кодирует снижение активности фермента, вызывая повышение синаптической концентрации дофамина. Присутствие Met-аллели ассоциировано со снижением продуктивности при оценке исполнительных функций, скорости обработки информации, внимания и рабочей памяти [4, 21]. Установлено, что аллель rs4680 увеличивает риск возникновения БАР, в то время как другая аллель-ная вариация (rs165599) связана с визуально-пространственными способностями [74].
Представляет интерес исследование J. Savitz и соавт. [70], обследовавших 190 индивидуумов из изолированной популяции африканеров с помощью батареи нейропсихологических тестов и обнаруживших, что больные с биполярным расстройством хуже, чем их здоровые родственники, выполняют тесты на память. Затем, используя предполагаемый эндофенотип, связанный с памятью, авторы провели целенаправленное семейное и молекулярно-генетическое исследование и получили доказательства его связи с хромосомой 22q11, областью, вовлеченной в патогенез БАР.
Таким образом, исследования подтверждают обоснованность использования в качестве ней-рокогнитивных эндофенотипов аффективных расстройств таких показателей, выявляемых при нейропсихологическом патопсихологическом обследовании, как функция системы награды (клинически проявляемая ангедонией), невротизм
Российский психиатрический журнал № 3, 2013
27
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
по шкале Айзенка, исполнительные когнитивные функции, включая оперативную память, скорость психомоторных реакций, переключаемость внимания и вербальную память. Данные показатели являются наследственными, обнаруживаются как у больных, так и у их здоровых родственников с усилением выраженности пропорционально повышению генетического родства. Они тесно связаны с генетической изменчивостью некоторых генов-кандидатов, например, DISC1 и DAOA. Однако требуются дальнейшие исследования для понимания патофизиологических механизмов, приводящих к когнитивным нарушениям и к развитию психического заболевания.
Возможно, проведение только лишь нейропсихо-логического обследования не является оптимальным способом реализации эндофенотипического подхода. Некоторые исследователи полагают, что более перспективно комплексное проведение нейрофизиологического, нейроанатомического и других исследований из области нейронаук с выделением сложных эндофенотипов [65]. Исследование взаимосвязи генетических факторов, нейробио-логических и когнитивных показателей, а также показателей развития нервной системы, таких как минимальные дисфункции и неврологические знаки, может способствовать выделению «чистых» макроэндофенотипов [13, 41].
Сведения об авторах
Вазагаева Тамара Иродионовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: vazagaeva@mail.ru
Ахапкин Роман Витальевич - кандидат медицинских наук, руководитель отделения новых средств и методов терапии Отдела пограничной психиатрии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: 4ahapkin@gmail.com
Ф
Литература
1. Antila M, Tuulio-Henriksson A, Kieseppa T. et al. Cognitive functioning in patients with familial bipolar I disorder and their unaffected relatives // Psychol. Med. - 2007. - Vol. 37, N 5. -P. 679-687.
2. Arts B, Jabben N, Krabbendam L. et al. Meta-analyses of cognitive functioning in euthymic bipolar patients and their first-degree relatives // Psychol. Med. - 2008. - Vol. 38. - P. 771-785.
3. Bearden C.E., Hoffman K.M., Cannon T.D. The neuropsychology and neuroanatomy of bipolar affective disorder: a critical review // Bipolar Disord. - 2001. - Vol. 3. - P. 106-150.
4. BilderR.M., Volavka J., Czobor P. et al. Neurocognitive correlates of the COMT Val(158)Met polymorphism in chronic schizophrenia // Biol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 52, N 7. -P. 701-707.
5. Braff D.L., Freedman R, Schork N.J. et al. Deconstructing schizophrenia: an overview of the use of endophenotypes in order to understand a complex disorder // Schizophr. Bull. - 2007. - Vol. 33. - P. 21-32.
6. Burmeister M. Basic concepts in the study of diseases with complex genetics // Biol. Psychiatr. - 1999. - Vol. 45. -P. 522-532.
7. Brook D.W., Brook J.S., Zhang C. et al. Drug use and the risk of major depressive disorder, alcohol dependence, and substance use disorders // Arch. Gen. Psychiatry. - 2002. -Vol. 59. - P. 1039-1044.
8. Burt T, Prudic J., Peyser S. et al. Learn in gand memory in bipolar and unipolar major depression: effects of aging // Neuropsychiatr. Neuropsychol. Behav. Neurol. - 2000. -Vol. 13. - P. 246-253
9. Cannon M, Caspi A, Moffitt T.E. et al. Evidence for early childhood, pan-developmental impairment specific to schizophreniform disorder: results from a longitudinal birth cohort // Arch. Gen. Psychiatry. - 2002. - Vol. 59. - P. 449-456.
10. Cannon T.D., Hennah W, van Erp T.G. et al. Association of DISC1/TRAX haplotypes with schizophrenia, reduced pre-frontal gray matter, and impaired short- and longterm memory // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - P. 1205-1213.
11. Cannon T.D., Keller M.C. Endophenotypes in the genetic analyses of mental disorders // Annu. Rev. Clin. Psychol. -2006. - Vol. 2. - P. 267-290.
12. Caspi A, Sugden K, Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science. - 2003. - Vol. 301. - P. 386-389.
13. Chan R.C., Gottesman I.I. Neurological soft signs as candidate endophenotypes for schizophrenia: a shooting star or a Northern star? // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2008. - Vol. 32. -P. 957-971.
14. Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares D.C. et al. The DISC locus in psychiatric illness // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 13. -P. 36-64.
28
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
15. Comings D.E., Wu S, Rostamkhani M. et al. Association of the muscarinic cholinergic 2 receptor (CHRM2) gene with major depression in women // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 114, N 5. - P. 527-529.
16. Craddock N., Forty L. Genetics of affective (mood) disorders // Eur. J. Hum. Genet. . - 2006. - Vol. 14. - P. 660-668.
17. Crow T.J., Done D.J., Sacker A. Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origins // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 1995. - Vol. 245. - P. 61-69.
18. Drevets W.C. Neuroimaging studies of mood disorders // Biol. Psychiatry. - 2000. - Vol. 48, N 8. - P. 813-829.
19. Drevets W.C., Raichle M.E. Reciprocal suppression of regional cerebral blood flow during emotional versus higher cognitive processes: implications for interactions between emotion and cognition // Cognition Emotion. - 1998. - Vol. 12. -P. 353-385.
20. Dryman A., Eaton W.W. Affective symptoms associated with the onset of major depression in the community: findings from the US National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program // Acta. Psychiatr. Scand. - 1991. -Vol. 84, N 1. - P. 1-5.
21. Ehlis A.C., Reif A, Herrmann M.J. et al. Impact of catechol-O-methyltransferase on prefrontal brain functioning in schizophrenia spectrum disorders // Neuropsychopharmacology. -2007. - Vol. 32. - P. 162-170.
22. Fanous A, Gardner C.O., Prescott C.A. et al. Neuroticism, major depression and gender: a population-based twin study // Psychol. Med. - 2002. - Vol. 32, N 4. -P. 719-728.
23. Farmer A.E., Mahmood A, Redman K. et al. A sib-pair study of the Temperament and Character Inventory scales in major depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. -P. 490-496.
24. Frantom L.V., Allen D.N., Cross C.L. Neurocognitive endopheno-types for bipolar disorder // Bipolar Disord. - 2008. - Vol. 10. -P. 387-399.
25. Frederick J.A., lacono W.G. Beyond the DSM: definingen-dophenotypes for genetic studies of substance abuse // Curr. Psychiatry Rep. - 2006. - Vol. 8. - P. 144-150.
26. Glahn D.C., Curran J.E., Winkler A.M. et al. High dimensional endophenotype ranking in the search for major depression risk genes // Biol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 71, N 1. - P. 6-14.
27. Graves L.A., Hellman K., Veasey S. et al. Genetic evidence for a role of CREB in sustained cortical arousal // J. Neuro-physiol. - 2003. - Vol. 90, N 2. - P. 1152-1159.
28. Goltser-Dubner T., Galili-Weisstub E., Segman R.H. Genetics of unipolar major depressive disorder // Isr. J. Psychiatry Relat. Sci. - 2010. - Vol. 47, N 1. - P. 72-82.
29. Gottesman I.I., Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psychiatry. -2003. - Vol. 60, N 1. - P. 636-645.
30. Gottesman I.I., Shields J. Schizophrenia and genetics; a twin study vantage point. - N.Y.: Academic Press, 1972. - 433 p.
31. Gottesman I.I., Shields J. Genetic theorizing and schizophrenia // Br. J. Psychiatry. - 1973. - Vol. 122. - P. 15-30.
32. Gruber S., Rathgeber K., Braunig P. et al. Stability and course of neuropsychological deficits in manic and depressed bipo-
lar patients compared to patients with Major Depression // J. Affect. Disord. - 2007. - Vol. 104. - P. 61-71.
33. Haeffel G.J., Vargas I. Resilience to depressive symptoms: The buffering effects of enhancing cognitive style and positive life events // J. Behav. Ther. Exp. Psychiatry. - 2011. -Vol. 42, N 1. - P. 13-18.
34. Hammen C., Marks T., Mayol A. et al. Depressive self-schemas, life stress, and vulnerability to depression // J. Abnorm. Psychol. - 1985. - Vol. 94, N 3. - P. 308-319.
35. Harley J.A., Wells J.E., Frampton C.M. et al. Bipolar Disorder and the TCI: Higher Self-Transcendence in Bipolar Disorder Compared to Major Depression // Depress. Res. Treat. -2011. - P. 529-638.
36. Hasler G., Drevets W.C., Manji H.K et al. Discovering endophe-notypes for major depression // Neuropsychopharmacology. -
2004. - Vol. 29. - P. 1765-1781.
37. Hasler G., Drevets W.C., Gould T.D. et al. Toward constructing an endophenotype strategy for bipolar disorders // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 60. - P. 93-105.
38. Hennah W., Varilo T., Kestila M. et al. Haplotype transmission analysis provides evidence of association for DISC1 to schizophrenia and suggests sex-dependent effects // Hum. Mol. Genet. - 2003. - Vol. 12. - P. 3151-3159.
39. Hirschfeld R.M., Weissman M.M. Risk factors for major depression and bipolar disorder // Neuropharmacology - the Fifth Generation of Progress / Eds K.L. Davis et al. -Philadelphia, 2002. - P. 1017-1025.
40. Jang K.L, Livesley W.J., Vernon P.A. Heritability of the big five personality dimensions and their facets: a twin study // J. Pers. - 1996. - Vol. 64, N 3. - P. 577-591.
41. John J.P., Arunachalam V., Ratnam B. et al. Expanding the schizophrenia phenotype: a composite evaluation of neurode-velopmental markers // Compr. Psychiatry. - 2008. - Vol. 49. -P. 78-86.
42. Kelsoe J.R., Spence M.A., Loetscher E. et al. A genome survey indicates a possible susceptibility locus for bipolar disorder on chromosome 22 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. -P. 585-590.
43. Kendler K.S. Reflections on the relationship between psychiatric genetics and psychiatric nosology // Am. J. Psychiatry. -2006. - Vol. 163, N 7. - P. 1138-1146.
44. Kendler K.S., Davis C.G., Kessler R.C. The familial aggregation of common psychiatric and substance use disorders in the National Comorbidity Survey: a family history study // Br. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 170. - P. 541-548.
45. Kendler K.S, Gardner C.O., Prescott C.A. Clinical characteristics of major depression that predict risk of depression in relatives // Arch. Gen. Psychiatry. - 1999. - Vol. 56, N 4. -P. 322-327.
46. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. et al. Lifetime and12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey // Arch. Gen. Psychiatry. - 1994. - Vol. 51. - P. 8-19.
47. Kieseppa T., Tuulio-Henriksson A, Haukka J. et al. Memory and verbal learning functions in twins with bipolar-I disorder, and the role of information-processing speed // Psychol. Med. -
2005. - Vol. 35. - P. 205-215.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
48. Koschack J., Hoschel K, Irle E. Differential impairments of facial affect priming in subjects with acute or partially remitted major depressive episodes // J. Nerv. Ment. Dis. - 2003. -Vol. 191, N 3. - P. 175-181.
49. Krabbendam L, Arts B, van Os J. et al. Cognitive functioning in patients with schizophrenia and bipolar disorder: a quantitative review // Schizophr. Res. - 2005. - Vol. 80. -P. 137-149.
50. KravaritiE.,KaneF.,MurrayR.M. NeurocognitiveEndophenotypes for Bipolar Disorder: Evidence from Case-Control, Family and Twin Studies // The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes / Ed. M.S. Ritsner. - 2009. -Vol. 1. - P. 195-210.
51. Levinson D.F. The genetics of depression: a review // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 60. - P. 84-92.
52. Malhi G.S., Ivanovski B., Hadzi-Pavlovic D. et al. Neuropsychological deficits and functional impairment in bipolar depression, hypomania and euthymia // Bipolar Disord. -
2007. - Vol. 9. - P. 114-125.
53. Mandelli L., Nivoli A, Serretti A. Genetics of Mood Disorders // The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes / Ed. M.S. Ritsner. - 2009. - Vol. 4. -P. 125-133.
54. Mayberg H.S., Liotti M, Brannan S.K. et al. Reciprocal limbic-cortical function and negative mood: converging PET findings in depression and normal sadness // Am. J. Psychiatry. -1999. - Vol. 156, N 5. - P. 675-682.
55. Maziade M, Rouleau N., Cellard C. et al. Young offspring at genetic risk of adult psychoses: the form of the trajectory of IQ or memory may orient to the right dysfunction at the right time // PLoS One. - 2011. - Vol. 29, N 6 - P. 191-253.
56. McGuffin P., Owen M.J., Gottesman I.I. Psychiatric Genetics and Genomics. - Oxford University Press, 2002. - 472 p.
57. McGuffin P., Rijsdijk F, Andrew M. et al. The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. -P. 497-502.
58. Mur M., Portella M.J., MartHnez-Ar6n A. et al. Persistent neuropsychological deficit in euthymic bipolar patients: executive function as a core deficit // J. Clin. Psychiatry. - 2007. -Vol. 68. - P. 1078-1086.
59. Murphy F.C., Sahakian B.J., Rubinsztein J.S. et al. Emotional bias and inhibitory control processes in mania and depression // Psychol. Med. - 1999. - Vol. 29, N 6. - P. 1307-1321.
60. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J. et al. Neurobiology of depression // Neuron. - 2002. - Vol. 34, N 1. - P. 13-25.
61. NurnbergerJ.I. Jr. A simulated genetic structure for bipolar illness // Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. -
2008. - Vol. 147B, N 6. - P. 952-956.
62. Oquendo M.A., Barrera A, Ellis S.P. et al. Instability of symptoms in recurrent major depression: a prospective study // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161, N 2. - P. 255-261.
63. Palo O.M., Antila M., Silander K. et al. Association of distinct allelic haplotypes of DISC1 with psychotic and bipolar spectrum disorders and with underlying cognitive impairments // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16. -P. 2517-2528.
64. PandeyG.N., Dwivedi Y. Peripheral Biological Markers for Mood Disorders // The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes / Ed. M.S. Ritsner. - 2009. -Vol. 3. - P. 121-150.
65. Prasad K.M., Keshavan M.S. Structural cerebral variations as useful endophenotypes in schizophrenia: do they help construct «extended endophenotypes»? // Schizophr. Bull. -2008. - Vol. 34, N 4. - P. 774-790.
66. Reichenberg A., Weiser M., Rabinowitz J. et al. A population-based cohort study of premorbid intellectual, language, and behavioral functioning in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, and nonpsychotic bipolar disorder // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159. - P. 2027-2035.
67. Robinson L.J., Thompson J.M., Gallagher P. et al. A metaanalysis of cognitive deficits in euthymic patients with bipolar disorder // J. Affect. Disord. - 2006. - Vol. 93. -P. 105-115.
68. Salloum I.M., Thase M.E. Impact of substance abuse on the course and treatment of bipolar disorder // Bipolar Disord. -2000. - N 2. - P. 269-280.
69. Savitz J., Solms M., Ramesar R. Neuropsychological dysfunction in bipolar affective disorder: a critical opinion // Bipolar Disord. - 2005. - N 7. - P. 216-235.
70. Savitz J., van der Merwe L., Solms M. et al. A linkage and family-based association analysis of a potential neurocognitive endophenotype of bipolar disorder // Neuromolecular. Med. -2007. - Vol. 9. - P. 101-116.
71. Sen S., Nesse R.M., Stoltenberg S.F. et al. A BDNF coding variant is associated with the NEO personality inventory domain neuroticism, a risk factor for depression // Neuropsychopharm acology.- 2003. - Vol. 28, N 2. - P. 397-401.
72. Serretti A, Calati R., Mandelli L. et al. Serotonin transporter gene variants and behavior: a comprehensive review // Curr. Drug Targets. - 2006. - Vol. 7. - P. 1659-1669.
73. Sobocki P., Lekander I., Borgstrom F. et al. The economic burden of depression in Sweden from 1997 to 2005 // Eur. Psychiatry. - 2007. - Vol. 22. - P. 146-152.
74. Soronen P., Silander K., Antila M. et al. Association of a nonsyn-onymous variant of DAOA with visuospatial ability in a bipolar family sample // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 64, N 5. -P. 438-442.
75. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157. - P. 1552-1562.
76. Szeszko P.R., Christian C., Macmaster F. et al. Gray matter structural alterations in psychotropic drug-naive pediatric obsessive-compulsive disorder: an optimized voxel-based morphometry study // Am. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 165. -P. 1299-1307.
77. Taheri S., Mignot E. The genetics of sleep disorders // Lancet Neurol.- 2002. - Vol. 1, N 4. - P. 242-250.
78. Tiihonen J., Haukka J., Henriksson M. et al. Premorbid intellectual functioning in bipolar disorder and schizophrenia: results from a cohort study of male conscripts // Am. J. Psychiatry. -2005. - Vol. 162. - P. 1904-1910.
79. Tohen M., Zarate C.A., Hennen J. et al. The McLean-Harvard First-Episode Mania Study: prediction of recovery and
30
Т.И. Вазагаева, Р.В. Ахапкин
first recurrence // Am. J. Psychiatry. - 2003. - Vol. 160. -P. 2099-2107.
80. Torres I.J., Boudreau V.G., Yatham L.N. Neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis // Acta. Psychiatr. Scand. - 2007. - Vol. 116. - P. 17-26.
81. TullyE.C., Iacono W.G., McGue M. An adoption study of parental depression as an environmental liability for adolescent depression and childhood disruptive disorders // Am. J. Psychiatry. -2008. - Vol. 165, N 9. - P. 1148-1154.
82. Turetsky B.I., Calkins M.E., Light G.A. et al. Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures // Schizophr. Bull. -2007. - Vol. 33. -P. 69-94.
83. Tuulio-Henriksson A, Haukka J., Partonen T. et al. Heritability and number of quantitative trait loci of neurocognitive functions in families with schizophrenia // Am. J. Med. Genet. -2002. - Vol. 114. - P. 483-490.
84. Van Os J., Jones P., Lewis G. et al. Developmental precursors of affective illness in a general population birth cohort // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 625-631.
85. Walters J.T., Owen M.J. Endophenotypes in psychiatric genetics // Mol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 12. - P. 886-890.
86. Watkins P.C., Vache K, Verney S.P. et al. Unconscious mood-congruent memory bias in depression // J. Abnorm. Psychol.-1996. - Vol. 105, N 1. - P. 34-41.
87. Wender P.H., Kety S.S., Rosenthal D. et al. Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individuals with affective disorders // Arch. Gen. Psychiatry. - 1986. -Vol. 43, N 10. - P. 923-929.
88. Wittchen H.-U., Jacobi F. Size and burden of mental disorders in Europe - a critical review and appraisal of 27 studies // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2005. - Vol. 15. -P. 357-376.
89. Zammit S., Allebeck P., David A.S. et al. A longitudinal study of premorbid IQ Score and risk of developing schizophrenia, bipolar disorder, severe depression, and other nonaffective psychoses // Arch. Gen. Psychiatry. - 2004. - Vol. 61. - P. 354-360.
90. Zubenko G.S., Hughes H.B., Maher B.S. et al. Genetic linkage of region containing the CREB1 gene to depressive disorders in women from families with recurrent, early-onset, major depression // Am. J. Med. Genet. - 2002. - Vol. 114, N 8. - P. 980-987.
91. Zubieta J.K., Taylor S.F., Huguelet P. et al. Vesicular monoamine transporter concentrations in bipolar disorder type I, schizophrenia, and healthy subjects // Biol. Psychiatry. - 2001. -Vol. 49, N 2. - P. 110-116.
