CC BY
34
УДК: 616.248-058.86-08:57.083.3:577.175.14
КОНЦЕНТРАЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ И ЦИТОКИНОВ У ДЕТЕЙ С
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ИХ КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
О. В. Матющенко
Кафедра педиатрии УО «Витебский государственный медицинский университет»
В статье приведены результаты клинико-иммунологического обследования 50 детей с аллергической бронхиальной астмой до и после лечения, включающего ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), аутосеротера-пию и гипобарическую адаптацию. Определены концентрации IgA, IgM, IgG, IgE, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-U и их корреляционные взаимоотношения. Обнаружены достоверные различия до и после лечения ИГКС в концентрациях IgA (n=18; p= 0,025), при аутосеротерапии - в концентрациях общего IgE (n=23; p= 0,023). При прохождении курса гипобарической адаптации (n=9) не было получено достоверных различий в группах на момент завершения лечебных сеансов, однако не отмечалось и повышений уровней ИЛ-6 и ФНО-U.
Ключевые слова: иммуноглобулины, цитокины, бронхиальная астма, лечение.
This article presents the results of clinical and immunological survey of 50 children with allergic bronchial asthma before and after treatment, including inhaled corticosteroids, autoserum therapy and hypobaric adaptation. Serum concentrations of IgA, IgM, IgG, IgE, IL-4, IL-6 and TNF- □ and their correlative relationships have been determined. We have revealed significant difference in serum IgA levels before and after therapy including inhaled corticosteroids (n = 18; p = 0,025) and in total IgE levels before and after autoserum therapy (n = 23; p = 0,023). During the course of hypobaric adaptation (n = 9) we have indicated neither significant differences in groups at the time of completion of treatment there were no significant differences in groups by the end of therapy, however there was no increase in inflammatory cytokines' levels (IL-6 and TNF- □) either.
Key words: immunoglobulins, cytokines, asthma, treatment.
Бронхиальная астма - это хроническое заболевание дыхательных путей, в основе которого лежит местное воспаление, а также сопутствующее повышение гиперреактивности бронхов. В клинической картине заболевания отмечаются повторные эпизоды одышки, свистящих хрипов, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Данные клинические проявления болезни, как правило, связаны с распространенной бронхиальной обструкцией, которая изменяется по своей выраженности и часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [3, 4, 12].
В настоящее время основными целями терапии БА у детей является достижение и поддержание контроля над симптомами болезни. Неадекватное лечение БА у детей приводит к неконтролируемому течению заболевания с сохранением воспалительных изменений в бронхах, пер-систенцией бронхиальной обструкции и частому использованию бронхолитиков.
Противовоспалительная терапия играет ключевую роль в базисном лечении БА. На сегодняшний день считается, что ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами первой линии для лечения БА (независимо от возраста), а также наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения персистирующей БА независимо от степени тяжести [3, 5, 20]. Современные ИГКС в низких дозах не вызывают существенных системных побочных эффектов [14, 17]. Однако после отмены ИГКС у некоторых пациентов в течение недель или месяцев может возникнуть ухудшение состояния [18]. Менее чем в 5% случаев при их регулярном приеме могут возникать дисфония и оральный кандидоз [2, 6]. Кроме того, в литературе описаны случаи влияния некоторых ИГКС (будесонид) на замедление скорости роста у детей, принимавших их в низких дозах на протяжении некоторого времени [13, 16]. Тем не менее, рост данных пациентов во взрослом воз-
расте в большинстве случаев не снижен, хотя они достигают его более медленно, чем другие дети [11].
В настоящее время разработан и предложен протокол ступенчатой терапии БА, основной целью которого является предупреждение развития приступов бронхиальной обструкции и снижение их частоты у детей. Многочисленные клинические наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что не у всех детей, больных БА, достигается стойкая клинико-лабораторная ремиссии [15], что может быть связано с недостаточной эффективностью фармакотерапии у ряда пациентов, проявлением лекарственной аллергии, формированием резистентности к различным лекарственным препаратам. В связи с этим актуальным остается поиск дополнительных возможностей оптимизации лечения детей с аллергической БА [1]. Например, применение специфической иммунотерапии, а также немедикаментозных методов лечения и реабилитации детей с БА, таких как гипобарическая адаптация, аутосеротерапия.
Большим преимуществом немедикаментозных методов лечения БА является их безвредность при правильно выбранных показаниях и грамотном применении, хорошее сочетание со стандартными схемами лечения, а также возможность уменьшения объема и длительности применения лекарственных препаратов за счет потенцирования лечебных эффектов [6].
Метод аутосеротерапии основан на ежедневном внут-рикожном введении пациенту собственной сыворотки крови, полученной, как правило, на высоте обострения заболевания. Как известно, сыворотка крови является источником биологически активных веществ, таких, например, как интерлейкины, гистамин, серотонин и др., которые могут количественно изменяться при наличии аллергической патологии, а также в процессе свертывания крови. Введение сыворотки в организм способствует «десенсибилизации» его к соответствующим биоло-
гически активным веществам и оказывает как местный, так и системный иммунокорригирующий эффект [8].
Такая способность организма синтезировать антитела (АТ) к уже имеющимся в сыворотке крови АТ к определенному антигену (АГ), может объясняться идиотип-антиидиопатическим взаимодействием. При формировании иммунного ответа первоначально синтезируются антитела первого поколения, направленные к определенному АГ (идиотипические АТ). Впоследствии к их активным центрам вырабатываются АТ второго поколения (антиидиопатические). Это связано с тем, что АТ к одному и тому же АГ синтезируются разными клонами лимфоцитов и несколько отличаются друг от друга по строению, а в активных центрах таких АТ находятся уникальные антигенные детерминанты, присущие только данному клону лимфоцитов (идиотипы) [7].
Метод барокамерной гипобарической адаптации основан на создании для организма условий пониженного атмосферного давления и, как следствие этому - пониженного парциального давления кислорода при постоянном процентном соотношении составляющих атмосферного воздуха. Под влиянием гипоксии устраняется избыточная элиминация углекислоты, происходит стимуляция П-адренорецепторов, усиливается мукоцилиар-ный клиренс, что в комплексе способствует расширению бронхов и улучшению отхождения мокроты, а при сформировавшейся адаптации наблюдаются благоприятные изменения функции внешнего дыхания (ФВД), повышение общей неспецифической устойчивости организма [9].
Цель работы - определить клинико-иммунологичес-кую эффективность применения ИГКС, аутосеротерапии и гипобарической адаптации в лечении аллергической БА у детей и выявить возможные корреляционные взаимоотношения.
Материалы и методы исследования
Обследовано 50 детей с аллергической БА в возрасте от 4 до 14 лет (среди них 32 мальчика и 18 девочек). Методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) были изучены концентрации ^А, ^М, ^в, ^Е, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-П в сыворотке крови с помощью наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Концентрации ^А, ^М, IgG оценивались в г/л, ^Е - в МЕ/мл, а концентрации ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-П определяли в пг/мл.
Все обследованные пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от проводимого им лечения. Первую группу составили 18 детей, получавшие ИГКС (се-ретид - 14 детей, фликсотид - 4 ребенка) в качестве базисной терапии БА, 23 пациента ИГКС не получали, а проходили курс иммунокорригирующей терапии с использованием аутосыворотки. 9 детей прошли курс ги-побарической адаптации.
Определение иммуноглобулинов и цитокинов проводилось как до, так и после проведенного лечения. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ ЗгайБЙса 6,0.
Серетид и Фликсотид - препараты на основе ингаляционного глюкокортикостероида флютиказона пропио-ната. Серетид является комбинированным препаратом, наряду с глюкокортикостероидом в его состав входит пролонгированный ингаляционный П2-агонист сальметерол. Лечение Фликсотидом проводилось по 1 дозе (50 мкг), Серетидом по 1 дозе (50/100; 25/125) 1-2 раза в день на протяжении 9-16 дней, что определялось временем гос-
питализации в стационаре и индивидуальными особенностями каждого пациента.
Курс аутосеротерапии в стационаре в большинстве случаев составлял 10 дней, применяемая схема включала инъекции по 0,1 - 0,2 - 0,3 мл паравертебрально на уровне VII шейного позвонка, в области предплечий.
Адаптацию больных к гипоксии осуществляли с помощью многоместной медицинской вакуумной установки «Урал - Антарес». Основные ее параметры: длина - 9 метров, диаметр - 3 метра, вес - 16000 кг, объем лечебного отсека - 51м3, количество посадочных мест до 15 человек, максимальная высота подъема 10 000 м. Уникальность данной установки состоит в том, что она является бароклиматической, т.е., кроме имитаций условий высокогорья, имеется возможность моделирования температурных условий (до +50° С) и влажности (до 98%) [10]. Благодаря этому, можно создать экологический оптимум, т.е. стабильные условия, приближенные к тем, что имеются на южном побережье Крыма, при лечении в условиях соляных шахт и т. д. Нахождение пациентов в условиях экологического оптимума в барокамере имеет позитивный эффект на течение БА.
Схема курса гипобароадаптации включала: «ступенчатые подъемы» на высоту 1500, 2000, 2500, 3000, 3500 метров над уровнем моря. Начиная с пятого, и все последующие сеансы пациенты находились на высоте 3500 метров не менее 1 часа; «подъем» осуществлялся со скоростью 3-5 метров в секунду, «спуск» - 2-3 метра в секунду. Курс лечения состоял из 20 сеансов. Во время прохождения курса учитывалась динамика субъективных и объективных клинических показателей.
Результаты и обсуждение
В таблице 1 указаны концентрации сывороточных ^А, IgM, ^в, ^Е, определенных у детей с аллергической БА до и после соответствующего лечения.
Таблица 1 - Концентрации ^А, ^М, ^в, ^Е в сыворотке крови детей с БА до и после лечения (М±т)_
Метод лечения Иммуноглобулин п Уровень в сыворотке крови до лечения Уровень в сыворотке крови после лечения
ИГКС ^А 18 0,99 ± 0,25 1,30 ± 0,42
^М 18 1,06 ± 0,25 1,12 ± 0,25
ДО 18 6,85 ± 1,95 5,81 ± 1,49
^Е 11 405,45 ± 183,20 409,55 ± 173,75
Аутосеро-терапия ДО 23 1,27 ± 0,32 1,27 ± 0,35
ДО 23 1,12 ± 0,23 1,10 ± 0,22
IgG 23 7,78 ± 2,30 6,17 ± 1,59
IgE 23 241, 05 ± 90,55 300,53 ± 107,95
Гипобариче-ская адаптация IgE 9 277,22 ± 203,32 283,33 ± 199,76
Примечание: М - медиана, т - границы доверительного интервала, п - количество детей
Концентрации цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-П), определенных методом ИФА до и после соответствующего лечения, отражены в таблице 2.
Для определения существующих различий в группах до и после проводимого лечения по изучаемому признаку применялся критерий Вилкоксона для парных сравнений. В результате проведенного обследования было выявлено, что при применении ИГКС в лечении БА у детей наблюдалось достоверное различие групп пациентов до и после лечения по концентрации сывороточного ^А (р= 0,025). Между группами с другими определяе-
Примечание: М - медиана, т - границы доверительного интервала, п - количество детей
мыми иммуноглобулинами и цитокинами достоверных различий не обнаружено (р>0,05). При использовании аутосеротерапии у детей с БА без приема ИГКС было выявлено достоверное различие в группах до и после лечения по общему (р= 0,023). Группы по другим показателям различались недостоверно (р>0,05). В случае прохождения детьми курса гипобарической адаптации не было получено достоверных различий в группах на момент завершения лечебных сеансов, однако не отмечалось и повышений уровней воспалительных цито-кинов в сыворотке крови (ИЛ-6 и ФНО-П).
Относительно низкие уровни ИЛ-4 в сыворотке крови детей с БА могут быть обусловлены клиническим течением заболевания, учитывая тот факт, что большинство обследованных детей имели персистирующую БА легкой степени тяжести и находились в состоянии полной или частичной ремиссии.
В ходе проведенного исследования были также выявлены возможные корреляционные взаимоотношения определяемых показателей (таблица 3).
Таблица 3 - Уровни корреляции между ^А, ^М, ^О, ^Е, ИЛ-4,
В группе детей, принимавших ИГКС (п=18), умеренная корреляция была выявлена до лечения (ДЛ) и после лечения (ПЛ) между однородными иммуноглобулинами: ^А ДЛ и ^А ПЛ (г=0,6501; р=0,003), ¡яМ ДЛ и ^М ПЛ (г=0,7009; р=0,001), IgО ДЛ и 1^0 ПЛ (г=0,5336; р=0,023), ^Е ДЛ и ^ ПЛ (п=11; г=0,7335; р=0,010). Коэффициент корреляции между ИЛ-4 ДЛ и ИЛ-4 ПЛ составил г=0,6613, р=0,003. Кроме того, была выявлена умеренная корреляционная зависимость между ¡ЯА ПЛ и ¡яМ ПЛ (г=0,5070; р=0,032), 1яМ ДЛ и 1яА ПЛ (г=0,5026; р=0,034). Обратная корреляционная зависимость наблюдалась между ИЛ-6 ДЛ и 1яМ ПЛ (г= -0,5010; р=0,034).
В группе детей, получавших аутосеротерапию (п=23), умеренная корреляционная взаимосвязь получена между 1яА ДЛ и 1яА ПЛ (г=0,7157; р<0,001), ¡яМ ДЛ и ¡яМ ПЛ (п=22; г=0,6890; р<0,001), ДО ДЛ и ДО ПЛ (г=0,4476; р=0,032), ^А ДЛ и ¡яМ ДЛ (п=22; г=0,4614; р=0,031), ^А ДЛ и ¡яМ ПЛ (п=22; г=0,6844; р<0,001), ¡яМ ДЛ и ДО ПЛ (п=22; г=0,4600; р=0,031), ¡яЕ ДЛ и ИЛ-4 ПЛ (п=19; г=0,5549; р=0,014), ¡яЕ ПЛ и ИЛ-4 ПЛ (п=19; г=0,5342; р=0,018), ИЛ-4 ДЛ и ФНО-П ПЛ (г=0,5553; р=0,006), ИЛ-6 ДЛ и ФНО-П ДЛ (г=0,4537; р=0,030), ИЛ-6 ПЛ и ФНО-П ПЛ (г=0,4280; р=0,042). Высокий уровень корреляции определялся между ДО ДЛ и ДО ПЛ (п=19; г=0,8406; р<0,001), а также между ИЛ-4 ДЛ и ИЛ-4 ПЛ (п=23; г=0,8378; р<0,001).
При прохождении курса гипобарической адаптации выявлена высокая корреляция между ¡яЕ ДЛ и ¡яЕ ПЛ (п=9; г=0,9667; р<0,001). Обратная корреляционная зависимость наблюдалась между ¡яЕ ДЛ и ИЛ-4 ДЛ (п=7; г= -0,8775; р=0,009), ИЛ-4 ДЛ и ДО ПЛ (п=7; г= -0,8233; р=0,023).
Корреляционные взаимоотношения ¡яЕ и ИЛ-4 могут объясняться их первоначальной взаимосвязью, учитывая тот факт, что в основные функции ИЛ-4 входят стимулирование пролиферации В-лимфоцитов на раннем этапе их дифференцировки и способность активации синтеза антител класса ¡яЕ.
Умеренная корреляция между двумя классами цито-кинов (ИЛ-6 и ФНО-П) как до, так и после проведенного лечения, включавшего аутосеротерапию, вероятно, также связана с их функциями. Так, например, одной из функцией ФНО-П является инициирование секреции ИЛ-6.
Концентрация сывороточного ¡яА в некоторой степени влияет и на состояние местного иммунитета, учитывая тот факт, что некоторые мономерные молекулы ¡яА способны проникать из сыворотки крови в слизистые оболочки при развитии в них воспалительного процесса. В слизистых оболочках под влиянием преимущественно секреторного ¡яА наблюдается активация эози-нофилов, что в свою очередь способствует повышению секреции ИЛ-4. Поэтому недостаточность секреторного ¡яА и нарушение продукции ¡яА в сыворотке крови в комплексе формируют фактор риска для возникновения атопии у детей [19].
Заключение
Исходя из полученных в ходе исследования результатов можно сформулировать следующие выводы:
1. Концентрации сывороточного ¡яА достоверно различаются до и после лечения детей с БА, принимавших ИГКС (п=18; р= 0,025), что открывает определенные возможности для коррекции иммунного дисбаланса ТЫ/ ТЪ2 у этой группы пациентов при использовании данного метода лечения.
2. Не обнаружено достоверных различий в концентрациях ¡яМ, ДО, ДО, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-П у детей с БА до
ИЛ-6 и ФНО-П у детей с БА
Кол-во Коэффи- Достовер-
Метод лечения Иммуноглобулин человек (п) циент корреляции (г) ность различий (р)
^А ДЛ / ^А ПЛ 18 +0,6501 р=0,003
^А ПЛ / ^М ПЛ 18 +0,5070 р=0,032
^М ДЛ / ^М ПЛ 18 +0,7009 р=0,001
ИГКС ^М ДЛ / ^А ПЛ 18 +0,5026 р=0,034
^О ДЛ / ^О ПЛ 18 +0,5336 р=0,023
^Е ДЛ / ^Е ПЛ 11 +0,7335 р=0,010
ИЛ-4 ДЛ / ИЛ-4 ПЛ 18 +0,6613 р=0,003
ИЛ-6 ДЛ / ^М ПЛ 18 -0,5010 р=0,034
^А ДЛ / ^А ПЛ 23 +0,7157 р<0,001
^А ДЛ / ^М ДЛ 22 +0,4614 р=0,031
^А ДЛ / ^М ПЛ 22 +0,6844 р<0,001
^М ДЛ / ^М ПЛ 22 +0,6890 р<0,001
^М ДЛ / ^О ПЛ 22 +0,4600 р=0,031
Ауто- ^О ДЛ / ^О ПЛ 23 +0,4476 р=0,032
серо- ^Е ДЛ / ^Е ПЛ 19 +0,8406 р<0,001
терапия ^Е ДЛ / ИЛ-4 ПЛ 19 +0,5549 р=0,014
^Е ПЛ/ ИЛ-4 ПЛ 19 +0,5342 р=0,018
ИЛ-4 ДЛ / ИЛ-4 ПЛ 23 +0,8378 р<0,001
ИЛ-4 ДЛ / ФНО-П ПЛ 23 +0,5553 р=0,006
ИЛ-6 ДЛ / ФНО-П ДЛ 23 +0,4537 р=0,030
ИЛ-6 ПЛ/ ФНО-П ПЛ 23 +0,4280 р=0,042
Гипоба- ^Е ДЛ / ^Е ПЛ 9 +0,9667 р<0,001
рическая ^Е ДЛ / ИЛ-4 ДЛ 7 -0,8785 р=0,009
адаптация ИЛ-4 ДЛ / ^Е ПЛ 7 -0,8233 р=0,023
Примечание: ДЛ - до лечения, ПЛ - после лечения
Таблица 2 - Концентрации цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-П в сы-
воротке крови детей с БА до и после лечения (М±т)
Метод лечения Цитокин п Уровень в сыворотке крови до лечения Уровень в сыворотке крови после лечения
ИГКС ИЛ-4 15 0,76 ± 0,59 0,68 ± 0,53
ИЛ-6 16 14,95 ± 9,29 16,38 ± 8,95
ФНО-П 18 44,46 ± 33,94 17,93 ± 13,29
Аутосеро-терапия ИЛ-4 23 2,37 ± 2,32 2,28 ± 1,88
ИЛ-6 23 26,08 ± 21,13 21,66 ± 8,83
ФНО-П 23 25,60 ± 13,42 32,42 ± 24,08
Гипобариче-ская адаптация ИЛ-4 7 0,16 ± 0,16 0,06 ± 0,03
ИЛ-6 7 0 0
ФНО-П 9 0 0
и после стационарного лечения, включавшего ИГКС (n=18; p>0,05).
3. В группе детей с БА, получавших курс иммуно-корригирующей терапии аутосывороткой, отмечаются достоверные различия в концентрациях общего IgE до и после лечения (n=23; p= 0,023), что может объясняться идиотип-антиидиопатическим взаимодействием. По другим показателям группы различаются недостоверно (p>0,05).
4. При прохождении курса гипобарической адаптации (n=9) не было получено достоверных различий в группах на момент завершения лечебных сеансов, однако не отмечалось и повышений уровней воспалительных цитокинов в сыворотке крови детей (ИЛ-6 и ФНО-П).
5. Высокий уровень корреляции определяется между IgE до и после прохождении курса гипобарической адаптации (n=9; r=0,9667; p<0,001).
6. У детей с аллергической БА, получавших ИГКС, отмечается умеренная корреляция в пределах собственной группы между IgA, IgM, IgG, IgE, ИЛ-4 до и после лечения (p<0,05).
7. Высокая степень корреляционной зависимости до и после лечения, включающего аутосеротерапию, выявляется в группах IgE общего (n=19; r=0,8406; p<0,001), а также ИЛ-4 (n=23; r=0,8378; p<0,001).
8. ИЛ-6 и ФНО-П коррелируют между собой до и после лечения, включающего аутосеротерапию, однако в пределах собственной группы между ними получена недостоверная корреляционная связь (p>0,05), на что, вероятно, могла повлиять сопутствующая патология, сопровождающаяся активацией процесса воспаления у ряда пациентов с БА.
Литература
1 . Влияние адаптации к гипоксии на состояние регулятор-ных систем у детей, больных бронхиальной астмой / М.Н. Воля-ник [и др.] // Вопросы охраны материнства и детства. - 1991 -№4. - С. 25-28.
2 . Волков, И.К. Перспективы использования будесон ида в детской респ ираторн ой медиц ине. / И .К. Волков // П ед иатри я. Приложение consilium medicum. - 2010. - №1. - C. 80-84.
3 . Глобальная стратегия лечен ия и профилактики брон хи-альной астмы / под редакцией Чучалина А. Г. - М: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.
4 . Жерносек, В.Ф. Базисная терапия бронхиальной астмы у детей и подростков / В.Ф. Жерносек, Т.П. Дюбкова // Медицинские новости. - 2005. - №9. - C. 39-45.
5 . Жерносек, В.Ф. Новая стратегия и тактика контролирующей терапии брон хиальной астм ы у детей и п одростков / В.Ф. Жерносек, Т.П. Дюбкова // Медицинские новости. - 2007. - №4. - С. 26-31.
6 . Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд. М.: Атмосфера, 2008.
- 108 с.
7 . Новиков, Д.К. Клиническая иммунология. / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков // Учебное пособие. - Витебск: ВГМУ. - 2006. -392 с.
8 . Новиков, Д.К. Лекарств енная аллергия. / Д.К. Нов иков, Ю.В. Сергеев, П. Д. Новиков / М.: Национальная академия микологии, 2001. - C. 222-225.
9. Николаева, А.Г. Прерывистая гипобарическая адаптация в клинической практике / А.Г. Николаева // Вестник ВГМУ. - 2006. -№2 (5). - С. 5-10.
1 0 . Чиркин, А. А. Диагностика, лечение и профилактика сер-дечно-со судистых за болева ний / А. А. Чиркин , В.В. Шваренок, Э.А. Доценко // Минск, 2003. - 390 с.
11. Agertoft L. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. / L. Agertoft, S. Pedersen // The New England Journal of Medicine. - 2000. - Vol. 343. - P. 1064-1069.
1 2 . Ala n L. Miller. T he etiologies, pathophysiology, a nd alternative/complementary trea tment of asthma / Ala n L. Miller // Alternative medicine review. - 2001. - №6 (1). - P. 20 - 47.
1 3 . Allen, D B. Systemic effects of inha led corticosteroids in children / DB Allen // Current Opinion in Pediatrics 2004. - Vol. 16.
- P. 440-444.
1 4 . Ba rnes, P.J. Effica cy of inhaled corticosteroids in asthma / P.J. Barnes // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1998. -V. 102. - №4. - P. 531-538.
1 5 . Bou sgu et, J . G INA gu idelines on asthma a nd beyond / J . Bousguet, T. J. H. Clark, S. Hurd, et al // Allergy. - 2007. - Vol. 62. -P. 102-112.
1 6 . Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial / R.A. Pauwels ^t al.] // Lancet 2003.
- Vol. 361. - P. 1071-1076.
1 7 . Effects of high-dose inhaled flu tica sone propiona te on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in asthmatic patients with severely impaired lung function / D.K. Lee ^t al.] // Annals of Allergy, Asthma and Immunology - 2004. - V.93. - № 3. - P. 253-258.
1 8 . Jayasiri, B. Successful withdrawal of inhaled corticosteroids in childhood asthma / B. Jayasiri, C. Perera // Respirology. - 2005. -Vol. 10. - P. 385-388.
1 9 . Mu cosal Immunity in Asthma a nd Chronic O bstructive Pulmonary Disease. A Role for Immunoglobulin A / Charles Pilette [et al.] // The Proceedings of the America n T horacic Society. - 200 4. Vol. 1. - P. 125-135.
20. Paul, M. O'Byrne1. Obstructive Lung Disease from Conception to Old Age D ifferences in the Treatment of Adults a nd Children with Asthma. / M. Paul O'Byrne 1 // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2009. - Vol. 6. - P. 720-723.
Поступила 24.03.2011
