CC BY
140
2004 июль-август Р{М€1ШиМ
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Александр КОРОТОВСКИХ, руководитель Холдинговой компании «Фармстрой групп», директор ООО ПСП «Чистый воздух», Игорь СУДАРЕВ, д.т.н., директор АНО «Фармстрой групп - Центр профессиональной подготовки»
Контрольные лаборатории фармпредприятий
С ТОЧКИ ЗРЕНИЯСМР
Принятие Федерального закона «О техническом регулировании», вступившего в силу с 01.07.2003 г., инициировало работу различных организаций по созданию проектов Технических регламентов, посвященных разработке и контролю производства лекарственных средств. В статье рассмотрен вопрос о контрольных лабораториях с точки зрения рекомендаций Руководства по Надлежащей производственной практике Комиссии Европейских Сообществ (ЕС) и освещены отдельные стороны этого вопроса, не получившие должного рассмотрения в Руководстве.
РОЛЬ И ЗАДАЧИ КОНТРОЛЬНЫХ АБОРАТОРИЙ
Говоря о месте контрольных лабораторий отдела Контроля качества на фармацевтическом предприятии, необходимо отметить, что они реализуют на практике основные положения концепции Практики качественного производства ^МР), осуществляя контроль качества сырья, вспомогательных материалов, используемых в технологическом процессе производства лекарственных средств, и готовых лекарственных средств. При необходимости они также осуществляют контроль качества полупродуктов на промежуточных стадиях производства.
Заметим, что за создание условий, исключающих попадание некачественного продукта на рынок, оказание поддержки производственному отделу в успешном осуществлении производственного процесса, выявление отклонений и формирование окончательного суждения о пригодности продукта к выпуску на рынок отвечают отделы Контроля и Обеспечения качества фармацевтических предприятий. Важная роль контрольной лаборатории отдела Контроля качества на фармацевтическом производстве делает ее первым объектом посещения различными комиссиями по проверке качества. Какие же стороны деятельности контрольной лаборатории должны быть рассмотрены, чтобы можно было принять объективное решение о соответст-
вии лаборатории правилам качественного производства?
Поскольку главной задачей контрольной лаборатории является проведение тестирования проб различных объектов с целью принятия решения о соответствии или несоответствии объектов предъявляемым требованиям, то для получения ответа на этот вопрос рассмотрим гипотетический процесс принятия решения по свойствам некоторого исследуемого объекта. В качестве объекта могут выступать сырье, упаковочный материал, готовый продукт, полупродукт, воздух, вода и т.п.
СТРОГАЯ ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ
Пусть М=(т1} — множество свойств некоторого объекта, Р=(Р1} — множество решений относительно свойств объекта, G={Gi} — множество инструментов формирования суждений, где ¡=1,...,п. Здесь под инструментом формирования суждения ^ будем понимать некоторый алгоритм, оборудование и т.п., с помощью которых может формироваться суждение о свойстве т исследуемого объекта. Для определенности будем считать, что т — точка, а р — некоторая область, при попадании в которую принимается решение, что исследуемый объект обладает свойством т^ Очевидно, что если инструмент формирования суждения является «идеальным», то точка т , ¡=1,...,п, всегда будет отображаться в некоторую точку области ¡=1,...,п, т.к. ^ (т)с^, ¡=1,.»А
На фармацевтическом предприятии решения о свойствах некоторого объекта формируется на основе анализа «части» объекта, или так называемой пробы, свойства которой будем описывать множеством Мп={т°}, ¡=1,...,п, свойств пробы объекта. В идеальном случае М=Мп. Воздействие возмущающих факторов Р={Ц, ¡=1,...,т, может привести к тому, что условие М=Мп выполняться не будет. Применительно к фармацевтическому производству это может проявляться следующим образом: + число элементов множества Мп больше числа элементов множества М, т.е. МсМп;
+ число элементов множества Мп равно числу элементов множества М, однако множество Мп содержит элементы, не содержащиеся во множестве М, а множество М содержит элементы, не содержащиеся во множестве Мп. Проиллюстрируем примерами рассмотренные случаи.
Пусть при отборе пробы сырья происходит ее контаминация некоторыми микроорганизмами. Поэтому у пробы сырья появятся дополнительные свойства, например, «контаминация микроорганизмом №1», «контаминация микроорганизмом №2» и т.п. Далее, пусть при отборе пробы стерильного продукта происходит ее контаминация микроорганизмами. Поэтому требуемое свойство «стерильность продукта» будет заменено свойством «продукт не стерилен». Аналогичные ситуации могут иметь место, если при отборе проб была обеспечена их защита от контаминации, однако в процессе тестирования пробы сырья или продукта произошла их контаминация микроорганизмами. Очевидно, что если М^Мп, то, имея «идеальные» инструменты формирования суждений, на основе тестирования
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
111
отобранных проб будут сформированы неправильные решения относительно исследуемого сырья и продукта. С другой стороны, если для некоторых f и s инструменты формирования суждений не являются «идеальными», т.е. Gf=G*f, Gs=G*s, то на основе тестирования отобранных проб могут также быть приняты неправильные решения относительного сырья и продукта. Таким образом, для принятия правильных решений относительно свойств некоторого объекта необходимо выполнение следующих условий: М = Мп;
^ (ш^сР,, !=1,...Д (1) Следовательно, контрольная лаборатория отдела Контроля качества будет функционировать надлежащим образом, если в процессе ее деятельности всегда будут выполняться условия (1).
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ РЕШЕНИЯ ПОСТАВЛЕННОЙ ЗАДАЧИ |
Рассмотрим основные принципы, реализация которых позволит выполнить условия (1). Очевидно, что основными инструментами формирования (обеспечения формирования) суждений множества G являются: + аналитические методики (физические, химические и микробиологические);
4 лабораторное оборудование; + используемые при проведении тестирования растворы, реактивы, питательные среды и т.п.; 4 рабочие инструкции. Следовательно, для выполнения условий ^ (шп)сР;, ! = 1,...,п, все эти инструменты формирования суждений должны соответствовать их планируемому использованию.
Известно, что для демонстрации «соответствия некоторого объекта его планируемому использованию» осуществляется его валидация (квалификация). Целью валидации аналитической методики является демонстрация возможности ее планируемого использования. В частности валидация методики должна дать возможность убедиться, что методика при ее использовании способна давать воспроизводимые и надежные результаты. Именно поэтому в п. 6.15
Руководства по Надлежащей производственной практике Комиссии ЕС записано: «Аналитические методики должны пройти валидацию». Заметим, что термин «валидация» применим к методикам тестирования любого объекта, связанного с производством продукта, а именно: сырья, упаковочных материалов, полупродуктов и готовых продуктов, окружающей среды, воды, сжатого воздуха, газа, пара, а также санитарной обработки помещений и очистки оборудования от остатков лекарственных веществ и моющих средств.
Валидация методики начинается с определения цели, для достижения которой используется методика. После определения цели осуществляется разработка процедуры тестирования методики, результаты которой должны позволять сделать вывод о том, что методика действительно позволяет осуществить достижение этой цели. Далее осуществляется проведение валидации методики. Заметим, что только успешное проведение валидации позволяет с уверенностью говорить о том, что методика способна обеспечить достижение поставленной цели.
Валидационный протокол является высшей точкой всех мероприятий, проводившихся до этого момента в ходе разработки процедуры тестирования методики. Поэтому разработка валида-ционного протокола — самый важный шаг в процессе валидации. В валидаци-онном протоколе должны быть указаны порядок проведения валидации методики, основные параметры, подвергаемые оценке, а также критерии, при соответствии которым результаты считаются приемлемыми. В окончательном валидационном отчете проводится анализ полученных результатов и формирование на его основе необходимых выводов. При валидации методики должны использоваться качественные образцы и эталоны, т.е. образцы и эталоны с требуемыми характеристиками. С этой целью необходимо провести исследование образцов и эталонов и определить максимальный промежуток времени, допустимый между их приготовлением и использованием в определенных ус-
РШШ1ШМ 2004 июль-август
ловиях (например, при заданной температуре, освещенности). При этом использовать образцы и эталоны по назначению — только в течение этого промежутка времени. В случае применения контрольной лабораторией методик по микробиологическому мониторингу окружающей среды, необходимо провести валидаци-онные исследования, которые должны продемонстрировать, что используемые питательные среды способны поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов. При этом питательные среды могут закупаться у утвержденных поставщиков или изготовляться на самом фармацевтическом предприятии в соответствии с письменными инструкциями (стандартными операционными процедурами), основывающимися на прошедших валидацию процессах стерилизации.
Заметим, что валидации методики должна предшествовать валидация используемого для тестирования по этой методике лабораторного оборудования. Вообще говоря, все критическое оборудование контрольной лаборатории должно соответствовать валидаци-онным требованиям, а именно: пройти установочную квалификацию (ВД), операционную квалификацию (OQ) и экс-плутационную квалификацию Установочная квалификация включает проверку установки лабораторного оборудования, а также того, чтобы подключение и работа инженерных систем соответствовали требованиям спецификаций на оборудование. В пакет валидационных документов должны входить также все чертежи, списки закупленных деталей, запчастей, руководства и заказы на закупку. Операционная квалификация (OQ) проводится с целью проверки всех рабочих характеристик, характерных для лабораторного оборудования. Операционная квалификация должна продемонстрировать, что оборудование функционирует в пределах установленных рабочих параметров и может устойчиво работать в стандартных рабочих условиях.
Эксплуатационная квалификация (Рф — это окончательный тест, который должен продемонстрировать, что оборудование
функционирует в соответствии со своим назначением. В ходе эксплуатационной квалификации лабораторного оборудования должны быть получены ответы на следующие вопросы: + может ли данное оборудование при осуществлении тестирования обеспечить получение необходимой информации;
« позволяет ли оборудование получить точные результаты;
+ воспроизводимы ли получаемые результаты;
+ какова ожидаемая изменчивость результатов;
+ достаточна ли чувствительность оборудования для обеспечения уровня точности, требуемого лабораторными методиками и др.
Калибровка и поверка средств измерения контрольной лаборатории — критические параметры, поскольку их целями являются определение и подтверждение соответствия средств измерений, подлежащих поверке, установленным техническим требованиям, а также определение и подтверждение действительных метрологических характеристик и (или) пригодности к применению средств измерений, не подлежащих государственному метрологическому контролю и надзору. В п. 3.41 Руководства по Надлежащей производственной практике Комиссии Европейских Сообществ по этому поводу сказано следующее: «Средства измерений, весы, регистрирующие и контрольные приборы через определенные промежутки времени должны быть откалиб-рованы и поверены с помощью подходящих методов. Должны быть сохранены протоколы таких испытаний». На все лабораторное оборудование должны быть разработаны рабочие инструкции по его использованию, а персонал должен быть обучен пользованию ими. Эти инструкции должны быть правильно составлены с пошаговым описанием работы на оборудовании. Рабочие инструкции должны храниться возле оборудования, в месте, доступном для всего персонала лаборатории, работающего на этом оборудовании. С целью обеспечения правильного описания процесса использования лабораторного оборудования рабочие инст-
таблица 1| Определение объема
выборки (ш) по объему
поставки (п)
Значение п Значение ш
2-8 2
9-15 3
16-25 5
26-50 6
51-90 13
91-150 20
151-280 32
281-500 50
501-1200 80
1201-3200 125
3201-10000 200
10001-35000 315
35001-150000 500
150001-500000 800
500001 и более 1250
рукции должны создаваться на основе Инструкций (Руководств) по эксплуатации оборудования, составленных производителем этого оборудования. Они должны быть написаны четким, подробным, легким для понимания языком так, чтобы персоналу было легко ими пользоваться.
Таким образом, тестирование в контрольных лабораториях должно осуществляться с помощью прошедших валидацию методик, для проведения тестирования должно использоваться лабораторное оборудование, прошедшее квалификацию. Для исключения ошибок в планируемом использовании лабораторного оборудования должны применяться утвержденные письменные рабочие инструкции. Калибровка и поверка измерительных средств должны проводиться через установленные интервалы времени, а протоколы калибровки и поверки, а также соответствующая документация должны храниться в течение установленного времени.
Заметим, что все рассмотренное выше относится к созданию условий, обеспечивающих «идеальность» инструментов формирования суждений. На практике возможны случаи, когда «идеальность» инструмента формирования суждения не позволяет принять правильное ре-
шение относительно некоторого свойства объекта по его пробе. Рассмотрим более детально эти случаи. Пусть из поставки сырья, содержащей п упаковок сырья одной серии, отбирается произвольно т упаковок, из которых отбираются пробы. Естественно, возникают следующие вопросы. Каким образом определить число упаковок, из которых отбираются пробы, чтобы пробы были репрезентативными? Какова степень доверия результатам, полученным при тестировании отобранных проб? Как тестировать отобранные пробы? Анализ различных используемых в настоящее время подходов для получения ответов на поставленные вопросы показывает, что наиболее приемлемым является подход, основанный на стандарте MIL-STD-105D (США). В таблицах 1 и 2 приведены данные, позволяющие осуществить выбор необходимого числа т упаковок и оценить качество поставленной партии по результатам тестирования проб, взятых из этих упаковок.
В качестве иллюстрации рассмотрим следующий пример. Пусть поставка состоит из п=1б0 упаковок. Требуется отобрать и оценить качество поставленной партии сырья по результатам тестирования проб.
Из данных, представленных в таблице 1 следует, что число упаковок, из которых должны отбираться пробы, равно 32, т.е. т=32. Тогда уровень качества (табл. 2), равный 0,4х10-2, будет обеспечен, если положительный результат при тестировании будут иметь все 32 пробы; уровень качества, равный 1,5х10-2, будет обеспечен, если при тестировании 32 проб положительный результат тестирования будет иметь 31 проба; а уровень качества, равный 4,0х10-2, будет обеспечен, если при тестировании 32 проб положительный результат тестирования будут иметь 29 проб. Очевидно, что формирование средней пробы из всех отобранных проб и ее тестирование в принципе не позволяют оценить реально обеспечиваемый уровень качества. В то же время оценка реально обеспечиваемого уровня качества часто является важной на практике, особенно при тестировании упако-
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ 113
РШШ1ШМ 2004 июль-август
таблица г| Определение допустимого количества упаковок из выборки т
т Уровень качества
0,010х10-2 0,015х10-2 0,025х10-2 0,040х10-2 0,065х10-2 0,10х10-2 0,15х10-2 0,25х10-2 0,40х10-2 0,65х10-2 1,0х10-2 1,5х10-2 2,5х10-2 4,0х10-2
2 - - - - - - - - - - - - - -
3 - - - - - - - - - - - - - 0
5 - - - - - - - - - - - - 0 -
6 - - - - - - - - - - - 0 - -
13 - - - - - - - - - - 0 - - 1
20 - - - - - - - - - 0 - - 1 2
32 - - - - - - - - 0 - - 1 2 3
50 - - - - - - - 0 - - 1 2 3 5
80 - - - - - - 0 - - 1 2 3 5 7
125 - - - - - 0 - - 1 2 3 5 7 10
200 - - - - 0 - - 1 2 3 5 7 10 14
315 - - - 0 - - 1 2 3 5 7 10 14 21
500 - - 0 - - 1 2 3 5 7 10 14 21 -
800 - 0 - - 1 2 3 5 7 10 14 21 - -
1250 0 - - 1 2 3 5 7 10 14 21 - - -
2000 - - 1 2 3 5 7 10 14 21 - - - -
Примечания. 1. Под уровнем качества понимается вероятность, с которой в поставке сырья п будут содержаться упаковки с дефектным сырьем. 2. В таблице приведено количество упаковок, по которым может быть получен отрицательный результат тестирования.
таблица з| Основные возмущающие факторы и способы снижения их уровня воздействия при отборе проб
Процедура Возмущающие факторы Способы снижения уровня воздействия возмущающих факторов
Отбор проб сырья Окружающая среда складского помещения, где хранятся контейнеры с сырьем Отбор проб осуществляется в ламинарной кабине. После вноса в ламинарную кабину контейнера с сырьем и емкости для пробы осуществляется дезинфекция их внешних поверхностей. Перед выносом из ламинарной кабины контейнера с сырьем и емкости с пробой осуществляется восстановление упаковки контейнера и закрытие герметичной крышкой емкости с пробой
Микроорганизмы и частицы пыли, выделяемые персоналом, осуществляющим отбор проб Отбор проб осуществляется в маске, перчатках и в специальном халате, одеваемых перед входом в ламинарную кабину (в ламинарной кабине). Внешние поверхности перчаток должны быть дезинфицированы перед вскрытием контейнера с сырьем и емкости для пробы. Маска и халат должны использоваться в течение определенного времени и по истечении этого времени подвергаться стирке и, при необходимости, стерилизации
Микроорганизмы и частицы, находящиеся в емкости для пробы и на поверхностях пробоотборного инструмента Внутренние поверхности чистой емкости для пробы и поверхности чистого пробоотборного инструмента должны быть дезинфицированы перед применением
Действия персонала, приводящие к перепутыванию проб сырья Емкости для проб должны быть идентифицированы с помощью специальных этикеток, а сами действия регламентированы письменной инструкцией (стандартной операционной процедурой)
114
КОНТРОЛЬНЫЕ ЛАБОРАТОРИИ ФАРМПРЕДПРИЯТИЙ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ GMP
2004 июль-август Р{М€1ШиМ
вочных материалов с нанесенным на них текстом и этикеток. Рассмотрим теперь другой случай. Пусть под действием окружающей среды свойство объекта, например, т5сМ, трансформируется в другое свойство, например, тп5сМп. Очевидно, что степень различия между свойствами т, и тго, характеризуемая расстоянием между точками т, и тп5, зависит, в общем случае, от уровня воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу). При малом уровне воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу) расстояние между точками т, и тго может быть настолько мало, что принимаемое решение относительно свойства тп, будет совпадать со свойством т,. При большом уровне воздействия окружающей среды на часть объекта (пробу) расстояние между точками т, и тго может быть настолько велико, что принимаемое решение относительно свойства тго будет принципиально отличаться от свойства т,. Поэтому необходимо обеспечить такие условия отбора части изучаемого объекта (пробы), при которых воздействие окружа-
ющей среды на некоторые свойства в процессе отбора части изучаемого объекта (пробы) было бы минимальным или отсутствовало вообще. Эти условия, в общем случае, могут быть обеспечены, если отбор проб изучаемого объекта (сырья, полупродукта, готового продукта, воды, воздуха и т.п.) будет осуществляться по письменной инструкции (стандартной операционной процедуре) в помещении (боксе) с классом чистоты, более высоким или равным классу чистоты помещения, в котором окружающая среда непосредственно воздействует на объект, а последовательность действий, описанная в инструкции (стандартной операционной процедуре), успешно прошла валидацию. Кроме того, сами процедуры доставки проб в помещения контрольной лаборатории, где ведутся работы с пробами, конструкция этих помещений, а также порядок и условия работы с пробами также должны исключать или, по крайней мере, существенно снижать воздействие окружающей среды на пробы.
Конечно, в частных случаях изложенные требования могут быть несколько конкретизированы. Так, например, тестирование пробы на стерильность должно осуществляться в ламинарной кабине, обеспечивающей самый высокий класс чистоты применительно к фармацевтическим производствам, а сама ламинарная кабина должна размещаться в помещении более низкого класса чистоты. В таблице 3 в качестве иллюстрации приведены основные возмущающие факторы и способы снижения их уровня воздействия при выполнении процедуры отбора проб сырья. В заключение статьи авторы отмечают, что они не ставили перед собой цель рассмотреть подробно все требования, которым должны удовлетворять контрольные лаборатории отделов Контроля качества фармацевтических предприятий, а только рассмотреть наиболее важные стороны деятельности контрольных лабораторий, не получившие должного освещения в Руководстве по Надлежащей производственной практике Комиссии ЕС. ж
