CC BY
15
УДК 616.12-008.331.1-0.56.5-097
И.Г. Беляева
КОНТРОЛЬ АКТИВНОСТИ АДГЕЗИИ КАК ДИАГНОСТИКА РИСКА ДИСФУНКЦИИ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ У РАЗЛИЧНЫХ КАТЕГОРИЙ НАСЕЛЕНИЯ
В работе представлены результаты исследований автора по взаимосвязи иммуноглобулинов второго уровня с нарушениями внутренних стенок кровеносных сосудов у больных артериальной гипертензией (АГ). Статистика последних лет предлагает отнести этот вид поражений организма к задачам здоровьесбережения в рамках системы комплексной безопасности.
Установлено, что у больных АГ с ожирением определялись более высокие уровни триглице-ридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уровень глюкозы натощак. Отмечалось существенное повышение эндотелина-1 и фактора фон Виллебранда (ФВ), особенно в сочетании с ожирением. Наряду с этим наблюдалось достоверное увеличение экспрессии sP-селектина в крови у больных АГ. Показана связь между содержанием sICFV-2 и ТГ, ОХС при ожирении у больных АГ.
Среди пострадавших в чрезвычайных ситуациях большое количество пожилых, полных людей, 40...50 % из которых подвержены заболеванию артериальной гипертензией.
Доврачебная, неотложная и последующая медицинская помощь таким больным, пострадавшим в различных бедствиях, носит специфический характер.
Ключевые слова: иммуноглобулин, артериальная гипертензия, ожирение, эндотелиальная дисфункция, эндотелин, фактор фон Виллебранда, молекулы адгезии.
I. Belyaeva
ADHESIYA MONITORING AS RISK DIAGNOSTIC OF DISFUNCTION VASCULAR CIRCULATORY SYSTEM VARIOUS CATEGORIES OF PEOPLE
The article presents the results of research in the field of immunoglobulin relationship of the second level with endangium disturbance hypertensive patients. According to the statistical data for the last years hypertensive disease is the main task of the health protection in the system of complex safety.
The fact is hypertensive obese patients have a higher blood level of triglyceride, low density lipoprotein and fasting plasma glucose. Also overweight people have a high rate of endo-thelin-1 and von Willebrandfactor. Hypertensive patients have increasing P-Selectin Expression in the blood stream. The author presents interaction between sICFV-2, triglyceride and total cho-lesterin hypertensive obese patients.
Keywords: immunoglobulin, hypertensive disease, obesity, endothelial disfunction, endothelin, von Willebrandfactor, adhesion molecule.
Постановка задачи
Как известно, артериальная гипертензия является наиболее значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а в сочетании с такими метаболическими нарушениями как ожирение, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и др. факторами значительно повышает смертность, чаще приводит к ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности, внезапной смерти [4, 6]. На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) - самое дорогое заболевание сердечно-сосудистой системы.
Гипертензия - повышенное гидростатическое давление в сосудах, полых органах или полостях организма. По отношению к артериальному давлению термин "гипертензия" вытесняет широко применявшийся термин "гипертония".
Гипертензия бывает двух видов: первичная и вторичная гипертония. Первичной артериальной гипертензией называют повышение кровяного давления только при гипертонической болезни.
Гипертензия в наши дни очень широко распространена, зачастую в промышленно развитых странах. Увеличение артериального давления часто возникает уже в подростковом возрасте, заболевание быстро молодеет, как и большинство болезней сердечно-сосудистой системы.
Гипертензия и атеросклероз становятся важнейшей причиной преждевременной смертности населения.
На рис. 1 приведена «грустная» гистограмма смертности от патологий кровеносных сосудов, которая отводит России печальное первое место.
Рис. 1. Структура смертности населения от болезней системы кровообращения в разных странах
В США ежегодно на лечение АГ тратится около 19 млрд долларов. По данным анализа программы NHANES, лишь 53 % больных, получающих лечение по поводу АГ, имеют уровень артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт. ст. [11, 12]. Основными факторами риска неконтролируемой АГ являются возраст и ожирение, а распространенность так называемой резистентной гипертензии возрастает по мере увеличения возраста и массы тела организма American Heart Association Professional Education Committe, 2008). Вероятность сердечно-сосудистых осложнений у этих больных повышена, так как они чаще страдают длительной тяжёлой гипертензией, осложнённой сопутствующими факторами риска (ожирение, сахарный диабет, заболевание почек), а успешное лечение требует оценки и контроля компонентов образа жизни, которые поддерживают резистентность, использование эффективных многокомпонентных комбинаций [18].
С медицинской точки зрения, полные люди особенно тяжело переносят травмы в связи с большим риском других заболеваний и частым сочетанием ожирения с хроническими болезнями, что делает организм человека более чувствительным к такому стрессу, например, как автокатастрофа.
В то же время больные с резистентной АГ как особая группа риска не исследовались, отсутствуют стандартные механизмы понимания резистентности в течении и прогнозе болезни этой категории пациентов. Мало данных о генетических детерминантах формирования резистентной АГ.
Расширение понимания причин резистентности к терапии, степень поражения органов-мишеней становится одной из задач современной кардиологии.
Исследования последних лет [9, 14] открывают всё новые особенности и аспекты этой научной и практической проблемы комплексного здоровьесбережения и обеспечения нормальной жизнедеятельности населения России.
В настоящее время этот вопрос становится всё более актуальным, т. к. в чрезвычайных ситуациях в число пострадавших попадают, а затем и гибнут, намного чаще полные и пожилые люди, которые подвержены рискам потери здоровья за счёт дефектов в кровеносно-сосудистой системе. Этот факт подтверждается британскими исследователями, американскими медиками, реальной статистикой в клиниках медицины катастроф, реабилитационных центрах.
Так, почти четверть - 23,9 % - британок страдают от излишнего веса, причём эта доля находится в прямой зависимости от возраста и в обратной - от уровня образования женщины. Британские мужчины по уровню ожирения - 22,1 % среди взрослых британцев - находятся на втором месте в Европе (после мальтийцев - 24,7 %). Особую тревогу у специалистов вызывает уровень излишнего веса среди британских подростков 11 - 15 лет - 32 %.
Исследования, проводимые в последнее десятилетие, пролили свет на молекулярные события, сопутствующие межклеточным взаимодействиям в организме, а особенно на те события, которые вызывают миграцию и активацию клеток иммунной системы. При этом совсем недавно было выявлено, что они обеспечивают развитие и нормальную физиологическую функцию клеток нервной системы.
Нарушения свойств эндотелия многими авторами рассматриваются как основной механизм становления артериальной гипертонии, где определённую роль играет не только уменьшение высвобождения оксида азота сосудистой стенкой, но также повышенная деградация, активная локальная секреция эндотелина-1, молекул межклеточной адгезии и др. [3, 10, 15 - 17].
Эндотелий становится ключевым звеном в регуляции вазомоторного тонуса, а эндотелиаль-ная дисфункция определяется уменьшением вазодилатации, провоспалительного состояния и про-тромботических свойств [7, 8, 5, 9, 10].
Эндотелиальная дисфункция периферических сосудов имеет опережающее, прогностическое значение, что позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые катастрофы. Эндотелиальная дисфункция (ЭД), вызванная теми или иными повреждениями, ведёт к развитию компенсаторных реакций, которые нарушают гомеостатические свойства эндотелия по отношению к лейкоцитам и тромбоцитам. При этом существенно вырастает проницаемость эндотелия. Повреждающие факторы усиливают прокоагулянтные свойства эндотелия и способствуют появлению вазоактивных молекул, цитокинов, фактора роста.
Адгезионные молекулы могут стать клинически значимыми мишенями для противовоспалительной терапии. В настоящее время ведётся поиск агентов.
Процесс локального воспаления артериальной стенки сосудов довольно сложен, в него вовлечены многие факторы воспаления. В реакцию воспаления вовлекаются молекулы межклеточной адгезии (1САМ-1; УСАМ-1, РЕСАМ-1), которые относятся к семейству иммуноглобулинов1.
Если 1САМ-1 экспрессируется на эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках, лимфоцитах, моноцитах, способствуя адгезии клеток, то УСАМ-1 экспрессируется лишь на активированных эндотелиальных клетках. Селектины отвечают за привлечение лейкоцитов к воспалитель-
1 ICAM-1 (англ. Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, также CD54, англ. Cluster of Differentiation 54, «кластер дифференцировки 54»). ICAM-2 (англ. Inter-Cellular Adhesion Molecule 2, также CD102, англ. Cluster of Differentiation 102, «кластер дифференцировки» 102»). ICAM-2 отличается от 1САМ-1 по своему распределению в клетке.
ному очагу, но чаще экспрессируются на тромбоцитах, где P-селекцин обеспечивает быструю адгезию нейтрофилов и моноцитов к активированному сосудистому эндотелию в ранней фазе воспаления, а также лейкоцитов к активированным тромбоцитам. Получены данные о повышении концентрации ICAM -1, VCAM 1 в сыворотке крови у лиц в предынфарктном состоянии. Однако в других работах результатов у больных АГ не получено.
Такая работа проводится в Гарварде Dr. Nir Grabie (ngrabie@rics.bwh.harvard.edu) по грантам Национального института здоровья в департаменте патологии Brigham and Women's Hospital. Достоверность результатов работы [14] обеспечивается статистикой этого уникального госпиталя, годовая статистика которого включает: примерно 46 000 госпитализаций, более чем 3,5 млн амбулаторных посещений и, главное, до 59 000 пациентов, обращающихся в отделение неотложной помощи.
В связи с этим целью статьи является представление результатов изучения функции эндотелия с использованием молекул адгезии при артериальной гипертензии, которой предшествуют метаболические нарушения.
Материал и методы исследования
Исследовались 50 больных с АГ в сочетании с ожирением и 20 лиц гипертонической болезнью (ГБ) без ожирения. В первой группе больных выделена подгруппа с инсулинорезистентно-стью (UP). Диагноз основывался на общепринятых критериях ВОЗ/МОО/ (2003). Контрольную группу составили 20 человек-доноров, условно здоровых.
Артериальное давление варьировало от 150 мм рт. ст. до 190 мм рт. ст. для систолического (САД) и от 90 до 124 мм рт. ст. - для диастолического (ДАД). Повышение массы тела было отмечено у 78,8 %, из них индекс массы тела (ИМТ) до 30 кг/м2 - у 28,1 % лиц и свыше 30 кг/м2 - у 71,9 % больных. Гиперлипидемия выявлена у 58,1 % больных, нарушения углеводного обмена (гипергликемия, UP) - у 51,2 % пациентов. У всех больных первой группы имелся абдоминальный тип ожирения.
Общеклиническое обследование
Определение молекул адгезии (ICAM-1 и Sp-селектина) в сыворотке крови проводилось им-муноферментным методом (наборы BMS 219, Benoler Med System).
Показателем дисфункции эндотелия является увеличение эндотелина-1 (ЭТ-1), который реализует миокардиальную ишемию, а также изменения в гомеостазе. Повышение активности фактора Виллебранда становится потенциальным маркером ЭД.
Результаты исследования
Результаты исследования функции эндотелия у больных АГ представлены в таблице. По результатам исследований, пациенты с АГ в сочетании с ожирением характеризовались более высоким уровнем ЛПНП, ТГ и уровнем глюкозы натощак. Они имели более выраженную активность окислительного статуса (МДА-43,28 ± 1,51 мк моль/л при контроле - Э), меньшие значения антиокислительного процесса (SH-группа 304,92 ± 16,5 мк моль/м при контроле 168,46 ± 18,8 мк моль/л p < 0,05).
Содержание показателей функции эндотелия, как эндотелин-1 и ФВ, также существенно менялись. У больных АГ с ожирением концентрация эндотелина-1 высоко значимо повышалась (60,86 ± 4,68 пг/л, p < 0,01). Этот показатель оказался на 24 % выше данных у больных ГБ (p < < 0,05). Многофакторный регрессионный анализ выявил положительную связь с ТИМ ОСА (r = = + 0,83; p = 0,01) и КДРЛЖ (r = + 0,56; p = 0,01), слабую связь с уровнем САД (r = + 0,34; p = = 0,032).
Таблица 1
Показатели функции эндотелия у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями
Показатели Контроль Артериальная гипертония
+ ожирение ГБ
Абдоминальное ожирение, 24,3 ± 0,21 32,35 ± 0,92 27,8 ± 0,71
ИМТ > 29 кг/м2
САД/ДАД, мм рт.ст. 132,6/82,4 169,8/93,7* 153,03/92,7
ОХС, ммоль/л 4,64 ± 0,08 6,24 ± 0,42* 5,31 ± 0,26
ЛПНП, ммоль/л 2,24 ± 0,06 4,48 ± 0,28 2,83 ± 0,08
ТГ, ммоль/л 1,34 ± 0,04 2,47 ± 0,19 1,09 ± 0,03
Глюкоза плазмы, ммоль/л 4,34 ± 0,12 5,57 ± 0,48 4,82 ± 0,16
Эндотелин-1, пг/л 35,1 ± 12,18 49,16 ± 5,16 60,86 ± 4,68
ФВ, % 95,8 ± 1,7 116,4 ± 5,6 105,6 ± 7,1
sICAM-2 698,45 ± 85,16 355,98 ± 34,82* 373,44 ± 26,67*
sP-селектин 178,22 ± 36,88 411,59 ± 14,9* 213,54 ± 18,96*
Примечание: * - достоверность значений с контролем, р < 0,05;
ОХС - общий холестерин;
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности;
ТГ - триглицериды;
ФВ - фактор Виллебранда.
Фактор Виллебранда как предиктор эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции был значимо выше у больных с АГ по сравнению с группой контроля (р < 0,05) и нарастал у пациентов с ожирением до 116,4 ± 5,6 % (при контроле - 95,8 ± 1,7 %, р < 0,05).
Вероятно, нарушение метаболизма в виде ожирения, гиперлипидемии, увеличивают повреждающее действие на сосудистую стенку, повышая ФВ.
Экспрессия молекул адгезии sICAM-2 вызывается воздействием интерлейкина-2, являющимся фактором некроза опухолевидных тканей. Роль sICAM-2 как предиктора воспаления у больных АГ выявлена фактами снижения показателей. В то же время показатели экспрессии sP-селектина имели отчётливую тенденцию к повышению. У больных ГБ достоверных различий показателя с группой контроля не выявлено, при АГ с ожирением уровень экспрессии sP-селектина вырос на 57,9 % (р < 0,01) по сравнению с контрольной группой и на 51,9 % (р < 0,01) по сравнению с группой больных ГБ. Проведённый корреляционный анализ выявил взаимосвязь между содержанием sIУCAM-2 ТГ (г = - 0,92; р < 0,01); ОХС (г = 0,77; р < 0,05), т. е. экспрессия sICAM-2 зависит от таких факторов, как ТГ, ОХС.
Содержание sP-селектина коррелирует с ИМТ (г = 0,469; р < 0,05), уровнем ТГ (г =0,664; р < 0,01) и ФВ (г = 0,482; р < 0,05), отражающим высокий тромбогенный риск при нарушениях метаболизма. Умеренная активация sP-селектина у больных с АГ вызвана, скорее всего, активностью адипоцитов при ожирении, способных синтезировать гормонально активные вещества типа леп-тина, фактора некроза опухоли и т. д., и становится предиктором дисфункции эндотелия.
Следовательно, наряду с эндотелином и ФВ молекулы адгезии играют активную роль в развитии эндотелиальной дисфункции при метаболических нарушениях у больных АГ. Продукты активации комплемента индуцируют sICAM-2 на эндотелиальных клетках, понижая их циркуляцию в кровяном русле, а активация нейтрофилов и клеток эндотелия с усилением адгезии способствуют повышенной экспрессии молекул адгезии и проводят к поражению сосудистой стенки [13].
Отметим, что другой, новый полипептид, обозначенный "1САМ-4", обладает структурным сходством с молекулами межклеточной адгезии 1САМ-1, 1САМ-2 и 1САМ^, но имеет более важное диагностическое значение для нейропатологических диагнозов, психических расстройств, стрессов.
Таким образом, острые сосудистые нарушения связаны с изменением содержания относящихся к иммуноглобулинам молекул адгезии вызывают тромбозы с развитием острого инфаркта миокарда. Это может возникнуть при нарушениях процессов метаболизма, связанных с оксида-тивными стрессами, вызванными острыми инфекциями, а также экстремальными или чрезвычайными ситуациями, в которых оказались пожилые, полные люди, в том числе больные артериальной гипертонией.
Доврачебная, неотложная и последующая медицинская помощь таким больным, пострадавшим в различных бедствиях, носит специфический характер [1, 3].
Литература
1. Авитисов П.В. Проблемы подготовки спасателей оказанию первой помощи пострадавшим в ЧС // В сб.: Межд. НПК № 22. Химки: АГЗ МЧС России. - 2011. - С. 75 - 77.
2. Лобанов А.И., Авитисов П.В. Научная школа кафедры медико-биологической защиты академии гражданской защиты МЧС России - медицинское обеспечение населения и сил РСЧС в чрезвычайных ситуациях // Научные и образовательные проблемы гражданской защиты. Научный журнал. Химки: АГЗ МЧС России. № 1. - 2008. - С. 48 - 51.
3. Искандарова Л.Р., Хайбулина Н.Г., Амирова А.Р., Муталова Э.Г. Показатели межклеточных молекул адгезии, иммунной системы при артериальной гипертонии // Современные наукоемкие технологии. № 10. - 2005. - С. 43 - 44.
4. URL: www.rae.ru/snt/?section=content&op=show_article&article_id=4402 (дата обращ. 16.11.2011).
5. Мычка В.Б., Чазова И.Е., Горностаева В.В., Сергиенко В.Б. Возможности первичной профилактики цереброваскулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом. // Тер.архив. - 77(10). - 2005. -С. 20 - 24.
6. Некрутенко Л.А., Агафонова А.В., Лыхова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности её коррекции индопамидом-ретарт у больных артериальной гипертензией пожилого возраста // Consilium medicum. Артериальная гипертензия . 1(10). - 2004. - С. 21 - 23.
7. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 3(3). - 2004. - С. 10 - 14.
8. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патология эндотелия. Эндотелиальная дисфункция. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Издательство СП БГМУ. - 2003. - C. 4 - 37.
9. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика. - 2004. - 168 с.
10. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? // Русс. мед. журнал. - 9(2). 2001. - С. 16 - 21.
11. Шишкин А.Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции // Врачебные ведомости. 3(45). 2008. - С. 6 - 19.
12. Garg J.P., Elliott W.J., Tolker A., Jzhar M., Black H.R., for the RUSH Hypertension Service. Resistent hypertension revisited: a comparison of 2 university-bases cohorts // Am.J. Hypertensi. V. 18: - 2005. - PP. 619 -626.
13. Hajjar J. The kidney, hypertension and obesity // Hypertension. - 2003; 41(2):625 - 633.
14. Ferro C.I., Webb D.I. Endothelial disfunction and hypertension // Drugs. 53(1). - 1997. - PP. 30 - 41.
15. Nir Grabie, Margarite L. Tarrio, Gail Newton et.all. Foxp3+-Inducible Regulatory T Cells Suppress Endothelial Activation and Leukocyte Recruitment // J. Immunol. V. 187. 2011. - PP. 3521 - 3529. Published ahead of print August 26, 2011.
16. Panza. I.A. Endotelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiol. 20(11). - 1997 - C. 26 - 33.
17. Rongen G.A., Smits P., Thien T. Endothelium and regulation of vascular tone with emphasis on the roll of nitric oxiole. Physiology, pathophysiology and clinical implicatios // Neth.I.Med. 44(1). - 1994. - С. 26 - 35.
18. Staunton DE, Dustin ML, Springer TA. Functional cloning of ICAM-2, a cell adhesion ligand for LFA-1 homologous to ICAM-1. Nature 339 (6219). - 1989. - PP. 61 - 64.
19. Taler S.J., Textor S.C., Hugustine J.E. Resistаnt hypertension. Comparing hemodinamic management to specialist care: // Hypertension.-2002; 982 - 988.
20. Van Buul JD, Kanters E, Hordijk PL. Endothelial signaling by Ig-like cell adhesion molecules // Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. 27 (9). - 2007. - PP. 1870 - 1876.
21. Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow // Blood 106 (2). July 2005. - PP. 584 - 592.
