CC BY
95
И.Г. УЧКИН1, д.м.н., профессор, Е.Н. САВЕРСКАЯ2, д.м.н., профессор, И.Т. ХАДЖИШВИЛИ3
1 Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», кафедра ФПК МР РУДН
2 Кафедра фармации Института медико-социальных технологий ФГБОУ ВО «МГУПП»
3 Кафедра госпитальной хирургии с курсом детской хирургии РУДН
Консервативное лечение хронической венозной недостаточности с использованием препарата Флебофа
В обзорной статье приводятся данные по распространенности хронической венозной недостаточности (ХВН) нижних конечностей. Особое внимание уделено современным представлениям о факторах риска и патогенеза данной патологии. Рассматриваются ключевые подходы к терапии ХВН. Подробно представлены фармакологические особенности флавоноидов, в частности диосмина. Приводятся данные по клинической эффективности и безопасности высокоочищенного диосмина, а также результаты сравнительного исследования терапевтической эквивалентности отечественного лекарственного препарата Флебофа 600 мг с оригинальным препаратом. Ключевые слова: хроническая венозная недостаточность, варикозная болезнь, диосминсодержащие препараты, консервативная терапия, Флебофа
I.G. UCHKIN1, MD, Prof., E.N. SAVERSKAYA2, MD, Prof., I.T. KHADZHISHVILI3
1 Semashko Central Clinical Hospital No 2 of JSC "Russian Railways", Faculty of Continuing Medical Education, RUDN University; 2 Pharmacy Faculty of Medical Social Technologies Institute, FGBOU VO Moscow State University of Food Production; 3 Hospital Surgery Faculty with Paediatric Surgery Course, RUDN University
CONSERVATIVE MANAGEMENT OF CHRONIC VENOUS INSUFFICIENCY USING FLEBOFA DRUG
The review presents data on the prevalence of chronic venous insufficiency (CVI) of the lower limbs. Particular attention is paid to contemporary views of the risk factors and pathogenesis of this disease. Key approaches to the CVI therapy are considered. The article provides detailed information on the pharmacological effects of flavonoids, in particular, diosmin. It also provides data on the clinical efficacy and safety of a highly purified diosmin and the results of a comparative study of the therapeutic equivalence of the domestic drug Flebof 600 and the original drug.
Keywords: chronic venous insufficiency, varicose disease, diosmin-containing drugs, conservative management, Flebofa
О Введение
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей чрезвычайно распространена в современном мире. Согласно результатам различных статистических исследований, в развитых странах проявления заболеваний венозной системы нижних конечностей выявляют более чем у 80% взрослого населения (Evans C.J. et aL, 1999; Oganov et aL, 2006). В России различными ее формами страдают около 35 млн человек, причем у 15% из них имеются трофические изменения голеней, открытые или рецидивирующие трофические язвы. По данным Ас-
социации флебологов, только в Москве ХВН страдают более 67% активно работающего населения. Особенностью последнего времени стало омоложение болезни; если раньше проблема встречалась у лиц старшей возрастной группы (старше 50 лет), то в настоящее время у 10—15% школьников в возрасте 12—13 лет выявляют первые признаки венозных проблем (Cossio Л., 1995). Варикозной болезнью страдают исключительно люди, что чаще всего связывают с прямохождени-ем, при котором большая часть циркулирующей крови (60—70%) находится ниже уровня сердца. Первые проявления варикозного
расширения вен,примерно у 60%, наблюдаются в возрасте до 30 лет. Заболевание часто имеет осложненное течение. Лечение в таких случаях отличается высокой стоимостью, а также длительным периодом нетрудоспособности больных. Так, к примеру, затраты на лечение пациентов с язвами нижних конечностей, обусловленными ХВН, в США и Великобритании ежегодно составляют 3 млрд долл., а потери рабочего времени исчисляются в 2 млн рабочих дней в год (Мс Guckin М. et а1., 2002).
В возрасте до 20 лет варикозное расширение вен встречается одинаково часто у мужчин и женщин.
В этот период основным фактором риска является наследственная предрасположенность и дефекты развития венозной системы, которые одинаково часто встречаются вне зависимости от пола. После 20 лет частота возникновения варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей начинает в 2—3 раза преобладать у женщин (20—25%) по сравнению с мужчинами (10— 15%), причем у рожавших вари-коз встречается чаще. Представители «стоячих» и «сидячих» профессий — продавцы, парикмахеры, водители встречаются с варикозом и венозным стазом чаще представителей других профессий. Поскольку величина давления в венах ног прямо пропорциональна росту, высокий рост также отнесен к факторам риска. Тяжелая физическая работа, подъем тяжестей, занятия силовыми видами спорта, избыточный вес и ношение тесной одежды и корсетов, хронические заболевания дыхательных путей (кашель), запоры и другие состояния, приводящие к повышению внутрибрюшного давления, являются причинами венозной недостаточности. Травмы ног и венозный тромбоз, при которых практически полностью разрушаются клапаны в пораженной вене, всегда сопровождаются варикозом.
О Современные представления о патогенезе ХВН
Патогенез ХВН в настоящее время все еще является обсуждаемым вопросом. Современные исследования функций эндотелия указывают на главенствующую роль ве-нул при этом патологическом синдроме. В нижних конечностях площадь поверхности венул, контактирующая с кровью, больше, чем во всех остальных венозных сосудах вместе взятых. Эндотели-
альные клетки, благодаря их расположению на границе между кровью и другими тканями, ответственны за поддержание сосудистого гомеостаза. Они регулируют прохождение содержимого плазмы и лейкоцитов из кровяного русла в интерстиций. Эти свойства эндотелия связывают с наличием специфических молекул — мембранных рецепторов, молекул адгезии, внутриклеточных ферментов и особой конфигурацией цитоске-лета. Также клетки эндотелия синтезируют различные вещества, регулирующие функции тромбоцитов, — фактор, активирующий тромбоциты, простагландины; лейкоцитов — интерлейкин-1, ин-терлейкин-8, гранулоцитарно-ма-крофагальный колониестимулиру-ющий фактор; гладкомышечных клеток — эндотелин, факторы роста. Воспалительные или другие патологические процессы во внутренней стенке венул активируют эндотелиальные клетки. Активированный эндотелий выделяет медиаторы воспаления, что ведет к притоку, адгезии и активации полиморфно-ядерных нейтрофи-лов и тромбоцитов. Если этот процесс становится хроническим, к поверхности эндотелия прикрепляются Т-лимфоциты и моноциты, которые высвобождают высо-кореактогенные радикалы, приводя в итоге к разрушению эндоте-лиального барьера венул. Контакт, возникающий между факторами свертывания плазмы и тканевым фактором, находящимся во внесосудистом пространстве, и особенно на перицитах расположенных рядом капилляров, может запускать внутрисосудистую коагуляцию [1].
По данным зарубежных и российских авторов, представленным на 15-м Европейском венозном форуме в 2014 г., в настоящее время в патогенезе ХВН доказано значимое увеличение уровней провос-палительных цитокинов — К-6,
К-8, МСЗ1 и матриксных металло-протеиназ 1 и 9 (КаЫ1'к1 et а1.; игЬапек et а1.). По данным N^koLaev et а1., на экспериментальных моделях было показано снижение синтеза оксида азота и повышение маркеров оксидатив-ного стресса (супероксиддисмута-зы и малонового диальдегида) при эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе ХВН [2].
О Общие подходы к терапии ХВН
Поскольку ХВН представляет собой хроническое заболевание, требующее раннего и активного лечения с целью снижения динамической венозной гипертензии и предупреждения развития осложнений, подходы к терапии данной патологии должны быть комплексными и системными. К общепринятым методам лечения ХВН следует отнести воздействие на факторы риска, возможную коррекцию образа жизни пациента, компрессионную терапию, фармакотерапию и хирургические методы лечения [3].
Компрессионная терапия продолжает оставаться базисной терапией, позволяя улучшить деятельность мышечно-венозной помпы голени, уменьшить отеки и купировать тяжесть и распирающие боли в ногах. Однако в последние годы существенно пересмотрены традиционные представления об использовании лечебных бандажей и медицинского трикотажа. Так, регидные компрессионные бандажи наиболее предпочтительно используются при венозном тромбозе, трофических язвах, варикотромбофлебите, после флебосклерозирующего и хирургического вмешательств. Компрессионный трикотаж следует использовать в период реабилитации после острых состояний, перечисленных выше, и с целью профилактики возможных реци-
дивов. Вместе с тем недавние исследования ученых из Австрии (ВоеЬйег et а1.), представленные в рамках 15-го Европейского венозного форума, показали, что компрессионные чулки в дополнение к медикаментозной терапии низкомолекулярными гепари-нами и нестероидными противовоспалительными препаратами при варикотромбофлебите давали более быструю инволюцию тромба только в течение первой недели; дальнейшее их использование не показало разницы между группами, получающими и не получающими компрессионную терапию [2].
Хирургическое лечение ХВН зачастую является наиболее эффективным радикальным методом, однако, по данным статистики, его применение позволяет добиться стойкого результата лишь у 10% пациентов [4].
Консервативная терапия на сегодняшний день остается наиболее востребованным методом лечения ХВН. Среди основных средств, используемых на всех стадиях заболевания, наиболее широкое распространение получили венотоники, или флебопро-текторы, которые способствуют уменьшению отеков, болей и усталости в ногах, улучшают микроциркуляцию [5]. Это разнообразные фармакологические препараты растительного или синтетического происхождения,которые объединяет общее свойство, — стабилизация структурных компонентов венозной стенки и повышение ее тонуса.
О Флавоноиды и диосминсодержащие препараты
Из основных венотоников лучше всего изучены у-бензопироны (флавоноиды) — микронизиро-ванная очищенная флавоноидная фракция (МОФФ) и препараты на
основе чистого диосмина. Из этого эталонного химического соединения в настоящее время производят различные лекарственные формы диосминсодержащих препаратов [6, 7].
Биохимия и фармакокинетика диосмина. Флавоноиды представляют собой природные биологически активные соединения, имеющие в основе своей фенилпро-пановый скелет из С6-С3-С6 углеродных единиц с присоединенными гидроксильными группами. Диосмин (С28Н32О15) является природным флавоноидным гли-козидом, выделенным еще в 1925 г. из растения Scrophularia nodosa и впервые введенным в качестве лекарственного вещества в 1969 г.
Диосмин (рис.) отличается моле-кулярно от флавоноида геспери-дина наличием двойной связи между двумя атомами углерода в центральном углеродном кольце. Диосмин может быть получен путем первичной экстракции геспе-ридина из кожуры цитрусовых и
дельнейшего превращения геспе-ридина в диосмин [8]. Фармакокинетические исследования показали, что диосмин быстро всасывается и распределяется в плазме крови с периодом полувыведения 26—43 ч. Он быстро трансформируется кишечной флорой до агликона и диосметина. Диосметин расщепляется до фе-нольных кислот или их производных, связанных с глицином, и выводится через почки [9, 10]. Одной из проблем разработок диосминсодержащих препаратов была низкая биодоступность, которая напрямую влияла на скорость наступления клинического эффекта и зависела от суточных доз диосмина и длительности его приема. Современные техноло-
гии производства путем ультразвуковой микронизации, а также получение полусинтетического чистого диосмина с улучшенным путем коагрегации позволили значительно повлиять на фармакокинетические параметры диосминсодержащих препаратов в от-
РИСУНОК. Химическое строение флавоноида Diosmin
Diosmin
о
oil
личие от их природных аналогов [2, 5, 11].
Современные фармакокинетичес-кие характеристики полусинтетического диосмина демонстрируют его биодоступность в интервале 40—57,9% после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5 ч после приема. Лекарственный препарат полусинтетического диосмина накапливается во всех слоях стенки полых вен и подкожных вен нижних конечностей. Максимальное избирательное накопление диосмина и/или его метаболитов в стенке венозных сосудов отмечается через 9 ч после его приема и сохраняется в течение 96 ч [12].
Механизм действия диосмина.
Механизм действия диосмина связан с улучшением венозного кровотока, увеличением лимфатического дренажа, защитой микроциркуляции капиллярного русла, инги-бированием воспалительных реакций и уменьшением проницаемости капилляров [13—16]. Некоторые флавоноиды, включая диосмин, являются мощными ингибиторами простагландина Е2 ^Е2) и тромбоксана А2 (ТхА2), а также являются ингибиторами активации, миграции и адгезии лейкоцитов [17]. Диосмин вызывает значительное снижение уровней адгезии эндотелиальных уровней в плазме и уменьшает нейтрофильную активацию, тем самым обеспечивая защиту от ми-кроциркуляторного повреждения [13, 18].
Клиническая эффективность препаратов высокоочищенного диосмина. Эффективность и безопасность диосминсодержащих препаратов была доказана в большом количестве клинических исследований. В самом крупном и одном из первых зарубежных исследований чистого немикрони-зированного диосмина с участием 16 728 пациентов с ХВН,сопрово-
ждающейся отечным синдромом, было показано уменьшение клинических симптомов заболевания у 66—73% пациентов уже в первый месяц терапии и у 84—88% пациентов на втором месяце лечения [19].
В российском проспективном многоцентровом исследовании с участием 138 пациентов с ХВН II-III клинического класса по CEAP (Покровский А.В., 2012) двухмесячная терапия препаратом неми-кронизированного диосмина достоверно уменьшала маллеоляр-ный объем с 25,25 ± 2,75 см до 24,15 ± 2,59 см (р = 0,001), а также интегральный показатель степени тяжести ХВН по шкале VCSS с 5,81 ± 2,09 до 3,99 ± 1,68 (р < 0,001) [7].
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется лекарственный препарат высоко-очищенного диосмина Флебофа 600 мг, зарегистрированный к применению для устранения симптомов при варикозном расширении и лимфовенозной недостаточности вен нижних конечностей. Препарат обладает флеботонизи-рующим дозозависимым эффектом, уменьшая растяжимость и повышая тонус вен. Улучшает лимфатический дренаж и микроциркуляцию, повышая резистентность капилляров, уменьшает их проницаемость. Снижает адгезию лейкоцитов к венозной стенке и их миграцию в паравенозные ткани, улучшает диффузию кислорода и перфузию кожи, обладая противовоспалительным действием [12].
В открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании была доказана эффективность и безопасность отечественного препарата Флебофа по сравнению с оригинальным препаратом высокоочищенного диосмина в дозировке 600 мг у 60 пациентов с ХВН нижних конечностей [20]. В результате двух меся-
цев терапии было достигнуто значимое улучшение суммарного показателя по клинической шкале оценки тяжести заболевания VSCC на фоне лечения как в основной (р = 0,002), так и в контрольной (р = 0,0013) группах. Маллеоляр-ный объем на фоне лечения уменьшился как в основной (справа р = 0,025, слева р = 0,008), так и в контрольной (р = 0,023 и р < 0,0001) группах. Диаметр общей бедренной вены достоверно уменьшился после лечения в ортостатическом положении (р = 0,01) и при проведении пробы Вальсальвы (р = 0,005) в контрольной группе, а также в основной группе при проведении пробы Вальсальвы справа (р < 0,0001) и слева (р = 0,01). Системное венозное давление уменьшилось на фоне лечения как в группе Флебофа (р = 0,001), так и в контрольной (р = 0,01) группе. Достоверно улучшились показатели качества жизни пациентов по шкале С^Щ как в группе исследуемого препарата (р = 0,0001), так и в группе сравнения (р < 0,0001). Полученные результаты данного исследования продемонстрировали терапевтическую эквивалентность оригинального и отечественного препарата высокоочищенного диосмина при лечении пациентов с ХВН нижних конечностей [20].
О Заключение
Несмотря на высокую распространенность в популяции ХВН нижних конечностей, современный арсенал консервативной терапии позволяет эффективно купировать основные клинические симптомы данного заболевания. Препараты на основе диосмина, на примере отечественной Флебо-фы, представляют собой наиболее востребованные флеботропные лекарственные средства, обладающие патогенетически обосно-
ванным действием. Воздействуя на микроциркуляторное русло нижних конечностей, препарат Фле-бофа повышает резистентность капилляров, оказывая ангиопро-текторное действие. Кроме того,
уменьшает растяжимость вен и венозный застой в нижних конечностях, улучшает лимфатический дренаж, снижая лимфатическое давление, обладает противовоспалительным действием, повыша-
ет оксигенацию кожи при ХВН. Значимым фактором является доступная цена препарата Флебофа, которая выгодна широкому кругу пациентов.
ИСТОЧНИКИ
1. Becker C, Zijistra JA. Новые аспекты патогенеза хронической венозной недостаточности и направленности действия окси-рутинов. Consilium Medicum, 2001, 3(11).
2. Богачев В.Ю. Актуальные проблемы современной флебологии. По мотивам 15-го Европейского венозного форума. Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии,
2014, 3-4(55-56): 5-9.
3. Лупанов В.П. Хроническая венозная недостаточность, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. АтмосферА. Кардиология, 2005, 3: 32-34.
4. Мурашко А.В., Кумыкова З.Х. Хроническая венозная недостаточность и беременность. Consilium Medicum, Гинекология, 2007, 1(9): 50-52.
5. Микадзе И.Ш. Венотоники. Вестник хирургии, 2006, 165(2): 114-118.
6. Шайдаков Е.В., Царев О.И., Булатов В.Л., Григорян А.Г. Росу-ховский Д.А. Эффективность и переносимость препаратов Диофлан и Детралекс в лечении хронических заболеваний вен: открытое, сравнительное, международное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье,
2015, 6: 95-115.
7. Покровский А.В. Результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности препарата Ва-зокет у пациентов с варикозной болезнью и хронической венозной недостаточностью. Вестник хирургии Казахстана, 2012, 1: 53-56.
8. Diosmin. Monograph. Alternative Mediane Review. 2004, 9(3): 308-311.
9. Cova D, De Angelis L, Giavarini F, et al. Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1992, 30: 29-33.
10. Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Micronised purified flavonoid
fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids. Drugs, 2003, 63: 71-100.
11.Клиническое исследование: полусинтетический диосмин в терапии хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Справочник поликлинического врача, 2006, 1: 9091.
12.Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ФЛЕБОФА®.
13. Ramelet AA. Clinical benefits of Daflon 500 mg in the most severe stages of chronic venous insufficiency. Angiology, 2001, 52: S49-S56.
14.Smith PD. Neutrophil activation and mediators of inflammation in chronic venous insufficiency. J Vasc Res, 1999, 36: 2436.
15. Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Takase S. Therapeutic approach to chronic venous insufficiency and its complications: place of Daflon 500 mg. Angiology, 2001, 52: S43-S47.
16. Le Devehat C, Khodabandehlou T, Vimeux M, Kempf C. Evaluation of haemorheological and microcirculatory disturbances in chronic venous insufficiency: activity of Daflon 500 mg. Int J Microcirc Clin Exp, 1997, 17: 27-33.
17. Labrid C. Pharmacologic properties of Daflon 500 mg. Angiology, 1994, 45: 524-530.
18. Manthey JA. Biological properties of flavonoids pertaining to inflammation. Microcirculation 2000, 7: S29-S34.
19.Zukarelli F. Study of therapeutic action Phlebodia 600 swelling of the lower limbs caused by venous insufficiency, in the employment drug during 3 months. Tribune Medicale, 1990, 343: 44-9.
20. Шумилина М.В., Прядко С.И., Мукасеева А.В., Джабаева М.С., Самуилова Д.Ш., Самородская И.В., Соколович А.Г., Маликов В.Е. Открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Флебофа при лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Клиническая физиология кровообращения, 2014, 1: 60-67.
