CC BY
13
3-2008
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
более точной по результатам автотестов оказалась рисковая стратегия.
Для 1154 неиспытанных производных бензи-мидазола по трем стратегиям был выполнен прогноз двух градаций Р2У1-антагонистической активности; спектры первичных прогнозных оценок были проверены на непротиворечивость с помощью программы TestPrognResults. В результате найдены 22 соединения, имеющие по всем трем стратегиям прогнозную оценку активности «высокая», коэффициент соответствия спектра прогнозных оценок 1 и значение функции принадлежности к классу высокоактивных соединений по рисковой стратегии не менее 0,52. Для последующих испытаний отобрано 16 веществ, из них 8 проявили в эксперименте высокую Р2У1-блокирующую активность.
Таким образом, точность прогноза Р2У1-ан-тагонистической активности уровня «высокая» в классе конденсированных производных бензими-дазола составила 50 %, что в 2,16 раза превышает точность интуитивного прогноза.
На втором этапе была поставлена задача оценки возможности применения решающих правил, полученных для класса бензимидазолов, в прогнозе высокого уровня Р2У1-антипуринергичес-кой активности соединений другого класса — индолов. Рассчитанные 6 решающих правил были использованы для прогноза уровней Р2У1-антаго-нистической активности 20 новых производных индола, синтезированных в марте 2007 г. Результаты первичного прогноза, обработанные с помощью программы TestPrognResults, показали, что все 20 структур с достаточно высокими коэффициентами соответствия должны проявлять высокую или умеренную активность. Все вещества были испытаны, из них 10 показали в эксперименте высокий уровень Р2У1-блокирующей активности.
Таким образом, точность прогноза Р2У1-анта-гонистической активности уровня «высокая» в классе производных индола также составила 50 %, в 2,16 раза выше точности интуитивного прогноза.
Всего в двух сериях исследований с помощью ИТ «Микрокосм» наличие или отсутствие высокой Р2У:-блокирующей активности было спрогнозировано для 1174 неиспытанных соединений, из них экспериментально изучено 36 веществ, среди которых 18 показали высокую Р2У1-антипуринерги-ческую активность. 10 веществ оказались активнее препарата сравнения, еще 10 соединений имеют равную с ним активность. Соединение, проявившее наибольшую Р2У1-антагонистическую активность, в 2,22 раза превосходит препарат сравнения Basilen Blue.
Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.
1. Эффективность поиска в ИТ «Микрокосм» производных бензимидазола и индола с высоким
уровнем Р2У1-антагонистической активности в 2,16 раза превышает эффективность некомпьютерного поиска.
2. Решающие правила, рассчитанные для класса конденсированных производных бензими-дазола, могут быть с успехом использованы для прогноза высокого уровня Р2У1-блокирующей активности производных индола и, возможно, производных других азотосодержащих гетероциклов.
УДК 615.2:546.17:007:681.5
КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГНОЗ
И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПРОВЕРКА 5-НТ3-АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ АЗОТОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
П. М. Васильев, Д. С. Яковлев, А. А. Спасов, А. Н. Желтухина, В. А. Анисимова*
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский научный центр РАМН
и Администрации Волгоградской области,
НИИ физической и органической химии Южного федерального университета *
Проведен компьютерный прогноз и экспериментальная проверка 5-НТ3-антисеротониновой активности новых азотосодержащих гетероциклических соединений.
Ключевые слова: компьютерный прогноз, ан-тисеротониновая активность, гетероциклические соединения.
Целью работы является направленный поиск с помощью ИТ «Микрокосм» новых конденсированных производных бензимидазола с высокой 5-НТ3-антисеротониновой активностью.
Исследование выполнялось в несколько этапов.
1. Расчет в ИТ «Микрокосм» решающих правил для прогноза в ряду конденсированных бензи-мидазолов различных уровней 5-НТ3-анти-серото-ниновой активности и проверка их прогностической способности.
2. Прогноз с использованием достоверных решающих правил высокого уровня 5-НТ3-антисе-ротониновой активности неиспытанных структур.
3. Проверка на непротиворечивость спектра прогнозных оценок 5-НТ3-антисеротониновой активности неиспытанных соединений и выявление среди них наиболее перспективных для экспериментального изучения.
4. Экспериментальная проверка результатов прогноза.
Ранее без использования компьютерных методов был проведен экспериментальный скрининг 5-НТ3-антисеротониновой активности 98 веществ данного химического класса. С целью использования для прогноза в ИТ «Микрокосм» полученные данные были подвергнуты кластерному анализу. В результате выявлены 5 классов активности:
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
3-2008
«очень высокая», «высокая», «умеренная», «низкая» и «неактивные». В класс соединений с активностью «очень высокая» вошли 9 веществ из 98 испытанных. Таким образом, точность интуитивного прогноза для градации 5-НТ3-антагонистической активности «очень высокая» составила 9,2 %.
Структурные формулы соединений были преобразованы программой-транслятором в дескрипторы языка QL2. С использованием полученного QL-описания на основе четырех методов и трех стратегий прогноза в ИТ «Микрокосм» рассчитаны решающие правила и проведено их автотестирование четырьмя способами на обучающей выборке. Отобраны достоверные решающие правила для прогноза 5-НТ3-антисеротониновой активности по следующим градациям (в скобках указана средняя точность прогноза): «очень высокая» (84 %), «очень высокая или высокая» (73 %), «умеренная» (66 %), «очень высокая или высокая или умеренная» (66 %).
Для 110 новых неиспытанных соединений были рассчитаны и проверены на непротиворечивость спектры прогнозных оценок 5-НТ3-антисеро-тониновой активности градации «очень высокая или высокая».
Ранее нами показано, что при совпадении результатов прогноза по двум или трем стратегиям и высоком соответствии спектра прогнозных оценок ошибки решающих правил компенсируют друг друга; при этом повышается точность прогноза активности неиспытанных соединений.
На этих основаниях из 110 спрогнозированных структур для последующего экспериментального изучения были рекомендованы 14 соединений, у которых по двум или трем стратегиям была получена оценка 5-НТ3-антисеротониновой активности «очень высокая или высокая», а коэффициент соответствия спектра прогнозных оценок был больше или равен 0,33.
Влияние новых веществ на 5-НТ3-рецепторы оценивали в концентрации 1х10-6 М по изменению индуцированного серотонином спазмогенного эффекта изолированного участка подвздошной кишки морской свинки. Для исключения 5-НТ2-миме-тического действия серотонина при каждом измерении добавляли селективный 5-НТ2-антагонист кетансерин в концентрации 1х10-7 М.
Экспериментально были исследованы 11 соединений. Из них два вещества проявили активность, не уступающую препарату сравнения ондан-сетрону (класс активности «очень высокая»). При этом выраженность изменения спазмогенного эффекта серотонина составила (-80,1 ±2,3)%, (-85,6 ± 3,2) % и (-86,7 ± 3,9) % по отношению к контролю для ондансетрона и для двух наиболее активных соединений соответственно.
Таким образом, определенная в результате независимого тестирования точность прогноза в ИТ «Микрокосм» 5-НТ3-антисеротониновой активнос-
ти градации «очень высокая» составляет 18,2 %, что в 1,98 раза превышает точность интуитивного прогноза, выполненного без использования компьютерных методов.
УДК 615.2:547.466.3.005:616-005.4-085
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ФАРМАКОФОРНЫЙ
АНАЛИЗ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПРОИЗВОДНЫХ ГАМК
П. М. Васильев, В. Н. Перфилова*, И. Н. Тюренков
Волгоградский государственный медицинский университет, НИИ фармакологии ВолГМУ*
Проведен сравнительный фармакофорный анализ противоишемической активности известных лекарственных веществ и молекулярных комплексов производных ГАМК.
Ключевые слова: фармакофорный анализ, про-тивоишемическая активность, гамма-аминомасляная кислота.
Разработка новых лекарственных средств на основе молекулярных комплексов базовых активных соединений («фармаконов») является одним из перспективных направлений современной фармакологии.
В настоящей работе проведена сравнительная оценка возможностей использования ИТ «Микрокосм» для прогноза противоишемической активности в ряду известных структурно-разнородных лекарственных веществ и в ряду новых структурно-сходных молекулярных комплексов производных ГАМК со сложными органическими кислотами; найдены фармакофоры выраженной противо-ишемической активности соединений этих двух классов; определены фармакофоры, общие для обеих групп соединений; рассчитаны показатели фармакофорного сходства молекулярных комплексов производных ГАМК и структур известных противоишемических препаратов; выявлены наиболее общие закономерности, описывающие про-тивоишемические свойства соединений этих двух классов.
Структуры 205 известных лекарственных веществ с выраженной противоишемической активностью и 205 достоверно неактивных соединений были взяты из справочника и более поздних литературных источников. Активные соединения экспертом-фармакологом были разделены на два класса: с высоким и умеренным уровнями активности. Структурные формулы всех 410 соединений обучающей выборки преобразованы программой-транслятором в дескрипторы языка QL. Сформированная модель обобщенного образа класса известных противоишемических препаратов включала 15 297 QL-дескрипторов — в среднем 37 дескрипторов на одно соединение, что свидетельствует о доста-
