CC BY
16
УДК 541127; 541.124.542.91;547.563.4;547.391
А. А. Володькин, Г. Е. Заиков, С. М. Ломакин, Х. М. Ярошевская
КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ СТРОЕНИЯ И СВОЙСТВ НАНОАССОЦИАТОВ 2-КАРБОКСИ-2-(N-АЦЕТИЛАМИНО)-3-(3',5'-ДИ-ГРЕГ-БУТИЛ-4'-ГИДРОКСИФЕНИДl-ПРОПАНАТА
КАЛИЯ
Ключевые слова: молекулярное моделирование, квантовая химия, гидраты и наноассоциаты 2-карбокси-2-(М-ацетиламино) -3-(3 ',5 '-ди-трет-бутил-4 '-гидроксифенил)-пропаната калия, энтропия.
Методом РМ7 в пакете программ мопак 2012 выполнен расчет структур 2-карбокси-2-(М-ацетиламино) -3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-пропаната калия сН2О в ряду гидратов от 1 до 23 молекул Н2О. На основании визуализацией структур в программе Chembio3d, данных размеров, дипольных моментов, энтропии выявлена взаимосвязь строения гидратов от числа молекул Н2О. Установлена зависимость энергии разрыва связи ОН фенольного гидроксила 2-карбокси-2-(М-ацетиламино) -3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-пропаната калия в сольватной оболочке от числа молекул Н2О. Структуры с 19 - 20 молекулами Н2О имеют замкнутые сольватные оболочки и их логично рассматривать в качестве наноассоциатов.
Keywords: molecular modeling, quantum chemistry, associates and nanoassociates 2-carboxy-2-(N-acetylamino)-3-(3 ', 5 '-di-tert-
butyl-4 '-hydroxyphenyl)-propionate potassium, entropy.
Methods PM7 in the software package Mopac2012 are executed calculation of structures associates 2-carboxy-2-(N-acetylamino)-3-(3 ', 5 '-di-tert-butyl-4 '-hydroxyphenyl)-propionate potassium with among from 1 to 23 molecules H20. On the basis visualisation of structures in program Chembio3d, dipole moments, entropy reveals interrelation of structure association with number of molecules H20. Dependence of energy of rupture of communication OH phenolic hydrogen from number of molecules H20 in waters layer to a cover is established. Structures with 19 - 20 molecules H20 have closed waters layer covers and they should be considered in quality of nano - sized molecular assembles (nanoassociates)
Введение
Компьютерный дизайн становится одним из составляющих процесса разработки новых лекарственных препаратов и инструментом в молекулярной биологии и медицине [1]. Использование компьютерного молекулярного моделирования позволяет проанализировать процессы в условиях образования частиц с нано структурой, интерес к которым проявляется все более отчетливо.
Внимание к исследованиям молекуляр-ных ансамблей (наноассоциатов) в водных растворах связано с возможностью их образова-ния в разбавленных растворах в концентрациях порядка ш-1з _ ю-18 мольл- . Существование таких ансамблей основано на экспериментальных данных [23] и биологической активности антиокси-дантов при многократном разбавлении раствора до концентрации порядка 10-13 -10-14 моль л-1 [4-6]. Например, при введении 10-6 и 10-13 моль л-1 2-карбокси-2 -(^ацетиламино)-З -(3',5' -ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-пропаната натрия (анфена натрия) в среду инкубации митохондрий приводило к снижению перекисного окисления липидов. При этом препарат в концентрации 10-13 моль л-1 оказался даже более эффективным, чем в концентрации 10-6 мольл-1. Можно предположить, что одним из факторов образования устойчивых наноассоциятов связан со структурой исследуемого соединения. Вследствие специфичности строения структура 2-карбокси-2-^-ацетил-амино)-3-(3 ',5'-ди-трет-бутил-4'-гидрокси-фенил)-пропаната
калия соответствует возможностям компьютерного моделирования строения и свойств молекулярных ансамблей с участием молекул воды.
Актуальность указанного исследования очевидна, так как ее данные могут оказаться существенными в интерпретации результатов экспериментальных исследований нано ассоциатов.
Для компьютерного моделирования использованы результаты квантово-химических расчетов структур из пакета программ Мопак 2012 и визуализацию данных расчетов мопак-файлов в программе Chembio 3d (Cambridge soft 2010). Расчеты структур 2-карбокси-2-^-ацетиламино)-3-(3',5' -ди-трет-бутил-4' -гидроксифенил) -пропаната калия и структур с участием молекул воды в количестве от 1 до 23 Н2О позволили вычислить размеры наноассоциатов, дипольные моменты, энтальпии, энтропии и энергии разрыва связи О-Н фенольного гидроксила для каждого компонента в ряду наноассоциатов, содержащих от 1 молекулы до 23 молекул Н2О.
Экспериментальная часть
Одним из недостатков полуэмпирических квантово-химических методов является некорректное описание дисперсионных взаимодей-ствий и водородных связей в приближения NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap) с параметрами AMI, PM3, PM6 [7-9]. Эти методы базируются на уравнениях Рутана и Хартри-Фока [10], которые в матричной форме записы-ваются в виде: GC = ЁСё, где G — матрица Фока, Ё —
матрица перекрывания, е— диагональная матрица орбитальных энергий, С — матрица коэффициентов разложения орбиталей по базису. Матрица Фока представлена в виде F^ = H core ^ + Z UXo[( ^v|cX)
- 1/ 2 ( цХ|оу) ] , где ( цу|Хс) = J drid (ri) 9v (ri) 1/ r12 фх (г2)фс(г2), Hcore^v — матрица одноэлектронного гамильтониана, а PXo — матрица плотности. Полная энергия представлена в виде: Etot = E0 + Z A ZB>A ZaZb/Rab, где суммирование ведется по всем атомам A и всем атомам В (B > A), ZA и ZB — заряды ядер, а E0 — электронная энергия молекулы на каждом шаге итераций: Eo = 1/ 2 Z ц Z v UvM(Hcore ^ + F^ (U).
Метод PM7 на данный момент является последним в семействе методов NDDO. В нем улучшено описание дисперсионных взаимодействий, а также образование водородных связей за счет учета на стадии параметризации поправок, аналогичных в методе функционала плотности DFT [11,12]. Дополнительный член для парного межатомного взаимодействия представлен в виде:
ZEdisp Zfdamp( rij , ij ) Cgij r ij, где r -m —убывающий член, позволяющий избежать перекрывания с потенциалом, который описывает отталкивание на коротких расстояниях; R0 ij — атомные радиусы Ван-Дер-Ваальса; C6ij — коэффициенты, также являющиеся атомными параметрами и не зависящие от квантово-химического метода. Параметры функции fdamp учитывают энергии взаимодействия водородных связей. Дополнительная функция, описывающая водородные связи, представляется в виде: E H-bond = [a х qA х qH r b + c x dr] x cos 0 * cos ф x cosy, где qA и qH — заряды атомов акцептора A и водорода H; r
- расстояние между этими атомами; 0 — угол A H
- D (D — атом донора); ф и у — отклонения торсионных углов R2 - A H и R1R2 - A H от идеальных оптимальных значений для водородной связи; a, b, c и d — параметры. Эти функции в методе PM7 включены в расчет на стадии параметризации, для которой были использованы экспериментальные и высокоуровневые ab initio данные ранее известных соединений
Первая структура Н2О в мопак файле фиксировали путем создания строки в комбинации ННО-К. Последующие структуры Н2О фиксировали путем создания строк в комбинациях ННО-ННО-К с произвольными параметрами в последней строке. Координаты молекул воды в окружении структуры анфена калия (лиганда) программа находила по минимуму энергии образования. Энтальпии и энтропии структур наноассоциатов рассчитаны в программе с параметром thermo в рабочей строке мопак файла. Расстояния между атомами в структуре наноассоциата определяли в программе Chembio3d.
Энергию разрыва связи О-Н фенольного гидроксила вычисляли из данных соотношения: D(OH) = -[Ho(ArOH) -Ho(ArO)] + 52.1 (ккал.мол-1), где ArOH - наноассоциат, ArO - оксид наноассоциата, D(OH) - энергия разрыва связи О-Н фенольного гидроксила в молекуле 2-карбокси-2-(М-аце-тиламино)-3 -(3',5'-ди-трет-бутил-4' -гидрокси-фенил)-пропаната калия.
Обсуждение результатов
Из квантово-химических расчетов 2-кар-бокси-2-(N-ацетиламино) -3-(3',5'-ди-трет-бутил-4' -гидроксифенил)-пропаната калия (анфен-калия) и визуализации данных в программе Chembio3d следует, что в структуре атом металла расположен над шестичленным циклом и координационно связан с полярными груп-пами [13]. Наличия в молекуле двух карбоксильных групп, ацетоамидной группы и фенольного гидроксила оказывают влияние на координационное взаимодействие с молекулами воды, что проявляется в образовании устойчивых кристаллогидратов [14]. В тоже время остается открытым вопрос о структурах возможных ассоциатов их строении и реакционной способности. В продолжение этих исследований выполнены расчеты ряда ассоциатов, содержащих от 1 до 23 молекул Н2О. Из результатов следует, что координаты структур молекул Н2О и взаимосвязь между молекулами воды (водородная связь) зависят от числа молекул Н2О, причем выявлены приоритеты взаимодействия Н2О с полярными группами лиганда. По данным расчета первая молекула Н2О образует связь с группой ОН фенольного гидроксила (длина связи ~ 2 А). Вторая молекула Н2О располагается вблизи с первой молекулой и образует водородные связи как с фенольным гидроксилом, так и первой молекулой Н2О. Однако внедрение третьей молекулы Н2О меняет координацию расположения молекул воды с образованием более симметричной структуры (табл.1).
Таблица 1 - Водородные связи в сольватной оболочке лиганда
5 Н2О 10 Н20
d/ А d/ А
0(6) - Н(59) 2.083 0(51) - Н(52) 1.882
0(51) - Н(68) 1.898 0(54) - Н(65) 2.060
О(52) - Н(67) 2.327 0(54) - Н(70) 2.036
О(54) - Н(65) 1.957 0(54) - Н(71) 1.943
О(54) - Н(71) 1.964 0(63) - Н(67) 1.949
0(57) - Н(9) 1.953 0(66) - Н(70) 1.738
0(63) - Н(67) 1.936 0(69) - Н(73) 2.033
0(66) - Н(70) 1.869 0(69) - Н(74) 2.065
0(81) - Н(79) 1.825
0(81) - Н(86) 1.821
0(84) - Н(77) 1.807
В данной структуре проявляется роль двух молекул Н2О в образовании сопряжения в системе НОН - О=С=О - Н-О-Н =О—С-О-К. В результате уменьшается дипольный момент с 12.5 Деб до 8.5 Деб. Последующие три молекулы Н2О участвуют в образовании устойчивого конгломерата из 6 молекул Н2О, пять из которых участвуют во взаимодействии с полярными группами лиганда Расчетные координаты последующих Н2О в структурах ассоциатов указывают на образование группы молекул воды, объединенных между собой
водородной связью и свяью с группой НО фенольного гидроксила. Указанная тенденция сохраняется до ассоциата с участием 16 молекул Н2О. Внедрение последующих молекул Н2О в ассоциат приводит к образованию единой системы из молекул Н20 и полярных групп лиганда (рис.1).
Начиная с 21 молекулы Н2О наблюдается организация нового гидратной оболочки (О 117, 120, 123, 126), более удаленной от катиона калия. Приведенные результаты указывают на возможность образования наноассоциатов, в которых несколько молекул Н2О образуют единую систему. В данном случае таким наноассоциатом, по-видимому, являются комплексы с участием 19-20 молекул Н2О. Двадцатая молекула Н2О (О- 114) жестко внедрена в систему водородных связей между молекулами воды в наноассоциате и выполняет роль связующего между атомами водорода ( 68, 86, 112) и атомами кислорода (72, 99) соседних молекул воды. Длины водородных связей в лигандах с 5, 16, 19 и 21 молекулами Н2О приведены в таблице 2.
Таблица 2 - Водородные связи в сольватной оболочке лиганда
15 Н2О 21 Н2О
а/ А а А
О(84) - Н(92) 1.739 О(6) - Н(59) 1.962
О(84) - Н(89) 1.864 О(6) - Н(79) 2.547
О(87) - Н(91) 1.781 О(57) - Н(77) 1.795
О(87) - Н(98) 1.819 О(72) - Н(116) 1.706
О(90) - Н(82) 1.764 О(75) - Н(88) 1.703
О(90) - Н(94) 1.810 О(81) - Н(76) 2.074
О(93)- - Н(111) 1.672 О(87) - Н(98) 1.785
О(96) - Н(85) 1.923 О(105) - - Н(977) 1.939
О(96) - Н(95) 1.942 О(108) - - Н (106) 1.946
О(99) - Н(86) 2.082 О(108) - - Н(107) 2.043
О(99) - Н(83) 1.977 О(111) - - Н(109) 1.923
О(111) - - Н(110) 2.079
О(114)- - Н(68) 1.782
О(114)- - Н(86) 1.884
О(114)- - Н(112) 1.964
О(117) - - Н(115) 1.800
Размеры ассоциатов (А3) связаны с количествами молекул Н2О. Можно выделить три линейных зависимости в координатах А3п+! -А3П - п Н2О (рис.2): в первой - ассоциаты с 5, 6, 9, 12, 13, 20
молекулами Н2О; во второй - 5, 7, 10, 15, 16, 17, 21, 22, 23; в третьей-5, 11, 14, 18,19.
п н20
Рис. 2 - Зависимости А3^ -А3П от числа молкул Н20 в наноассоциате
Из этих данных следует, что внедрение последующей молекулы Н2О приводит к увеличению размера ассоциата, однако этот процесс зависит от структуры гидратной оболочки. Из зависимостей 1 и 2 следует, что в рассматриваемых структурах последующее внедрение Н2О в гидратную оболочку приводит к ее расширению, тогда как в примерах 5, 11, 14, 18,19 (зависимость 3) размер гидратной оболочки меняется незначительно вследствие ее сжатия. Величины дипольных моментов в ассоциатах также зависят от количества молекул Н2О. Общая тенденция этих зависимостей сводится к уменьшению дипольных моментов по мере возрастания числа молекул Н2О.
Результаты вычислений энтальпии и энтропии дополняют причино - следственные связи между структурой водной оболочки в ассоциате и влиянием на изменением свободной энергии Гиббса в зависимости от числа молекул Н2О. Вариации энтальпии в пределах 0.3 + 0.7 ккалмол-1 малозначимо, тогда как энтропия меняется в широких пределах от положительных до отрицательных величин ( рис.3).
п Н20
Рис. 3 - Зависимости А8°п+1 -А8°п от числа молкул Н20 в наноассоциате
Следовательно, логично констатировать вклад строения сольватной оболочки в изменение свободной энергии ассоциата, что должно влиять на реакционную способность лиганда.
Следует отметить скачкообразный
(пульсирующий) характер изменения энтропии при
внедрении в сольватную оболочку следующей молекулы Н2О. В тоже время характер изменений величин энтропии можно сгруппировать в некоторые зависимости от количества молекул в сольватной оболочке. Увеличение энтропии связано с образованием более устойчивой структуры в случаях образования ассоциата с 2, 3, 8, 16 и18 молекулами Н2О (кривая 1). Напротив, в ассоциатах с 4, 6, 9, 15 и 19 молекулами Н2О (кривая 2) можно ожидать увеличение свободной энергии (~10 ккалмоль-1) и именно эти структуры могут определять более высокую реакционную способность лиганда. Результаты вычислений энергии разрыва связи ОН фенольного гидроксила, величины определяющие эффективность антиоксидантов в ингибировании радикальных процессов, подтверждают синхронность
зависимостей изменений энтропии с величинами энергий гомолиза связи О-Н в лигандах с гидратной оболочкой (рис.4).
п н20
Рис. 4 - Зависимости Б (ОН) в 2-карбокси-2-(^аце-тиламино)-3-(3\5'-ди-тр£Т-бутил-4'-гидрокси-фенил)-пропаната калия от числа молкул Н2О в наноассоциате
Скачкообразный (пульсирующий) характер изменений величин D(OH) от количества молекул Н2О (п = 18 ^ 24) можно объяснить эффектом расширения - сжатия гидратной оболочки вследствие образования локальных водородных связей между молекулами Н2О в сольватной оболочке.
Заключение
Результаты квантово-химических расчетов ассоциатов 2-карбокси-2-(К-ацетиламино) -3-(3',5'-ди-трет-бутил-4' -гидроксифенил)-пропаната калия (лиганда) с последующей визуализацией структур предполагают возможность существования кинетически независимых гидрат содержащих агломератов (структур) в водной среде. Реакционная способность таких агломератов связана с изменением энтропии и свободной энергии в зависимости от структуры сольватной оболочки лиганда.
Литература
1. В.А.Садовничий., В.Б.Сулимов. Суперкомпьютерные технологии в медицине Изд-во Моск. ун-та, Москва, 2009. С.16-23.
2. И.С. Рыжкина, Ю. В. Киселева, 0. А. Мишина, Э. М. Масагутова, С. Ю. Сергеева, С. Н. Судакова, С. Н. Подъячев, А. И. Коновалов, Изв.РАН, Сер.хим., 1399 (2014).
3. А. И. Коновалов, И. С. Рыжкина Изв.РАН, Сер.хим. , 1 (2014).
4. И. С. Рыжкина, Э.М. Масагутова, Ю. В. Киселева, А.И. Коновалов, ДАН, 428, (4), 487 (2009).
5. И.В. Жигачева, М.Е. Власова, Е.Я Каплан., В.Ю. Пахомов Вопросы медицинской химии, 39 (6), 6.( 1993).
6. И.В Жигачева., Е.Я Каплан., В.Ю Пахомов., Т.В. Розанцева, Д.С. Христианович, Е.Б. Бурлакова, М.Г. Воронков, ДАН, 340, (4), 547 (1995).
7. M.J.S Dewar., E.G Zoebisch., E.F Healy., J.J.P Stewart, J. Amer. Chem. Soc., 107, 3902- 3909, (1985).
8. J.J.P. Stewart J. Comp. Chem., 10, 209-220 (1989).
9. J.J.P Stewart. J. Mol. Modeling. 13, 1173-1213 (2007).
10. Л.А.Грибов, Элементы квантовой теории строения и свойств молекул, Изд-во Интеллект ,Москва, 2010, 172 с.
11. S Grimme. J. Comput. Chem., 25, 463-1473 (2004).
12. P. Jurewcka., J., Cern'y, P. Hobza., D. Salahub. J. Comput. Chem. 2007, v.28, p.p. 555-569
13. A.A.Volod'kin, G.E.Zaikov, E.B.Burlakova, S.M.Lomakin Organic chemistry, Biochemistry, Biotechnology, and Renewable Resoures and Development, 24, 271-283 (2013).
14. А.А. Володькин, В.Н. Ерохин, Е.Б. Бурлакова, Г.Е. Заиков, С.М. Ломакин, Ж.хим.физ. 32, (2), 66 (2013).
© А. А. Володькин, д.х.н., проф., вед. науч. сотр., Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН; Г. Е. Заиков, д.х.н., проф., гл. науч. сотр., Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, chembio@sky.chph.ras.ru; С. М. Ломакин, к.х.н., зав. лаб., Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН; Е. В. Коверзанова, ст. науч. сотр., Института химической физики им. Н.Н.Семенова РАН; Х. М. Ярошевская, к.х.н., доц., декан КНИТУ, asark@mail.ru
© A. A. Volodkin, Doctor of Chemical Sciences, professor, Institute of Biochemical Physics; G. E. Zaikov, Doctor of Chemical Sciences, professor, Honored scientist of Russian Federation. Institute of Biochemical Physics, Moscow. E-mail: chembio@sky.chph.ras.ru; S. M. Lomakin, Candidate of chemical sciences, Institute of Biochemical Physics; E. V. Koverzanova, senior scientific worker, Institute of Chemical Рhysics; Kh. M. Yaroshevskaya, Candidate of Chemical Sciences, Docent, Kazan National Research Technological University.
