CC BY
4© Коллектив авторов, 2023 Вопросы онкологии, 2023. Том 69, № 5 УДК 618.19-006.55
DOI 10.37469/0507-3758-2023-69-5-885-896
Д.А. Воронцов1, П.В. Крнворотъко2, Н.Д. Гладкова3, Т.Т. Табагуа2, А.А. Советский4, Е.Л. Бедерина3, М.А. Сироткина3, А.Ю. Воронцов1 С.В. Гамаюнов1, В.Ю. Зайцев4, Е.В. Губарькова3
Компрессионная оптическая когерентная эластография для оценки статуса лимфатических узлов при ранних стадиях
рака молочной железы
ТБУЗ НО «НОКОД», г. Нижний Новгород 2ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург 3ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России, г Нижний Новгород 4ИПФ РАН, г. Нижний Новгород
D.A. Vorontsov1, P.V. Krivorotko2, N.D. Gladkova3, T.T. Tabagua2, A.A. Sovetsky4,
E.L. Bederina3, M.A. Sirotkina3, A.Yu. Vorontsov1, S.V. Gamayunov1, V.Yu. Zaitsev4,
E.V. Gubarkova3
Compression Optical Coherence Elastography for Assessing Lymph Node
Status in Early Breast Cancer
'Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncology Center, Nizhny Novgorod, the Russian Federation 2N.N. Petrov National Medicine Research Center of Oncology, St. Petersburg, the Russian Federation 3Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, the Russian Federation 4Institute of Applied Physics of the RAS, Nizhny Novgorod, the Russian Federation
Введение. Оценка состояния лимфатических узлов является важным фактором для определения стадии заболевания и выбора оптимальной тактики лечения при раке молочной железы. В настоящее время остается потребность в применении новых высокоразрешающих методов визуализации, позволяющих интраоперационно оценивать статус лимфатических узлов, удаление которых будет достоверно определять степень распространения опухолевого процесса в регионарных лимфатических коллекторах без лимфаденэктомии. Таким методом может стать компрессионная оптическая когерентная эластография, способная оценивать упругие свойства биологических тканей, которые значительно изменяются при метастатическом поражении лимфатических узлов.
Цель. Изучить с помощью метода компрессионной оптической когерентной эластографии линейные (жесткость) и нелинейные упругие свойства лимфатических узлов при наличии или отсутствии в них метастазов рака молочной железы.
Материалы и методы. Всего было исследовано 27 послеоперационных сигнальных и аксиллярных лимфатических узлов у 24 пациентов с верифицированным раком молочной железы с клинической стадией Т1-2ШМ0. В исследовании использовался спектральный мультимодальный прибор для оптической когерентной томографии («БиоМед-Тех», г. Нижний Новгород), который обеспечивает выполнение компрессионной оптической когерентной эластографии с вычислением абсолютных значений жесткости (модуля Юнга в кПа) и параметра упругой нелинейности ткани. Верификацию полученных при оптической когерентной томографии данных проводили с помощью стандартного гистологического исследования и все лимфатические узлы были разделены на четыре группы: нормальные (неактив-
Introduction. Evaluating the status of lymph nodes (LNs) is a crucial factor in determining disease stage and selecting optimal treatment strategies for breast cancer (BC). Currently, there is a need for new high-resolution imaging methods that allow intraoperative assessment of LNs status. This assessment can reliably determine the extent of tumor spread in regional LNs without lymphadenectomy. One such method is compression optical coherence elastography (C-OCE), capable of assessing the elastic properties of biological tissues, which significantly change in metastatic LNs.
Aim. To investigate linear (stiffness) and nonlinear elastic properties of LNs using C-OCE with and without BC metastases.
Materials and methods. A total of 27 postoperative sentinel and axillary LNs from 24 patients with verified stage T1-2N0M0 BC were examined. A spectral multimodal optical coherence tomography (OCT) device was used in the study (BioMedTech LLC, Nizhny Novgorod). This device facilitated the execution of C-OCE, enabling the calculation of absolute stiffness values (Young's modulus, kPa) and the nonlinear elastic parameters of the tissue. Verification of OCT data was performed through standard histological analysis. LNs were classified into four groups: normal (inactive) (n = 6), reactive with follicular hyperplasia (n = 7), reactive with sinus histio-cytosis (n = 8), and metastatic (n = 6).
ные) (п = 6), реактивные с фолликулярной гиперплазией (п = 7), реактивные с синусовым гистиоцитозом (п = 8) и метастатические (п = 6).
Результаты. В результате было установлено, что нормальные лимфатические узлы на изображениях компрессионной оптической когерентной эластографии характеризуются самыми низкими значениями жесткости в области коры с сохраненными лимфоидными фолликулами (< 200 кПа). Реактивные лимфатические узлы с фолликулярной гиперплазией демонстрируют умеренное повышение жесткости (200-300 кПа) в области коры и более выраженное увеличение жесткости (400-600 кПа) в областях синусового гистиоцитоза. Метастатические лимфатические узлы характеризуются самыми высокими значениями жесткости (> 600 кПа). Взаимодополняющая оценка линейных и нелинейных упругих параметров ткани позволило с высокой статистической значимостью (р < 0,001) дифференцировать все четыре основные состояния лимфатических узлов.
Выводы. Компрессионная оптическая когерентная эла-стография позволяет дифференцировать нормальные, реактивные и метастатические лимфатические узлы. Метод демонстрирует высокий потенциал для быстрой интраопе-рационной оценки статуса лимфатических узлов в реальном времени и сохранения непораженных лимфоузлов.
Ключевые слова: компрессионная оптическая когерентная эластография; жесткость (модуль Юнга); нелинейные упругие свойства; лимфатические узлы; рак молочной железы; метастазы
Для цитирования: Воронцов Д.А., Криворотько П.В., Гладкова Н.Д., Табагуа Т.Т., Советский А.А., Бедерина Е.Л., Сироткина М.А., Воронцов А.Ю., Гамаюнов С.В., Зайцев В.Ю., Губарькова Е.В. Компрессионная оптическая когерентная эластография для оценки статуса лимфатических узлов при ранних стадиях рака молочной железы. Вопросы онкологии. 2023;69(5):885-896. doi: 10.37469/0507-37582023-69-5-885-896
Results. The study revealed that normal LNs in C-OCE images are characterized by the lowest stiffness values in the cortical area with preserved lymphoid follicles (< 200 kPa). Reactive LNs with follicular hyperplasia demonstrate moderate stiffness increase (200-300 kPa) in the cortex area and more pronounced stiffness elevation (400-600 kPa) in the areas of sinus histiocytosis. Metastatic LNs feature the highest stiffness values (> 600 kPa). Complementary evaluation of linear and nonlinear tissue elastic parameters allowed for a highly statistically significant differentiation (p < 0.001) of all four main LNs conditions.
Conclusions. C-OCE enables differentiation of normal, reactive, and metastatic LNs. The method demonstrates high potential for rapid real-time intraoperative assessment of LNs status and preservation of intact LNs.
Keywords: compression optical coherence elastography (C-OCE); stiffness (Young's modulus); nonlinear elastic properties; lymph nodes; breast cancer; metastasis
For citation: Vorontsov DA, Krivorotko PV, Gladkova ND, Tabagua TT, Sovetsky AA, Bederina EL, Sirotkina MA, Vorontsov AYu, Gamayunov SV, Zaitsev VYu, Gubarkova EV. Compression optical coherence elastography for assessing lymph node status in early breast cancer. Voprosy Onkologii. 2023;69(5):885-896. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-5-885896
И Контакты: Губарькова Екатерина Владимировна, [email protected]
Введение
В настоящее время, использование биопсии сигнального лимфатического узла (СЛУ) стало важным инструментом определения степени распространенности опухолевого процесса и выбора оптимальной тактики лечения у больных раком молочной железы (РМЖ) [1, 2]. Это привело к снижению необходимости проведения радикальной подмышечной лимфаденэктомии и, соответственно, уменьшению частоты сопутствующих осложнений (таких как лимфедема, нарушение чувствительности верхних конечностей, косметические дефекты). В настоящее время предоперационная инъекция коллоидным радиофармпрепаратом меченым 99тТс вблизи места первичной опухоли является «золотым стандартом» для дальнейшего интраоперацион-ного поиска СЛУ у больных РМЖ [3]. Однако использование радиофармпрепаратов имеет определенные недостатки, такие как побочные эффекты для пациентов и возможные ложноо-трицательные результаты [4, 5]. Последние связаны с тем, что только часть радиофармпрепарата поглощается в истинных СЛУ, тогда как
другая часть распространяется дальше и накапливается в следующей группе лимфатических узлов, которые являются узлами второго и более высокого порядков. Кроме того, было показано, что лишь 42 % СЛУ содержат метастазы [6], что указывает на то, что в остальных случаях удаляются лимфоузлы без опухолевых клеток. Следовательно, быстрая и надежная интраопе-рационная оценка СЛУ важна для определения статуса лимфатических узлов (т. е. наличия или отсутствия в них опухолевых клеток) в реальном времени.
Применимо использование нескольких интра-операционных методов диагностики, включая цитологическое исследование, анализ замороженных срезов и спектральную визуализацию для выявления метастазов в СЛУ при РМЖ. Все эти методы требуют хирургического иссечения лимфоузлов, что приводит к разрушению структурной целостности лимфатического узла и соответствующих лимфоидных структур. Были исследованы альтернативные оптические методы, позволяющие уменьшить количество удаленных лимфоузлов и свести к минимуму повреждение не пораженных метастазами узлов. Это методы
флуоресцентной визуализации [7, 8], спектроскопия упругого рассеяния [9] и оптическая когерентная томография (ОКТ) [10].
ОКТ, использующая излучение в ближнем инфракрасном диапазоне, является минимально инвазивным методом исследования приповерхностной внутренней структуры биологических тканей в реальном времени, без использования дополнительных красителей, без нарушения целостности тканей, визуализируя их структурные и функциональные особенности на глубину нескольких миллиметров, обеспечивает высокое пространственное разрешение порядка единиц микрометров [11]. Были предложены различные подходы к анализу ОКТ-сигнала, в т. ч. различные методы машинного обучения для автоматической классификации тканей молочной железы [12]. Дальнейшее увеличение возможностей ОКТ реализовано в различных функциональных расширениях этого метода. В частности, было предложено [13] применить к ОКТ эластогра-фические принципы ультразвука. В последние десятилетия продемонстрировано, что визуализация различий в упругих свойствах между доброкачественными и злокачественными тканями значительно повышает информативность стандартного ультразвукового исследования (УЗИ) [14]. УЗИ-эластография стала одним из наиболее перспективных методов ранней диагностики РМЖ [15], а также для оценки метастатического поражения лимфатических узлов [16, 17].
Аналогичным образом, компрессионная оптическая когерентная эластография (К-ОКЭ) стала одной из основных тенденций в развитии ОКТ для интраоперационного поиска границ резекции РМЖ [18, 19]. Недавние исследования продемонстрировали потенциал К-ОКЭ для визуализации микроархитектуры лимфатических узлов на основе оценки локальных изменений в деформации ткани [20].
В данной статье мы впервые демонстрируем применение К-ОКЭ для оценки как линейных (жесткости), так и нелинейных упругих свойств непораженных и пораженных метастазами лимфатических узлов с целью определения их статуса у больных РМЖ. Это может предоставить хирургу-онкологу ценную интраоперационную информацию в режиме реального времени о степени распространения опухолевого процесса в регионарных лимфатических коллекторах без лимфаденэктомии.
Материалы и методы
Подготовка образцов и гистологическое исследование. Пациентки, включенные в это исследование, имели ранее гистологически подтвержденный РМЖ с клинической стадией сТ1-2ШМ0; 1А-11А, и им была запланирована радикальная органосохраняющая операция (ОСО) или ампута-
ция молочной железы c биопсией СЛУ У всех больных интраоперационно была выполнена лимфосцинтиграфия после инъекции радиофармпрепарата (технеций-99т).
Методом ОКТ и К-ОКЭ было исследовано 27 удаленных лимфатических узлов у 24 пациентов в возрасте 54-73 лет. Все исследуемые лимфоузлы накопили радиофармпрепарат, что было доказано с использованием интраоперационного гамма-детектора RadPointer-Gamma. В каждом случае были проанализированы по 3-4 структурных ОКТ и К-ОКЭ изображений в зависимости от размера лимфатического узла. Всего было получено и проанализировано 80 К-ОКЭ и 80 структурных ОКТ изображений.
После проведения ОКТ исследования лимфатические узлы фиксировали в формалине и отправляли на стандартную гистопатологическую обработку с окраской гематоксилином и эозином. Гистологические образцы исследовали с помощью системы визуализации EVOS M7000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Уолтем, Массачусетс, США) в проходящем свете. По результату гистологического исследования лимфатические узлы были разделены на четыре группы: нормальные (неактивные) (n = 6), реактивные с фолликулярной гиперплазией (n = 7), реактивные с синусовым гистиоцитозом (n = 8) и метастатические (n = 6).
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Нижегородского онкологического диспансера (протокол № 12 от 23 декабря 2021 г., г. Нижний Новгород, Россия). Все пациенты, включенные в исследование, дали письменное информированное согласие.
Мультимодальный ОКТ прибор и получение К-ОКЭ-изображений. Исследование лимфатических узлов проведено на спектральном мультимодальном ОКТ приборе (ОКТ 1300-E, ООО «БиоМедТех», г. Нижний Новгород) с центральной длиной волны 1,31 мкм, разрешением по глубине ~ 15 мкм, поперечным разрешением ~ 20 мкм и глубиной сканирования ~ 1,7 мм (рис. 1 (а)). Прибор позволяет получать структурные и эластографические ОКТ-изображения в режиме реального времени размером 4,0 х 4,0 х 1,7 мм за 26 сек. Прибор оснащён стерилизуемым торцевым ОКТ-зондом с внешним диаметром объектива 10 мм (рис. 1 (а)), который подводится к исследуемой поверхности ткани контактно. Из трехмерного набора данных одновременно в режиме реального времени получают два типа изображений (структурные ОКТ и К-ОКЭ изображения) с одного участка ткани.
Методом компрессионной фазово-чувствительной ОКЭ были изучены линейные и нелинейные упругие свойства лимфатических узлов на основе визуализации деформаций (рис. 1 (г)), создаваемых в ткани прижатием ОКТ-зонда и оценки градиента межкадровой вариации фазы ОКТ-сигнала между соседними В-сканами (рис. 1 (в)). Пространственное разрешение ОКЭ-изобра-жений в 4 раза ниже, чем на структурных ОКТ-сканах, показывающих уровень обратного рассеяния, т. е. составляет ~ 30-50 мкм в обоих направлениях. Физические основы и детали получения К-ОКЭ-изображений подробно описаны в публикациях [21, 22]. Для количественной оценки абсолютных значений жесткости (модуля Юнга в кПа) при исследовании лимфатической ткани методом К-ОКЭ использовали тонкий полупрозрачный калибровочный силиконовый слой, обладающий линейно-упругими свойствами с предварительно откалиброванной жёсткостью (~ 100 кПа в данном исследовании), который помещается на поверхность исследуемой ткани. При этом известно, что опухолевые ткани обладают выраженными нелинейными упругими свойствами, т. е. модуль Юнга ткани существенно зависит от приложенного давления/ напряжения и деформации ткани [23, 24]. Поэтому, используя метод К-ОКЭ [23], мы использовали стандартизированное давление для количественной оценки жесткости
ткани ~ 4 кПа, а для оценки параметра нелинейности ткани ~ 0,5 кПа. Полученные изображения К-ОКЭ лимфатических узлов представлены в виде кодированных цветом карт жесткости (в диапазоне от нескольких единиц кПа до 1000 кПа), где более жесткие области (имеющие меньшую деформацию) показаны синим цветом, а более мягкие области (где деформация больше), показаны красным цветом (рис. 1 (д)). Диапазон значений жесткости для эластографических карт был подобран так, чтобы цвета наилучшим образом отображали разные типы ткани лимфатических узлов.
Анализ структурных ОКТ- и ОКЭ-изображений лимфатических узлов. Для дифференциации пораженных и непораженных метастазами лимфатических узлов использовалась как визуальная оценка структурных ОКТ-изображения, так и количественная оценка К-ОКЭ изображений. ОКТ-исследование проводилось через неповрежденную наружную капсулу лимфатического узла без нарушения структурной целостности образца ткани. Для каждого лимфоузла была получена серия К-ОКЭ изображений, ориентированных ортогонально длинной оси узла и расположенных на расстоянии 1 мм друг от друга. Затем после предварительной оценки качества, для каждого лимфатического узла были отобраны наиболее репрезентативные структурные ОКТ и К-ОКЭ-изображения без артефактов для детального анализа. Количество проанализированных изображений зависело от размера лимфоузла — чем больше узел, тем большее количество было получено для полной его оценки. Общее время ОКТ сканирования одного образца лимфатического узла размером 0,5-1 см составило 2-3 мин. в зависимости от количества сшиваемых изображений. Структурные ОКТ-изображения оценивались на основе уровня и распределения ОКТ-сигнала в корковом и мозговом веществе, чтобы оценить возможность обнаружения границы между капсулой и корой узлов.
На К-ОКЭ изображениях были оценены средние и медианные значения жесткости (модуль Юнга Е, кПа) и параметра нелинейности (в) в области коры для четырех основных типов узлов, отмеченных выше. Параметр нелинейности характеризует наклон зависимости жесткости от напряжения/давления и зависит от микроструктурных особенностей тканей [24]. Параметр нелинейности (в) является безразмерной величиной и подробно описан в работе [24]. Так для разных типов тканей модули Юнга могут совпадать, тогда как параметры нелинейности могут заметно отличаться, и наоборот. Максимальный контраст между компонентами ткани на К-ОКЭ-изображениях может достигаться для различных уровней давления, потому их значения следует оптимизировать для получения наиболее четкой дифференциальной диагностики типов/состояний тканей. Для количественной оценки упругих свойств лимфоузлов область интереса выбралась вручную в корковом слое с точным сопоставлением с данными гистологического исследования. Характерный размер области интереса составлял 300 х 1500 мкм для всех образцов лимфоузлов (рис. 2-5).
Статистический анализ. Для численной оценки результатов количественной обработки К-ОКЭ изображений использовались средние и медианные значения жесткости (Е) и параметра нелинейности (в). Результаты были выражены как Me [Q1; Q3], где Me — медиана анализируемого параметра, а [Q1; Q3] — значения 25-го и 75-го проценти-лей соответственно. Поскольку это исследование включает сравнение нескольких групп, был выбран U-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Расчеты проводились с использованием статистического программного обеспечения Prism 8.0.2 (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния).
Результаты
Представлены репрезентативные структурные ОКТ и К-ОКЭ изображения для нормальных (рис. 2), реактивных (рис. 3 и 4) и метастатических (рис. 5) сигнальных и аксиллярных лимфатических узлов с соответствующими гистологическими изображениями. Все они демонстрируют значительно различающееся распределение значений жесткости (выражено в кПа). В более широком диапазоне приложенного напряжения/давления соответствующие усредненные нелинейные кривые зависимостей напряжение-деформация и жесткости от напряжения для этих типов лимфатических узлов показаны на рис. 6.
Нормальные (неактивные) лимфатические узлы на гистологическом изображении характеризуются тонкой фиброзной капсулой (граница между лимфоидной тканью и окружающей жировой тканью) с интактными трабекулами, разделяющими кортикальные фолликулы (рис. 2 (б)). Структурные ОКТ-изображения нормального лимфатического узла четко визуализируют границу фиброзной капсулы между жировой тканью и кортикальными фолликулами (рис. 2 (в)). Фиброзная капсула демонстрирует более высокий уровень обратного рассеяния по сравнению с корковым слоем, в то время как окружающая жировая ткань имеет низкий сигнал рассеивания с характерной «сотовой» структурой (рис. 2 (в)). Эти наблюдения согласуются с более ранними результатами применения ОКТ для оценки структуры лимфатического узла [10]. Соответствующее изображение К-ОКЭ (рис. 2 (г)) показывает в основном низкие значения жесткости в области коры с проникающими полосами повышенной жесткости. Показано, что жировая ткань имеет самые низкие значения жесткости (Е ~ 20-100 кПа), фиброзная капсула и трабеку-лы, разделяющие фолликулы, выглядят довольно жесткими (Е ~ 600-800 кПа), кортикальные фолликулы визуализируются как области овальной формы со средними промежуточными значениями жесткости (Е ~ 150-200 кПа). Следует отметить, что К-ОКЭ изображения по сравнению со структурными ОКТ изображениями обеспечивают более высокий контраст морфологических структур лимфатического узла.
Реактивные лимфатические узлы гистологически характеризуются нарушением нормальной структуры (отсутствие четко видимых фолликулов и трабекул, (см. рис. 3 (б) и 4 (б)). Вместо этого отчетливо видна реактивная фолликулярная гиперплазия (рис. 3 (б)), а также участки синусового гистиоцитоза в центральной области узла (рис. 4 (б)). Синусовый гистиоци-тоз — широко распространенная неспецифическая реакция лимфоидной ткани, которая часто
Рис. 1. Спектральный мультимодальный ОКТ прибор с получением структурных и эластографических ОКТ изображений. (а) — ОКТ-прибор с торцевым ОКТ-зондом; (б) — В-скан структурного ОКТ-изображения лимфатического узла с калибровочным слабо рассеивающим слоем силикона на поверхности; (в) — карта изменения разности фаз между соседними В-сканами; (г) — карта визуализации кумулятивно накопленной деформации ткани; (д) — К-ОКЭ-изображение лимфатического узла с мягким калибровочным
слоем силикона на поверхности
Рис. 2. Нормальный (неактивный) аксиллярный лимфатический узел, полученный от пациентки К., 61 год, рак левой молочной
железы с T2N0M0G2 (II А), люминальный В-тип (HER-2-негативный). Выполнена ОСО на молочной железе с биопсией СЛУ Цифровая фотография иссеченного образца лимфатического узла (а); гистологическое изображение (б); структурное ОКТ (в) и К-ОКЭ (г) изображения. Сокращения: ЖТ — жировая ткань, ФК — фиброзная капсула, К — кортикальные фолликулы, Т — трабекулы. Черный прямоугольник (на в, г) обозначает область ткани лимфатического узла; серый пунктирный прямоугольник
в (г) обозначает область, в которой были количественно определены жесткость (модуль Юнга) и параметр нелинейности
Рис. 3. Реактивный аксиллярный лимфатический узел, полученный от пациентки А., 59 лет, рак левой молочной железы T1N0M0G1 (I ст), люминальный А-тип (HER-2-негативный). Выполнена ОСО с биопсией СЛУ слева. Цифровая фотография иссеченного образца лимфатического узла (а); гистологическое изображение (б); структурное ОКТ (в) и К-ОКЭ (г) изображения. Сокращения: ФК — фиброзная капсула, К — кора. Черный прямоугольник (на в, г) обозначает область ткани лимфатического узла, серый пунктирный прямоугольник (г) обозначает область, в которой были количественно определены жесткость (модуль Юнга) и параметр нелинейности
Рис. 4. Реактивный аксиллярный лимфатический узел,
полученный от пациентки Д., 73 года, рак левой молочной железы с T2N0M0G2 (II А), люминальный
В-тип (HER-2-негативный). Выполнена операция в объеме ОСО с биопсией СЛУ. Цифровая фотография
иссеченного образца лимфатического узла (а); гистологическое изображение (б); структурное ОКТ (в) и К-ОКЭ (г) изображения. Сокращения: К — кора, СГ — синусовый гистиоцитоз. Черный прямоугольник
(на в, г) обозначает область ткани лимфатического узла, серый пунктирный прямоугольник (г) обозначает область, в которой были количественно определены жесткость (модуль Юнга) и параметр нелинейности
Рис. 5. Случай метастатического сигнального лимфатического узла. Пациентка Г., 50 лет, рак левой молочной железы сT2N0M0/pT2Nsn1аM0G2 (II В), люминальный В-тип (HER-2-негативный). Выполнена операция в объеме
ампутации левой молочной железы с биопсией СЛУ слева. Цифровая фотография иссеченного образца лимфатического узла (а); гистологическое изображение (б); структурное ОКТ (в) и К-ОКЭ (г) изображения. Изображения К-ОКЭ демонстрирует самые высокие значения жесткости
для метастатических областей, полностью состоящих из опухолевых клеток. Сокращения: РК — раковые клетки, ЛТ — лимфатическая ткань. Черный прямоугольник (на в, г) обозначает область ткани лимфатического узла, серый пунктирный прямоугольник (г) обозначает область, в которой были количественно определены жесткость (модуль Юнга) и параметр нелинейности
2 4
Деформация, %
0 2 4 6 Напряжение, кПа
2 4 6 Напряжение, кПа
Рис. 6. Усредненные нелинейные кривые, характеризующие нелинейно-упругие свойства четырех типов лимфатических узлов, где (а) — зависимость напряжения от деформации, (б) — зависимость жесткости от давления и (в) — зависимость параметра нелинейности от давления для нормальных (зеленые линии), реактивных с фолликулярной гиперплазией (желтые линии), реактивных с синусовым гистиоцитозом (красные линии) и метастатических (черные линии) лимфатических узлов
(а)
X 800
5 400 о
p<0.0001
p<0.0001
p<0.001
p<0.0001
T
(6)
Нормальные Реактивные ЛУ Реактивные ЛУ Метастатические
(неактивные) с фолликулярной с синусовым ЛУ
ЛУ (п=16) гиперплазией гистиоцитозом (п=16) (п=14) (п=16)
200 180
Ч 100.
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
J
Нормальные Реактивные ЛУ Реактивные ЛУ Метастатические
(неактивные) с фолликулярной с синусовым ЛУ
ЛУ (п=16) гиперплазией гистиоцитозом (п=16) (п=14) (п=16)
1200
1000
160
140
120
600
80
60
40
200
20
0
0
Рис. 7. Количественная оценка модуля Юнга, измеренного при напряжении 4 кПа (а), и параметра нелинейности, измеренного при напряжении ~ 0,5 кПа (б) для различных типов лимфатических узлов. На каждой диаграмме размаха центральная линия означает медианные значения, «+» — среднее значение анализируемого параметра. Границы диаграмм размаха обозначают нижний/верхний квартили (25-й и 75-й процентили), усы — 95 % доверительные интервалы разброса данных. Отрезки указывает на статистически значимые различия между исследуемыми группами (и-критерий Манна - Уитни с поправкой Бонферрони), п — количество
анализируемых К-ОКЭ изображений
наблюдается в лимфоузле. Повышенная плотность клеток в корковом слое, когда лимфоузел становится реактивным, способствует повышенному рассеянию сигнала на структурных ОКТ изображениях. Повышенная интенсивность рассеяния коры становится сравнимой с интенсивностью рассеяния фиброзной капсулы, что ухудшает дифференциацию капсулы от коры на структурных ОКТ-изображениях (рис. 3 (в)). Характер рассеяния на структурных ОКТ-изображениях не показывает заметной разницы между реактивными лимфатическими узлами с фолликулярной гиперплазией (рис. 3 (в)) и лимфоузлами с наличием синусового гистиоцитоза (рис. 4 (в)). На изображениях К-ОКЭ реактивные лимфоузлы с фолликулярной гиперплазией (рис. 3 (г)) в отличие от нормальных демонстрируют более однородное распределение умеренно повышенных значений жесткости в области коркового слоя (Е ~ 180-250 кПа). Изображения К-ОКЭ реактивного лимфоузла с синусовым ги-стиоцитозом (рис. 4 (г)) демонстрируют более высокие значения жесткости (Е ~ 450-800 кПа) в области коры.
На рис. 5 показан репрезентативный случай метастатического лимфатического узла. Гистологическое изображение на рис. 5 (б) демонстрирует наличие метастаза (размером 3 мм) в центральной части лимфоузла, имеющего четкие границы с частично сохранившимися участками лимфатической ткани по краям узла. Аналогично реактивному лимфатическому узлу, на структурном ОКТ-изображении наблюдается повышенное обратное рассеяние в области скопления раковых клеток, демонстрирующее отсутствие
четких границ между фиброзной капсулой и корой (рис. 5 (в)). Соответствующее изображение К-ОКЭ (рис. 5 (г)) показывает высокие значения жесткости (Е > 600 кПа) в центральной области лимфоузла, морфологически соответствующих участкам раковых клеток в корковом слое. Области меньшей жесткости на К-ОКЭ изображениях метастатических ЛУ можно отнести к частично сохранившимся фрагментам лимфатической ткани с меньшей жесткостью (Е < 400 кПа).
В дополнение к К-ОКЭ изображениям распределения значений жесткости, показанным на рис. 2-5 при приложенном стандартизированном давлении около 4 кПа, на рис. 6 показаны примеры кривых, характеризующих нелинейно-упругие свойства ткани для четырех типов лимфатических узлов в более широком диапазоне давления/напряжения. Данные для этих кривых сначала усредняются по пространству в пределах прямоугольных зон, показанных на рис. 2-5 серыми пунктирными линиями. Затем усредненные по пространству данные (найденные для каждого образца), дополнительно усредняются по каждому набору образцов всех четырех типов лимфатических узлов. На рис. 6 (а) показано, что при умеренных деформациях 1-6 % кривые зависимости приложенного напряжения от деформации ткани отличаются от прямых линий, т. е. демонстрируют выраженную нелинейность ткани. Эти кривые значительно отличаются для различных типов лимфатических узлов, а их локальный наклон соответствует текущему модулю Юнга. Эти кривые могут быть аппроксимированы плавными зависимостями, а их производные, построенные как функции текущего
давления (напряжения), иллюстрируют сильную изменчивость текущего модуля Юнга. Как видно из рис. 6 (б), различия по величине модуля Юнга между обсуждаемыми типами лимфоузлов выше при больших напряжениях. Для сравнения значений модуля Юнга мы выбрали напряжение 4 кПа. Этот уровень напряжения биологически неразрушающий и обеспечивает лучший контраст между различными типами лимфоузлов, чем при напряжении < 4 кПа. Получаемые ОКЭ методом нелинейные кривые напряжение-деформация позволяют оценить и параметр нелинейности (Р), дифференцируя кривые для модуля Юнга, показанные на рис. 6 (б). По зависимости параметра нелинейности от давления (рис. 6 (в)) видно, что контраст между изученными типами лимфатических узлов выше при меньшем давлении/напряжении (~ 0,5 кПа).
В результате установлено, что нормальные и реактивные лимфатические узлы с фолликулярной гиперплазией (зеленые и желтые линии, рис. 6) демонстрируют значительно меньший модуль Юнга и параметр нелинейности по сравнению с метастатическими лимфоузлами (черные линии, рис. 6). Упругие свойства реактивных лимфоузлов с синусовым гистиоцитозом (красные линии, рис. 6) являются промежуточными между вышеупомянутыми двумя сильно отличающимися типами лимфатических узлов.
На рис. 7 показана общая тенденция изменения величины параметра жесткости (рис. 7 (а)) и параметра нелинейности (рис. 7 (б)) на основе количественной оценки К-ОКЭ-изображений для каждого исследованного состояния коркового слоя различных типов лимфатических узлов. Было установлено, что метастатические лимфоузлы характеризуются самыми высокими показателями жесткости — 682 [575; 828] кПа и статистически значимо отличаются (р < 0,001) от реактивных лимфоузлов с фолликулярной гиперплазией (Е = 192 [185; 219] кПа); реактивных лимфоузлов с синусовым ги-стиоцитозом — 453 [417; 484] и нормальных лимфоузлов (Е = 122 [115; 141] кПа). Параметр нелинейности также показал высокое статистически значимое отличие метастатических лимфатических узлов от всех остальных типов непораженных метастазами узлов. Метастатические лимфатические узлы характеризуются самыми высокими показателями параметра нелинейности — 133,5 [110,1; 165,8]; реактивные — промежуточными значениями параметра нелинейности с фолликулярной гиперплазией 34,8 [22,7; 50,6] и с синусовым гистиоцито-зом — 77,1 [68,2; 92,1]. Нормальные (неактивные) лимфатические узлы характеризуются самыми низкими значениями параметра нелинейности — 5,7 [3,7; 12,0].
Таким образом, показано, что с точки зрения средней жесткости метастатические лимфоузлы существенно отличаются от нормальных и реактивных лимфоузлов с фолликулярной гиперплазией. При этом существует вероятность совпадения значений жесткости метастатических лимфоузлов с реактивными лимфоузлами с синусовым гистиоцитозом. Параметр нелинейности показал гораздо лучшее разделение между метастатическими и реактивными с синусовым гистиоцитозом лимфатическими узлами, хотя два типа реактивных лимфоузлов не так сильно отличаются с точки зрения параметра нелинейности. Взаимодополняющее использование как линейных, так и нелинейных упругих параметров позволяет точно дифференцировать все четыре основных состояния лимфатических узлов.
Обсуждение
В представленном исследовании мы демонстрируем способность К-ОКЭ, со стандартизированным давлением на исследуемые ткани, быстро и надежно дифференцировать четыре основных типа лимфатических узлов: нормальные (неактивные), реактивные с фолликулярной гиперплазией или с синусовым гистиоцитозом, а также метастатические лимфоузлы. В рассмотренной работе использованы лимфатические узлы, выделенные при биопсии СЛУ и лимфаденэктомии, чтобы сопоставить с данными гистологического анализа. Важно отметить, что использование значений жесткости (модуля Юнга) оказалось недостаточным для их надежной дифференциации. Комбинация с параметром упругой нелинейности позволила четко разграничить все четыре типа лимфатических узлов. Кроме того, методом К-ОКЭ на послеоперационных образцах были выявлены метастазы в региональных лимфатических узлах в ранее установленной клинической стадии без метастазов, что позволило уточнить стадию РМЖ. Было установлено, что К-ОКЭ по сравнению со структурной ОКТ, обладает более высоким потенциалом для интраоперационной оценки статуса сигнальных и аксиллярных лимфоузлов у больных РМЖ. В будущих исследованиях это может предоставить хирургу-онкологу ценную и точную информацию в режиме реального времени о наличии/отсутствии метастазов, что важно для снижения связанных с этим рисков и осложнений (таких как лимфе-дема) в результате чрезмерного хирургического удаления лимфоидных структур.
Преимущество К-ОКЭ заключается в сохранении целостности лимфатического узла по сравнению с гистологическим исследованием. Кроме того, К-ОКЭ обладает потенциалом для
выявления уникальных микроструктурных особенностей, наблюдаемых в капсуле и коре лимфоузла. Эти признаки соответствуют известным морфологическим изменениям в реактивных и метастатических СЛУ и доступны в пределах глубины визуализации при ОКТ. Фактическое интраоперационное К-ОКЭ-исследование может быть проведено при использовании игольчатых или эндоскопических ОКТ-зондов, которые применяются прижизненно в реальном времени для контрольного анализа лимфоузлов без необходимости биопсии [47].
В качестве альтернативных методов интрао-перационного анализа СЛУ в более ранних исследованиях изучались возможности классической ОКТ с анализом интенсивности обратного рассеяния и оценки оптического коэффициента затухания [25]. Различия в уровне рассеяния позволяют достаточно четко дифференцировать фиброзную капсулу от коры в нормальных лимфоузлах, а также выявляют увеличение интенсивности сигнала рассеяния в коре реактивных и метастатических лимфатических узлов. Эти исследования продемонстрировали достаточно высокую чувствительность (92 %) и специфичность (83 %) при визуализации структурных ОКТ-изображений для дифференциальной диагностики пораженных и непораженных метастазами лимфоузлов. В предыдущих исследованиях были проведены первые пилотные исследования методом К-ОКЭ для визуализации микроархитектуры лимфатических узлов на основе оценки локальных изменений в деформации злокачественной и доброкачественной лимфоидных тканей [20]. Было установлено, что механический контраст, обеспечиваемый К-ОКЭ, дополняет оптический контраст, обеспечиваемый структурной ОКТ, и помогает дифференцировать злокачественную опухоль от неповрежденной лимфо-идной ткани.
В данной работе мы использовали К-ОКЭ для оценки характерных значений жесткости и упругой нелинейности для нормальных (неактивных), реактивных и метастатических лимфатических узлов. Наше исследование показало, что по сравнению со структурными ОКТ изображениями, К-ОКЭ обеспечивает значительно более высокий контраст между различными типами структурных изменений в лимфоузлах, включая идентификацию таких структур, как трабекулы, области гиперплазии, медулярные синусы с гистиоцитозом и наличием клеток злокачественных опухолей. Все эти структуры хорошо соответствуют гистологическим изображениям.
Также важно подчеркнуть, что К-ОКЭ позволяет количественно определять упругие свойства ткани. Однако следует напомнить, что лимфоид-
ные ткани, как и многие другие, являются явно нелинейными, так что характерные диапазоны жесткости и параметров нелинейности существенно зависят от приложенного напряжения/ давления. Без должного контроля приложенного напряжения расчетные значения могут непредсказуемо изменяться и приводить к ложнопо-ложительным и ложноотрицательным выводам. Примеры таких ложных эластографических результатов, вызванных недостаточно контролируемым напряжением, обсуждались для тканей РМЖ в предыдущих исследованиях [23, 24]. Мы оценили модуль Юнга лимфатических узлов для приложенного напряжения около 4 кПа, а для оценки параметра нелинейности использовано напряжение около 0,5 кПа, что является оптимальным.
Наши результаты показывают хорошее согласие с ранее полученными результатами по измерению жесткости в тканях РМЖ [19, 24]. Измерения жесткости ткани молочной железы для скоплений раковых клеток составили > 420 кПа, для лимфоцитарного инфильтрата — 290-420 кПа, а для жировой ткани — < 100 кПа. Кроме того, разрешение К-ОКЭ (~ 30-50 мкм) потенциально допускает возможность обнаружить небольшие скопления раковых клеток (микрометастазы — от 0,05 до 2 мм) в пределах СЛУ.
К ограничениям метода К-ОКЭ можно отнести возможные артефакты на изображениях при оценке упругих свойств неоднородных участков ткани, но они были менее значительными, чем артефакты на структурных ОКТ изображениях, из-за улучшенного контраста между различными структурами тканей лимфоузлов. Кроме того, эластографическая визуализация является сложной задачей для очень тонких тканевых структур, таких как фиброзная капсула и трабекулы лимфоузла. В некоторых случаях совместное сопоставление ОКТ и гистологических изображений затруднено из-за деформации тканей во время К-ОКЭ исследования, а также изменения объема ткани, после фиксации в формалине и стандартной гистологической обработки. Для преодоления ограничения по глубине визуализации в ткани могут быть использованы миниатюрные ОКТ-зонды, встроенные в иглы.
Представленные в данной работе результаты представляют собой базовый уровень использования метода К-ОКЭ для исследования лимфатических узлов и являются первой попыткой к его применению в клинических условиях. Безусловно, необходимы дополнительные ex vivo и in vivo исследования для дальнейшего внедрения К-ОКЭ в клиническую практику. На рис. 7 показано высокое статистически
значимое отличие (р < 0,001) всех четырех типов исследуемых лимфоузлов на основе проведенного ограниченного объема данных, однако требуются дальнейшие крупномасштабные исследования с большим числом пациентов для получения надежных оценок диагностической точности (чувствительности и специфичности). Кроме того, следующим этапом применения метода К-ОКЭ может стать реализация автоматической сегментации изображений К-ОКЭ на основе установленных диапазонов значений жесткости и параметра нелинейности для различных структурных (морфологических) компонентов пораженных и непораженных метастазами СЛУ аналогично автоматической сегментации опухолевой и неопухолевой ткани РМЖ [19]. В будущих исследованиях мы также планируем оценить метастатические лимфатические узлы при различных гистологических вариантах РМЖ. Особенно это важно при дольковом раке, учитывая его гистологические особенности, при котором лимфатический путь метастазирования часто не является основным.
Подводя итог, можно сказать, что К-ОКЭ обладает большим потенциалом для дальнейшего интраоперационного использования в дополнение к послеоперационному гистологическому анализу с оценкой СЛУ в режиме реального времени. Это позволит сохранить как непораженные метастазами лимфатические узлы, так и их лимфатические сосуды и, таким образом, снизить объем проведения лимфаденэктомии и связанные с этим риски и осложнения. Безусловно результаты нашего исследования являются весьма предварительными. Данная методика требует большого исследования на проспективном материале.
Выводы
В данном исследовании мы сообщили о первом применении К-ОКЭ для оценки как линейных, так и нелинейных упругих свойств сигнальных и аксиллярных лимфатических узлов с целью определения их статуса, что является важным фактором для выявления метастазов и уточнения стадии РМЖ. Показано, что визуализация методом К-ОКЭ позволяет лучше дифференцировать особенности морфологических структур лимфоузлов по сравнению с классической структурной ОКТ. Описанный метод К-ОКЭ, обладая пространственным разрешением порядка 30-50 мкм, способен количественно оценить жесткость и параметр упругой нелинейности ткани и выявлять как макро- , так и микрометастазы РМЖ. Учёт двух упругих параметров К-ОКЭ (линейных и нелинейных) позволяет с высокой статистиче-
ской значимостью дифференцировать пораженные и непораженные метастазами лимфоузлы. Полученные результаты указывают на то, что К-ОКЭ обладает высоким потенциалом в качестве нового эффективного прижизненного метода интраоперационного определения статуса лимфатических узлов in situ и оценки степени распространения РМЖ в регионарных лимфатических коллекторах для сохранения непораженных лимфатических узлов.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
Финансирование
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 18-75-10068.
Funding
The study was conducted with the support of the Russian Science Foundation, grant 18-75-10068.
Участие авторов:
Гладкова Н.Д., Воронцов А.Ю., Гамаюнов С.В. — создание концепции и дизайна исследования; Воронцов Д.А., Губарькова Е.В., Советский А.А. — получение данных для анализа, анализ полученных данных; Бедерина Е.Л. — анализ гистологического материала; Воронцов Д.А., Гладкова Н.Д., Зайцев В.Ю., Губарько-ва Е.В. — написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи;
Криворотько П.В., Табагуа Т.Т., Сироткина М.А. — редактирование текста рукописи. Authors' contributions
Gladkova N.D., Vorontsov A.Yu., Gamayunov S.V. — conception and design of the study; Vorontsov D.A., Gubarkova E.V., Sovetsky A.A. — data acquisition and analysis;
Bederina E.L. — analysis of histological material; Vorontsov D.A., Gladkova N.D., Zaytsev V.Yu., Gubarkova E.V. — manuscript text writing, review of publications on the article's topic;
Krivorotko P.V., Tabagua T.T., Sirotkina M.A. — manuscript text editing.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lyman GH, Somerfield MR, Bosserman LD, et al. Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35(5):561-564. https:// doi.org/10.1200/JC0.2016.71.0947.
2. Криворотько П.В., Табагуа Т.Т., Комяхов А.В., и др. Биопсия сигнальных лимфатических узлов при раннем раке молочной железе: опыт НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Вопросы онкологии. 2017;63(2):267-273 [Krivorotko PV, Tabagua TT, Komyakhov AV, et al. Sentinel lymph node biopsy in early breast cancer: the experience of the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology. Voprosy Onkologii. 2017;63(2):267-273 (In Russ.)]. https:// doi.org/10.18027/2224-5057-2016-4s1-4-8.
3. Berrocal J, Saperstein L, Grube B, et al. Intraoperative injection of Technetium-99m sulfur colloid for sentinel lymph
node biopsy in breast cancer patients: a single institution experience. Surg Res Pract. 2017;2017:5924802. https://doi. org/10.1155/2017/5924802.
4. Mazouni C, Koual M, De Leeuw F, et al. Prospective evaluation of the limitations of near-infrared imaging in detecting axillary sentinel lymph nodes in primary breast cancer. Breast J. 2018;24(6):1006-1009. https://doi. org/10.1111/tbj.13123.
5. Криворотько П.В., Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., и др. Методологические проблемы биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы. Вопросы онкологии. 2015;61(3):418-423 [Krivorotko PV, Kanaev SV, Semiglazov VF, et al. Methodological problems of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. Voprosy Onkologii. 2015;61(3):418-423 (In Russ.)].
6. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma: A metaanalysis. Cancer. 2006;106(1):4-16. https://doi. org/10.1002/cncr.21568.
7. Meric-Bernstam F, Rasmussen JC, Krishnamurthy S, et al. Toward nodal staging of axillary lymph node basins through intradermal administration of fluorescent imaging agents. Biomed Opt Express. 2013;5(1):183-96. https://doi. org/10.1364/B0E.5.000183.
8. Krivorotko P, Zhiltsov E, Tabagua T, et al. Immediate results of determining the sentinel lymph nodes in breast cancer patients using a combination of radioisotope and fluorescent methods. Eur J Cancer. 2018;92:s69-s70. https:// doi.org/10.1016/S0959-8049(18)30433-7
9. Zhu Y, Fearn T, Chicken DW, et al. Elastic scattering spectroscopy for early detection of breast cancer: partially supervised Bayesian image classification of scanned sentinel lymph nodes. J Biomed Opt. 2018;23(8):1-9. https://doi. org/10.1117/1.JB0.23.8.085004.
10. McLaughlin RA, Scolaro L, Robbins P, et al. Imaging of human lymph nodes using optical coherence tomography: potential for staging cancer. Cancer Res. 2010;70(7):2579-84. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-4062.
11. Leitgeb R, Placzek F, Rank E, et al. Enhanced medical diagnosis for dOCTors: a perspective of optical coherence tomography. J Biomed Opt. 2021;26(10):100601. https://doi. org/10.1117/1.JB0.26.10.100601.
12. Foo KY, Newman K, Fang Q, et al. Multi-class classification of breast tissue using optical coherence tomography and attenuation imaging combined via deep learning. Biomed Opt Express. 2022;13(6):3380-3400. https://doi.org/10.1364/ B0E.455110.
13. Schmitt J. OCT elastography: imaging microscopic deformation and strain of tissue. Opt Express. 1998;3(6):199-211. https://doi.org/10.1364/oe3.000199.
14. Sigrist RMS, Liau J, Kaffas AE, et al. Ultrasound elastography: review of techniques and clinical applications. Theranostics. 2017;7(5):1303-1329. https://doi.org/10.7150/ thno.18650.
15. Бусько Е.А., Мищенко А.В., Семиглазов В.В., Табагуа Т.Т. Эффективность УЗИ и соноэластографии в диагностике непальпируемых и пальпируемых образований молочной железы. Вопросы онкологии. 2013;3:375-381 [Busko ЕА, Mishchenko AV, Semiglazov VV, Tabagua ТТ. Efficacy of ultrasound and sonoelastography in diagnosis of non-palpable and palpable breast lesions. Voprosy Onkologii. 2013;59 (3):375-381 (In Russ.)].
16. Ковалева Е.В., Данзанова Т.Ю., Синюкова Г.Т., и др. Мультипараметрическая ультразвуковая диагностика
измененных лимфатических узлов при первичномно-жественных злокачественных опухолях, включающих рак молочной железы и лимфому. Злокачественные опухоли 2018;8(4):37-44 [Kovaleva EV, Danzanova TYu, Sinyukova GT, et al. Multiparametric ultrasound diagnosis of metastatic and lymphoproliferative changes in lymph nodes in primary-multiple malignant tumors, including breast cancer and lymphoma. Malignant Tumours. 2018;8(4):37-44 (In Russ.)]. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2018-8-4-37-44.
17. Борсуков А.В., Морозова Т.Г., Ковалев А.В., и др. Тенденции развития компрессионной соноэластографии поверхностных органов и эндосонографии в рамках стандартизации методики. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015;2 [Borsukov AV, Morozova TG, Kovalev AV, at al. Trends in the development of compression sonoelastography superficial organs and endosonography in the field of the standardization methods. Journal of New Medical Technologies. eJournal. 2015;2 (In Russ.)]. https:// doi.org/10.12737/10745.
18. Gong P, Chin SL, Allen WM, et al. Quantitative micro-elastography enables in vivo detection of residual cancer in the surgical cavity during breast-conserving surgery. Cancer Res. 2022;82(21):4093-4104. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-0578.
19. Gubarkova EV, Sovetsky AA, Zaitsev VY, et al. OCT-elastography-based optical biopsy for breast cancer delineation and express assessment of morphological/molecular subtypes. Biomed Opt Express. 2019;10(5):2244-2263. https://doi. org/10.1364/BOE.10.002244.
20. McLaughlin RA, Latham B, Sampson DD, et al. Investigation of optical coherence micro-elastography as a method to visualize micro-architecture in human axillary lymph nodes. BMC Cancer. 2016;16(1):874. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2911-z.
21. Zaitsev VY, Matveyev AL, Matveev LA, et al. Strain and elasticity imaging in compression optical coherence elastography: The two-decade perspective and recent advances. J Biophotonics. 2021;14(2):e202000257. https:// doi.org/10.1002/jbio.202000257.
22. Matveyev AL, Matveev LA, Sovetsky AA, et al. Vector method for strain estimation in phase-sensitive optical coherence elastography. Laser Phys. Lett. 2018;15:065603. https://doi.org/10.1088/1612-202X/aab5e9.
23. Sovetsky AA, Matveyev AL, Matveev LA, et al. Full-optical method of local stress standardization to exclude nonlinearity-related ambiguity of elasticity estimation in compressional optical coherence elastography. Laser Phys. Lett. 2020;17:065601. https://doi.org/10.1088/1612-202X/ ab8794.
24. Gubarkova EV, Sovetsky AA, Matveev LA, et al. Nonlinear elasticity assessment with optical coherence elastography for high-selectivity differentiation of breast cancer tissues. Materials (Basel). 2022;15(9):3308. https://doi.org/10.3390/ ma15093308.
25. Grieve K, Mouslim K, Assayag O, et al. Assessment of sentinel node biopsies with full-field optical coherence tomography. Technol Cancer Res Treat. 2016;15(2):266-74. https://doi.org/10.1177/1533034615575817.
Поступила в редакцию 04.05.2023 Прошла рецензирование 31.05.2023 Принята в печать 15.06.2023
Сведения об авторах
Воронцов Дмитрий Алексеевич / Vorontsov Dmitry Alekseevich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6692-2081.
Криворотько Петр Владимирович / Krivorotko Petr Vladimirovich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4898-9159.
Гладкова Наталья Дорофеевна / Gladkova Natalia Dorofeevna / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-8386-7157.
Табагуа Тенгиз Тенгизович / Tabagua Tengiz Tengizovich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1471-9473.
Советский Александр Александрович / Sovetsky Aleksandr Alexandrovich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5325-8334.
Бедерина Евгения Львовна / Bederina Evgenia Lvovna / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5368-8396.
Сироткина Марина Александровна / Sirotkina Marina Aleksandrovna / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4665-8292.
Воронцов Алексей Юрьевич / Vorontsov Alexey Yurievich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3657-5274.
Гамаюнов Сергей Викторович / Gamayunov Sergey Viktorovich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0223-0753.
Зайцев Владимир Юрьевич / Zaitsev Vladimir Yuryevich / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2122-2943.
Губарькова Екатерина Владимировна / Gubarkova Ekaterina Vladimirovna / ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5416-3241, эл. почта: [email protected].
