CC BY
16
ISSN 1998-4812
25
раздел ХИМИЯ
547.317:543.429.23
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2022.1.4
КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ ПО ТИПУ «ГОСТЬ - ХОЗЯИН» В СИСТЕМЕ о-ЙОДБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА - ^-ГЛИЦИРРИЗИНОВАЯ КИСЛОТА
1* 1 2 2 И. Р. Гилемханов , О. В. Шишкова , И. Г. Конкина , А. Н. Лобов ,
С. П. Иванов2, Ю. И. Муринов2
1Уфимский государственный нефтяной технический университет Россия, Республика Башкортостан, 450062 г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.
2Уфимский институт химии УФИЦ РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 69.
Тел.: +7 (347) 2289134.
*Email: irkonk@anrb.ru
Методом ЯМР 1^ спектроскопии в MеOD-d4. проведена оценка участия функциональных групп молекул реагентов по типу «гость - хозяин» при взаимодействии носителя фарма-конов в-глицирризиновой кислоты с о-йодбензойной кислотой. Было выполнено полное отнесение сигналов ядер углерода для молекул реагентов при шести мольных соотношениях. На основе анализа диаграмм изменения химических сдвигов атомов углерода различных функциональных групп от соотношения реагентов показано, что наиболее предпочтительными для взаимодействия являются сопряженная связь гликозида и карбоксильные группы при агликоне в-глицирризиновой кислоты и в молекуле о-йодбензойной кислоты. Различия в стереохимиче-ской доступности сопряженной связи, обусловленные количеством о-йодбензойной кислоты, определяют участие в образовании клатратов остатков в-глюкуроновых кислот в дисахаридном фрагменте в-глицирризиновой кислоты и ароматического кольца о-йодбензойной кислоты.
Ключевые слова: глицирризиновая кислота, о-йодбензойная кислота, образование клат-ратов, мольные соотношения, участие функциональных групп.
Один из современных подходов в медицинской химии - создание лекарственных препаратов на основе доступных соединений растительного происхождения, в частности таких низкомолекулярных метаболитов, как природные гликозиды [1]. Для химической модификации, а также в качестве носителя фармаконов, успешно используется три-терпеновый гликозид из корней солодки (Glycyr-rhiza glabra L. и G. uralensis Fisher) ß-глицирризи-новая кислота - 20у#-карбокси-11-оксо-30-норолеан-12-ен-3 ß-ra-2 -О-#-0-глюкопирануронозил-альфа^ -глюкопиранозид уроновая кислота (GA), обладающий широким набором физиологически значимых свойств [2-3]. Опубликованы ряд экспериментальных фактов, подтверждающих высокую терапевтическую активность супрамолекулярных конъю-гатов глицирризина. Получать соединения включения по типу «гость-хозяин» с молекулами фармаконов позволяет присутствие в молекуле GA гидрофильного углеводного фрагмента (два остатка ß-глюкуроновой кис-гидрофобного тритерпенового (остаток гли-цирретовой кислоты), что дает возможность образования в самоассоциатах GA эндолипофиль-ной полости в гидрофильной среде, соответствую-
лоты)
щей физиологическим условиям [4]. Подход глико-зидного клатрирования фармаконов глицирризино-вой кислотой позволяет в несколько раз снизить дозу лекарственного соединения при сохранении базового уровня его специфической активности и может рассматриваться как основа научной разработки высокоэффективных лекарственных препаратов [5-6]. В последние годы проводятся систематические исследования в области синтеза и фармакологической активности комплексов GA с препаратами сердечно-сосудистого [7] и противовоспалительного действия [8], антиоксидантами [9]; для ряда препаратов были изучены стехиометрия и термодинамика комплексообразования с GA [10-11], показано увеличение растворимости и биодоступности исходных соединений [9; 12]. Изменение устойчивости комплексов GA с гипотензивным препаратом нифедипином в зависимости от рН представлено в статье [13]. Нами было изучено участие функциональных групп реагентов при образовании клатратов GA с мультицелевым нейропротектором 2,8-диметил-5 [2-(6"-метилпиридин-3"-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагид-ро-Ш-пиридо[4,3-Ь] индолом (DMPI), - действующим веществом препарата «Димебон» [14].
В настоящей работе изучалось взаимодействие GA с йодсодержащим соединением, включенным в Фармакопею Республики Беларусь - о-йодбензойной кислотой (Ш).
Синтез новых йодсодержащих соединений представляет интерес с двух точек зрения. Во-первых, это необходимость
расширения ассортимента антимикробных и анти-микотических препаратов, в связи с эффектом быстрой выработки резистентности патогенной микрофлоры к применяемым антибиотикам [15]. Во-вторых, серьезную озабоченность медиков всего мира вызывает нерешенная проблема йододефици-та [16-17]. Ранее в результате проведенных исследований методами элементного анализа, ИК и УФ спектроскопии нами было показано образование супрамолекулярного комплекса с нековалентны-ми связями между о-йодбензойной кислотой и р-глицирризиновой кислотой [18]. Целью данного исследования явилась оценка участия различных функциональных групп молекул GA и BI при взаимодействии этих реагентов по типу «гость-хозяин» методом ЯМР 13C спектроскопии.
Экспериментальная часть
Кристаллическая глицирризиновая кислота (20р-Карбокси-11-оксо-30-норолеан-12-ен-3р-ил-2-О-Р-Б-глюкопирануронозил-альфа-Б-глюкопиранозид-уро-новая кислота), (95-97%) (GA) была приготовлена как в [19], т. пл. 220-223 °С. о-Йодбензойная кислота (Sigma-Aldrich, 98%) использовалась без дополнительной очистки.
ЯМР 1H и 13C спектры образцов были зарегистрированы на импульсном спектрометре Bruker Avance-III 500 MHz с рабочей частотой 125.47 МГц (13C) с использованием 5 мм датчика с Z-градиен-том PABBO при постоянной температуре образца
Параметры спектров ЯМР 13С GA при
298 К. С целью увеличения цифрового разрешения применялось дополнение нулями и умножение Фурье-образа спектра на экспоненциальную функцию (1Ь= 0.1 Гц для 1И и 1 Гц для 13С).
Двумерные спектры зарегистрированы в стандартных режимах многоимпульсных последовательностей программного обеспечения прибора [20]. Химические сдвиги в спектрах ЯМР 1Н и 13С приведены в м.д. относительно сигнала внутреннего стандарта - тетраметилсилана (ТМС). Пробы готовились в концентрации 30-40 мг на 0.5 мл растворителя (МеОБ-й?4). Критерием оценки взаимодействия служили данные об изменении величин химических сдвигов в спектрах ЯМР 13С соответствующих атомов углерода вЛ и В1 при различных мольных соотношениях В1:вЛ (2 : 1, 1 : 1, 1 : 2 и 1 : 4) по сравнению с исходными реагентами.
Результаты и их обсуждение
Для оценки участия различных функциональных групп молекул ув-глицирризиновой кислоты при взаимодействии с В1 было проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С (табл. 1-2) исходных реагентов, а также их молекул в реакционных смесях с различными мольными соотношениями, что увеличивает достоверность сделанных выводов при изучении систем со слабыми некова-лентными взаимодействиями.
Таблица 1
ных соотношениях с о-В1 (МеОБ-<14)
Химические сдвиги GA (5, м.д. ) Химические сдвиги GA (5, м.д. )
C(i) при мольном соотношении BI:GA Ci) при мольном соотношении BI:GA
0:1 2:1 1:1 1:2 1:4 0:1 2:1 1:1 1:2 1:4
С(1) 40.19 40.15 40.21 40.23 40.20 C(22) 38.95 38.95 39.01 39.01 38.96
C(2) 26.97 26.98 27.04 27.02 26.97 C(23) 28.24 28.22 28.25 28.27 28.25
C(3) 90.81 90.85 90.88 90.90 90.87 C(24) 16.81 16.83 16.86 16.86 16.83
C(4) 40.52 40.52 40.52 40.57 40.53 C(25) 17.01 17.00 17.02 17.01 16.98
C(5) 56.45 56.40 56.48 56.51 56.47 C(26) 19.28 19.25 19.28 19.30 19.28
C(6) 18.37 18.35 18.42 18.43 18.39 C(27) 23.87 23.84 23.81 23.83 23.82
C(7) 33.75 33.72 33.79 33.81 33.77 C(28) 29.20 29.19 29.22 29.20 29.18
C(8) 46.69 46.71 46.75 46.77 46.73 C(29) 28.76 28.77 28.77 28.77 28.75
C(9) 63.05 63.05 63.11 63.13 63.09 C(30) 18.37 180.56 180.52 18.,52 180.50
C(10) 37.95 37.94 38.02 38.03 37.98 C(1') 105.17 105.17 105.27 105.23 105.18
C(11) 202.61 202.85 202.83 202.84 202.78 C(2') 83.86 83.83 83.96 83.90 83.84
C(12) 128.84 128.80 128.91 128.90 128.85 C(3') 77.43 77.47 77.54 77.55 77.50
C(13) 172.80 173.03 172.99 172.97 172.97 C(4') 72.80 72.83 72.94 72.87 72.82
C(14) 44.54 44,5 44.61 44.62 44.58 C(5') 76.15 76.19 76.26 76.25 76.19
C(15) 27.32 27.30 27.37 27.38 27.34 C(6') 172.38 172.51 17.53 172.52 172.52
C(16) 27.52 27.50 27.56 27.58 27.54 C(1'') 106.12 106.12 106.25 106.18 106.11
C(17) 32.91 32.91 32.98 32.97 32.93 C(2'') 76.11 76.19 76.26 76.25 76.19
C(18) 49.82 49.85 49.81 49.93 49.88 C(3'') 77.06 77.09 77.15 77.18 77.13
C(19) 42.31 42.29 42.36 42.40 42.35 C(4'') 72.95 73.00 73.04 73.05 72.99
C(20) 44.84 44.87 44.91 44.92 44.88 C(5'') 77.21 77.25 77.36 77.32 77.25
C(21) 31.94 31.94 31.99 32.00 31.96 C(6'') 171.99 172.10 172.11 172.09 172.05
Таблица 2
Параметры спектров ЯМР13С И при различных соотношениях с GA (MеOD-d4)
Химические сдвиги BI (5, м.д.)
C(i) _при мольном соотношении BI:GA
0:1 2:1 1:1 1:2 1:4
С(1) 137.67 137.62 137.86 137.91 137.84
C(2) 94.19 94.19 94.20 94.11 94.12
C(3) 129.02 129.09 129.13 12.11 129.08
C(4) 133.51 133.52 133.53 133.5 133.49
C(5) 142.27 142.29 142.36 142.31 142.28
C(6) 131.55 131.57 131.62 131.55 131.54
C(7) 170.06 170.25 170.22 170.20 170.21
Характер изменения величин Д5, а также уши-рение сигналов углеродных атомов GA аналогичны наблюдаемому при взаимодействии в системе GA -DMPI, изученном нами ранее [14]. Эти результаты подтверждают предположение о наличии в изучаемой системе BI-GA взаимодействия по типу «гость-хозяин» с «погружением» молекулы BI в ассоциаты из молекул GA. Полученные данные (табл. 1-2) показывают, что при взаимодействии GA и BI наблюдаются изменения химических сдвигов для ядер атомов углерода обоих единиц глюкопирано-зы GA, карбоксильных групп молекул BI и GA, сопряженной связи в тритерпеновой части молекулы GA, ароматического кольца BI. Исходная структура молекул при этом, очевидно, не подвергается существенной деформации, поскольку изменения химических сдвигов атомов углерода молекул GA не превышают 0.24 м.д.
Представленные диаграммы Д5 vs BI:GA позволяют более детально проанализировать измене-
ние химических сдвигов при различных мольных соотношениях реагентов (рис. 1).
Как показано на рис. Ы, химические сдвиги атомов углерода сопряженной связи в молекулах GA при взаимодействии с BI смещаются на 0.24016 м.д., что дает возможность предположить наличие п-п-взаимодействия между молекулами BI и GA. Изменения положения сигналов атомов ароматического цикла BI подтверждают вовлечение BI в п-п взаимодействие, которое наиболее выражено при соотношении BI:GA=1:1 (рис. 1Ь). Величины этих Д5 невелики (0,07-0,11 м.д. для соотношения 1:1), однако симбатность изменений для всех четырех атомов, не связанных с заместителями, повышает достоверность выводов.
По представленным на рис. ^ и Ы данным можно сделать вывод об участии гидроксильных групп обоих остатков р-глюкуроновой кислоты дисахаридного фрагмента GA в образовании клат-ратов при соотношениях BI:GA 1:1 и 1:2.
Рис. 1. Диаграммы изменения химических сдвигов сигналов ядер углерода сопряженной связи в молекулах ОЛ (а), ароматического цикла В1 (Ь), остатка Р-глюкуроновой кислоты А дисахаридного фрагмента ОЛ (с), остатка Р-глюкуроновой кислоты В дисахаридного фрагмента ОЛ (ф, карбоксильных групп В1 и ОЛ (е) при различных мольных соотношениях В1 : ОЛ.
Как показано на рис. 1е, химические сдвиги атомов углерода карбоксильных групп В1 и ОЛ при С(30) максимальны при соотношении В1:ОЛ=2:1. Очевидно, высокая концентрация молекул В1 в реакционной массе позволяет им успешно конкурировать при образовании водородных связей с карбоксильной группой при С(30) ОЛ по сравнению со взаимодействием этих карбоксильных групп при образовании самоассоциатов ОЛ. Карбоксильная группа глюкопиранозы А молекулы ОЛ, связанной эфирной связью с агликоном, судя по характеру изменения Д5 атома углерода С(6'), более всего вовлечена в межмолекулярное взаимодействие В1-ОЛ при соотношениях В1:ОЛ 1:1 и 1:2. Менее выраженные изменения Д5 атома углерода С(6''), входящего в карбоксильную группу кольца глюко-пиранозы В, позволяют предположить ее меньший вклад в образование клатрата (рис. 3). Возможно, это связано со стереохимическими особенностями молекулы GA, а именно, с конформацией дисаха-ридной единицы. Полученные нами данные находятся в согласии с результатами исследований молекулярной структуры ОЛ методами рентгеновской кристаллографии, ЯМР-спектроскопии и расчетами по теории функционала плотности (DFT) [19], которые показали различное расположение остатков А и В Р-глюкуроновой кислоты относительно три-терпенового агликона. Авторами [21] было показано, что остаток Р-глюкуроновой кислоты В развернут вокруг эфирной связи на 90° по отношению к остатку А, причем как в твердом состоянии, так и в растворе.
На основании полученных результатов можно сделать следующее заключение.
При соотношении реагентов В1:ОЛ 2:1 карбоксильные группы молекул В1 успешно конкурируют за образование водородных связей с карбоксильными группами ОЛ при С(30), разрушая само-ассоциаты ОЛ. Системы сопряженных связей молекул ОЛ при этом становятся стереохимически
более доступными, что находит отражение в максимальной величине Д5 атомов С(11) и С(13).
При соотношении В1:ОЛ=1:1 теоретически все молекулы В1 имеют возможность п-п-взаимо-действия с системой сопряженных связей молекул ОЛ. Мы наблюдаем в данном случае максимальные Д5 для атомов углерода ароматического кольца В1 (рис. 1Ь). Взаимодействие карбоксильных групп В1 и ОЛ при С(30) при этом уменьшается по сравнению с позицией при соотношении В1:ОЛ 2:1, но возрастает вклад в образование клат-ратов В1-ОЛ водородных связей между карбоксильными группами В1 и остатков р-глюкуроновых кислот в структуре молекул ОЛ (рис. 1е), а также наблюдается рост Д5 атомов углерода сахарных остатков ОЛ, связанных с гидроксильными группами (рис. 1с, Ы).
При дальнейшем уменьшении концентрации молекул В1 (В1:ОЛ=1:2) конкурентное взаимодействие карбоксильных групп В1 - ОЛ при С(30) и ОЛ - ОЛ при С(30), очевидно, еще более смещается в сторону образования самоассоциатов ОЛ. Это, возможно, приводит к стереохимическому уменьшению доступа ароматических колец В1 к сопряженным связям ОЛ, что находит отражение в уменьшении величин Д5 атомов углерода ароматического цикла В1 (рис. 1Ь) и высоком уровне Д5 атомов углерода карбоксильной группы глюко-пиранозы А, расположенной вне кольца димера ОЛ (рис. 1е). Вклад карбоксильной группы глюкопирано-зы В в данном случае, однако, не увеличивается, а даже снижается, вероятно, вследствие конформаци-онных особенностей дисахаридной единицы (рис. 1е).
При соотношении В1:ОЛ=1:4 взаимодействие, судя по полученным данным, осуществляется вследствие образования водородных связей между карбоксильными группами В1, ОЛ при С(30) и С(6'), а также сопряженной связью в агликоне ОЛ. Связывание через ароматическое кольцо В1 (рис. 1Ь), гидроксильные группы остатков Р-глюкуроновых кислот (рис. 1с, 1ф, карбоксильную
е
группу GA при С(6'') (рис. 1e) практически отсутствует.
Таким образом, наиболее предпочтительными для взаимодействия молекул GA и BI являются карбоксильные группы BI и GA при С(30), а также сопряженная связь GA. Стереохимическая доступность сопряженной связи определяет участие в образовании клатрата остатков p-глюкуроновых кислот в дисахаридном фрагменте молекул GA и ароматического кольца BI.
Работа выполнена в рамках Государственных заданий Министерства науки и высшего образования (№1021062311400-7-1.4.2;1.4.3 и №1021062311386-8-1.4.1) с использованием оборудования ЦКП «Химия» УфИХ УФИЦРАН и РЦКП «Агидель» УФИЦРАН.
ЛИТЕРАТУРА
1. Barnes E. C., Kumar R., Davis R. A. The use of isolated natural products as scaffolds for the generation of chemically diverse screening libraries for drug discovery // Nat Prod Rep. 2016. V. 33(3). P. 372-381. DOI: 10.1039/c5np00121h.
2. Tolstikova T. G., Khvostov M. V., Bryzgalov A. O. The Complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009. V. 9. P. 317-1328. DOI: 10.2174/138955709789878123.
3. Selyutina O. Yu., Polyakov N. E. Glycyrrhizic acid as a multifunctional drug carrier - From physicochemical properties to biomedical applications: A modern insight on the ancient drug // Intern. J. Pharm. 2019. V. 559. No. 25. P. 271-279. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.04.
4. Толстикова Т. Г., Толстиков А. Г., Толстиков Г. А. На пути к низкодозным лекарствам // Вестник РАН. 2007. №77(10). 867 с.
5. Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Балтина Л. А. Комплексы Р-глицирризиновой кислоты с лекарственными веществами как новые транспортные формы // Хим.-фарм. журн. 1990. Т. 24. №8. С. 26-29.
6. Толстиков Г. А., Муринов Ю. И., Балтина Л. А., Саито-ва М. Ю., Зарулий Ф. С., Давыдова В. А., Лазарева Д. Н. Комплексы Р-глицирризиновой кислоты с простагланди-нами - новый класс утеротонически активных веществ // Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25. №. 3. С. 42-44.
7. Kong Z. X., Meteleva E. S., Polyakov N. E., Khostov M. V., Baev D. S., Tolstikova T. G., Dushkin A. V., Su W. Atorvas-tatin calcium inclusion complexation with polysaccharide arabinogalactan and saponin disodium glycyrrhizate for increasing of solubility and bioavailability // Drug Delivery and Translational Research. 2018. V. 8(5). P. 1200-1213.
8. Babaeva D. T., Esanov R. S., Akhunov A. A., Gafurov M. B., Khashimova N. R., Matchanov A. D. Biological activity of the supramolecular complex of glycyrrhizic and salicylic acids // Chemistry of Natural Compounds. 2020. V. 56(2). P. 278281. DOI: 10.1007/s10600-020-03006-1.
9. Focsan A. L., Polyakov N., Kispert L. Supramolecular carote-noid complexes of enhanced solubility and stability - the way of bioavailability improvement // Molecules. 2019. V. 24(21). P. 3947. DOI: 10.3390/molecules24213.
10. Isaev Y., Rustamov S., Askarov I. Supramolecular complex of monoammonium salt of glycirrizinic acid with norsulfazol // European science review. 2021. No. 11-12. P. 77-81.
11. Яковишин Л. А., Гришковец В. И., Корж Е. Н. Супрамо-лекулярный комплекс моноаммонийной соли глицирризи-новой кислоты с кофеином // Уч. записки Крымского федерального ун-та им. В. И. Вернадского. Биология. Химия. 2017. Т. 3(69). С. 270-277.
12. Meteleva E. S., Chistyachenko Yu. S., Suntsova L. P., Khostov M. V., Polyakov N. E., Selyutina O. Yu., Tolstikova T. G., Frolova T. S., Mordvinov V. A., Dushkin A. V., Lyachov N. Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid - a novel supramolecular delivery system for anthelmintig drug prazyquantel // J. Drug Delivery Science and Technology. 2019. V. 50. P. 66-77.
13. Selyutina O. Yu., Mastova A. V., Shelepova E. A., Polyakov N. E. pH-Sensitive glyziyrhizin based vesicles for nifedipine delivery // Moleculs. 2021. V. 26. P. 1270-1282. DOI: 10.3390/moleculs260511270.
14. Konkina I. G., Shitikova O. V., Lobov A. N., Murinov J. I. , Bachurin S. O. Host-guest complexation in the P-glycyrrhizic acid - 2,8-dimethyl-5-[2'-(6"-methylpyridin-3"-yl)ethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole system // Russian Chemical Bulletin. 2015. V. 64(6). P. 1385-1394. DOI: 10.1007/s11172-015-1021-4.
15. Maqbool M, Ishaq G. M. Recent promising advances in development of antimicrobial agents: a review // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2018. V. 8 (5-s). P. 82-86. DOI: 10.22270/jddt.v8i5-s.1959.
16. World Health Organization, UNICEF. International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. 2007.
17. Трошина Е. А., Платонова Н. М., Панфилова Е. А. Аналитический обзор результатов мониторинга основных эпидемиологических характеристик йододефицитных заболеваний у населения РФ за период 2009-2018 гг. // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67. №.2. С. 10-19.
18. Патент РФ №2551072. Опубл. 20.05.2015. Бюл. №14.
19. Кондратенко Р. М., Балтина Л. А., Мустафина С. Р., Макарова Н. В., Насыров К. М., Толстиков Г. А. Способ получения кристаллической глицирризиновой кислоты из промышленного глицирама, иммуномодулирующие свойства // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35. С. 39.
20. Конкина И. Г., Иванов С. П., Лобов А. Н., Муллагильди-на К. И., Одинокова Е. В., Тучкина Л. К., Файзрахма-нов И. С., Козлов В. Н. Соотношение звеньев глюкозы и фруктозы в макромолекулах образца инулина: определение методом 13С ЯМР спектроскопии // Вестник Башкирского университета. 2018. Т. 23. №3. С. 705-709. DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2018.3.24.
21. Tukarska E., Dutkiewicz Z., Baranowski D., Gdaniec, Z., Gdaniec M. Effect of neighbors on the conformational preferences of glycosidic linkages in glycyrrhizic acid and its mono-and dideprotonated forms: X-ray, NMR, and computational studies // Crystal Growth and Design. 2014. V. 14(11). P. 5871-5880. DOI: 10.1021/cg5010962.
Поступила в редакцию 24.12.2021 г.
DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2022.1.4
HOST-GUEST COMPLEXATION IN THE o-IODOBENSOIC ACID - yff-GLYCYRRIZIC ACID SYSTEM
© I. R. Gilemkhanov1*, O. V. Shitikova1, I. G. Konkina2, A. N. Lobov2, S. P. Ivanov2, Yu. I. Murinov2
1Ufa State Petroleum Technological University 1 Kosmonavtov Street, 450064 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
2Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of RAS 71 Oktyabrya Avenue, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
*Email: irkonk@anrb.ru
Previously the authors have obtained host-guest supramolecular complexes of o-iodobenzoic acid with glycyrrhizic acid, triterpenoid glycoside, known as a carrier of pharmaceuticals. The aim of this study was to evaluate the participation of the functional groups of reagent molecules in the interaction of ¿^-glycyrrhizic acid with o-iodobenzoic acid by 13C NMR spectroscopy. The complete assignment of the signals of the carbon nuclei of the reagent molecules was carried out at the following molar ratios of o-iodobenzoic acid: ¿^-glycyrrhizic acid - 0:1; 2:1; 1:1; 1:2; 1:4; 1:0 (MeOD-d4). The research was focused on the analysis of diagrams "changes in the chemical shifts of carbon atoms vs the ratio of the reagents" for various functional groups (system of conjugated bonds A12,13-carbonyl group; carboxyl groups of both reagents; aromatic ring of o-iodobenzoic acid; the residues of ^-glucuronic acid in the disaccharide fragment of glycyrrhizic acid). This allowed the authors to draw the following conclusions. The most preferred for the interaction are the conjugated bond A12,13-carbonyl group of the glycoside and the carboxyl groups in the aglycone of ¿^-glycyrrhizic acid and in the molecule of o-iodobenzoic acid. The participation of ^-glucuronic acid residues in the disaccharide fragment of ^-glycyrrhizic acid as well as the aromatic ring of o-iodobenzoic acid in the formation of clathrates is determined by differences in the stereochemical accessibility of the conjugated bond caused by the amount of o-iodobenzoic acid. This is probably due to the competing interaction of the carboxyl groups of glycyrrhizic acid in two processes: the formation of self-associates, and the interaction with the carboxyl group of o-iodobenzoic acid.
Keywords: glycyrrhizic acid, o-iodobenzoic acid, clathrates formation, molar ratios, involvement of functional groups.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Barnes E. C., Kumar R., Davis R. A. Nat Prod Rep. 2016. Vol. 33(3). Pp. 372-381. DOI: 10.1039/c5np00121h.
2. Tolstikova T. G., Khvostov M. V., Bryzgalov A. O. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2009. Vol. 9. Pp. 317-1328. DOI: 10.2174/138955709789878123.
3. Selyutina O. Yu., Polyakov N. E. Glycyrrhizic acid as a multifunctional drug carrier - From physicochemical properties to biomedical applications: A modern insight on the ancient drug. Intern. J. Pharm. 2019. Vol. 559. No. 25. Pp. 271-279. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.04.
4. Tolstikova T. G., Tolstikov A. G., Tolstikov G. A. Vestnik RAN. 2007. No. 77(10).
5. Tolstikov G. A., Murinov Yu. I., Baltina L. A. Khim.-farm. zhurn. 1990. Vol. 24. No. 8. Pp. 26-29.
6. Tolstikov G. A., Murinov Yu. I., Baltina L. A., Saitova M. Yu., Zarulii F. S., Davydova V. A., Lazareva D. N. Khim.-farm. zhurn. 1991. Vol. 25. No. 3. Pp. 42-44.
7. Kong Z. X., Meteleva E. S., Polyakov N. E., Khostov M. V., Baev D. S., Tolstikova T. G., Dushkin A. V., Su W. Drug Delivery and Translational Research. 2018. Vol. 8(5). Pp. 1200-1213.
8. Babaeva D. T., Esanov R. S., Akhunov A. A., Gafurov M. B., Khashimova N. R., Matchanov A. D. Chemistry of Natural Compounds. 2020. Vol. 56(2). Pp. 278-281. DOI: 10.1007/s10600-020-03006-1.
9. Focsan A. L., Polyakov N., Kispert L. Molecules. 2019. Vol. 24(21). Pp. 3947. DOI:10.3390/molecules24213.
10. Isaev Y., Rustamov S., Askarov I. European science review. 2021. No. 11-12. Pp. 77-81.
11. Yakovishin L. A., Grishkovets V. I., Korzh E. N. Uch. zapiski Krymskogo federal'nogo un-ta im. V. I. Vernadskogo. Biologiya. Khimiya. 2017. Vol. 3(69). Pp. 270-277.
ISSN 1998-4812
BeciHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2022. T. 27. №1
31
12. Meteleva E. S. J. Drug Delivery Science and Technology. 2019. Vol. 50. Pp. 66-77.
13. Selyutina O. Yu., Mastova A. V., Shelepova E. A., Polyakov N. E. Moleculs. 2021. Vol. 26. Pp. 1270-1282. DOI: 10.3390/moleculs260511270.
14. Konkina I. G., Shitikova O. V., Lobov A. N., Murinov J. I. , Bachurin S. O. Russian Chemical Bulletin. 2015. Vol. 64(6). Pp. 13851394. DOI: 10.1007/s11172-015-1021-4.
15. Maqbool M, Ishaq G. M. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2018. Vol. 8 (5-s). Pp. 82-86. DOI: 10.22270/jddt.v8i5-s.1959.
16. World Health Organization, UNICEF. International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. 2007.
17. Troshina E. A., Platonova N. M., Panfilova E. A. Problemy endokrinologii. 2021. Vol. 67. No. .2. Pp. 10-19.
18. Patent RF No. 2551072. Opubl. 20.05.2015. Byul. No. 14.
19. Kondratenko R. M., Baltina L. A., Mustafina S. R., Makarova N. V., Nasyrov K. M., Tolstikov G. A. Khim.-farm. zhurn. 2001. Vol. 35. Pp. 39.
20. Konkina I. G., Ivanov S. P., Lobov A. N., Mullagil'dina K. I., Odinokova E. V., Tuchkina L. K., Faizrakhmanov I. S., Kozlov V. N. Vestnik Bashkirskogo universiteta. 2018. Vol. 23. No. 3. Pp. 705-709. DOI: 10.33184/bulletin-bsu-2018.3.24.
21. Tukarska E., Dutkiewicz Z., Baranowski D., Gdaniec, Z., Gdaniec M. Crystal Growth and Design. 2014. Vol. 14(11). Pp. 5871-5880. DOI: 10.1021/cg5010962.
Received 24.12.2021.
