КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ ФТОРХИНОЛОНОВ С ИОНАМИ МАГНИЯ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ш

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

УДК 616.33:543.215.1-71 https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-3-6-12

Комплексообразование фторхинолонов с ионами магния Бахтин В.М., Изможерова Н.В., Белоконова Н.А.

Уральский государственный медицинский университет (УГМУ) Россия, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3

РЕЗЮМЕ

Цель. Провести анализ прочности комплексных соединений фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина с ионами магния.

Материалы и методы. В диапазоне концентраций 0,0-1,0 ммоль/л исследовано образование комплексов с ионами магния фторхинолонов левофлоксацина и моксифлоксацина и лигандов сравнения динатрия этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), цитрата натрия и глицина. Согласно разработанной авторами методике (патент RU 2680519 С1), измеряли скорость модельной реакции образования грубодисперсной системы фосфатов магния. Комплексообразующую активность лигандов выражали относительно активности динатрия ЭДТА и сопоставляли с теоретическими константами равновесий соответствующих реакций. Зависимость комплексообразующей активности от дозы рассчитывали по уравнению Михаэлиса - Ментен, вычисляли концентрацию, при которой достигался полумаксимальный эффект (С).

Результаты. Установлена корреляция между активностью динатрия ЭДТА, цитрат-ионов, глицина и теоретическими их константами равновесия ^ = -0,87, р < 0,001). Левофлоксацин и моксифлоксацин в диапазоне концентраций 0,0-0,4 ммоль/л проявляли меньший комплексообразующий эффект, чем динатрия ЭДТА (р < 0,001), в диапазоне концентраций 0,6-1,0 ммоль/л их эффект был сопоставим (р > 0,050). Активность фторхинолонов была одинаковой во всех концентрациях (р > 0,050), однако С50 моксифлоксацина была меньше, чем левофлоксацина: 0,13 ммоль/л (95%-й доверительный интервал (95%-й ДИ) 0,11-0,15) и 0,22 ммоль/л (95%-й ДИ 0,19-0,26) соответственно (р < 0,001). Активность левофлоксацина в диапазоне концентраций 0,4-1,0 ммоль/л превышала активность цитрат-ионов и глицина (р < 0,001). Комплексообра-зующая активность моксифлоксацина в диапазоне концентраций 0,2-1,0 ммоль/л была выше, чем у цитрат-ионов, в диапазоне 0,4-1,0 ммоль/л выше, чем у глицина (р < 0,001).

Заключение. Предложенный метод показал, что комплексообразующая активность фторхинолонов близка к активности динатрия ЭДТА и превышает активность цитрат-ионов и глицина. Комплексообразование фторхинолонов и ионов магния может сопровождаться серьезными нежелательными реакциями, вызванными дефицитом ионов магния в клетках.

Ключевые слова: моксифлоксацин, левофлоксацин, ионы магния, комплексные соединения

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.

Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом УГМУ (протокол № 8 от 25.10.2019).

Для цитирования: Бахтин В.М., Изможерова Н.В., Белоконова Н.А. Комплексообразование фторхинолонов с ионами магния. Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(3):6-12. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-3-6-12.

Н Бахтин Виктор Михайлович, [email protected]

Complexation of fluoroquinolones with magnesium ions

Bakhtin V.M., Izmozherova N.V., Belokonova N.A.

Ural State Medical University

3, Repina Str., Ekaterinburg, 620028, Russian Federation

Aim. To evaluate strength of magnesium ion complexes with levofloxacin and moxifloxacin.

Materials and methods. Complexation of levofloxacin, moxifloxacin, and reference ligands (ethylenediaminetetraacetate (EDTA), sodium citrate, and glycine) with magnesium ions in the range from 0.0 to 1.0 mmol / l was studied. The technique developed by the authors (patent RU 2680519 C1) was used to measure the rate of a model formation reaction of a magnesium phosphate coarse dispersion. Complexing activity of ligands was expressed in relation to EDTA activity and compared with the theoretical ion exchange equilibrium constants. The half maximal effective concentration (C50) calculated by the Michaelis - Menten equation was used to evaluate the dependence of the complexing activity on the dose.

Results. A correlation between the activity of EDTA, citrate ions, and glycine and the theoretical equilibrium constants (R = -0.87, p < 0.001) was found. In the range from 0.0 to 0.4 mmol / l, both levofloxacin and moxifloxacin showed a lesser complexing effect than EDTA (p < 0.001), and in the range from 0.6 to 1.0 mmol / l, their complexing effect was comparable (p > 0.050). The activity of fluoroquinolones did not differ at any concentration (p > 0.050), but moxifloxacin C50 (0.13 mmol / l; 95% confidence interval (CI) 0.11-0.15) was significantly lower than that of levofloxacin (0.22 mmol / l; 95% CI 0.19-0.26), (p < 0.001). Within the 0.4-1.0 mmol / l concentration range, the activity of levofloxacin was higher than that of citrate ions and glycine (p < 0.001). Complexing activity of moxifloxacin was higher than that of citrate ions within the range of 0.2-1.0 mmol / l, and in the range of 0.41.0 mmol / l, it was higher than that of glycine (p < 0.001).

Conclusion. The proposed method showed that the complexing activity of fluoroquinolones was close to that of EDTA and exceeded the activity of citrate ions and glycine. The complexation of fluoroquinolones may be associated with their ability to induce side effects associated with magnesium deficiency.

Keywords: magnesium deficiency, fluoroquinolones, moxifloxacin, levofloxacin, complex compounds

Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Source of financing. The authors state that they received no funding for the study.

Conformity with the principles of ethics. The study was approved by the Ethics Committee at Ural State Medical University (Protocol No. 8 of 25.10.2019).

For citation: Bakhtin V.M., Izmozherova N.V., Belokonova N.A. Complexation of fluoroquinolones with magnesium ions. Bulletin of Siberian Medicine. 2022;21(3):6-12. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-3-6-12.

ABSTRACT

Фторхинолоны (ФХ) являются противомикроб-ными средствами с широким антибактериальным спектром. Клиническое применение ФХ ограничено большим количеством нежелательных реакций, таких как тендиниты и разрыв сухожилий [1, 2], аневризма и расслоение аорты [3], повреждение суставных хрящей у детей [2], удлинение интервала QT с риском развития аритмий [2, 4]. Высказано множество предположений о механизмах развития токсических эффектов ФХ [5]. Образование комплексов этих

ВВЕДЕНИЕ

лекарственных средств с ионами Mg2+ [5-7] нарушает функционирование магний-зависимых клеточных белков, например, может развиваться дезорганизация соединительной ткани вследствие дисфункции зависимых от ионов магния интегринов [8]. При терапии ФХ инфекционных заболеваний нарушается обмен магния в тканях [9, 10]. Для изучения патогенеза нежелательных реакций необходима количественная оценка прочности комплексов ФХ с ионами Mg2+.

Цель - провести анализ прочности комплексных соединений фторхинолонов лекофлоксацина и мок-сифлоксацина с ионами магния.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В качестве объектов исследовншя были выбраны левофлоксацин и моксифлоксацин как ФХ с широким спектром антибактериальной аиливности. Для приготовления растворов использовали фармацевтические субстанции левофлоксацина гемигидрата (Shangyu Jingxin Pharmaceutical Co., Ltd., Китай) и моксифлоксацина гидрохлоридл авнуег AG, Германия). Комплексообразующие слойлтвс Т?Х свавшиаы ли с эффектом динатрия этилендиаминтетраацетата (ЭДТА), глицина и цитрат-иовтт (л сиде щпратт нао трия).

Комплексообразующую активность оценивали методом, разработанным авторами (патент на изобретение RU 2680Н19 C1, 22/02/2019 [11]). Метод основан на модельной реакции образования грубодис-персной системы (ГДС) фосфатов магния в реакции (1):

3Mg2+ + H2PO4- + HPO42- ~ Mg3(PO4)2j + 3H+. (1)

Источником ионов магния служил 1,0 М сульфат магния, источником гидро- и дигидрофосфат-ионов - буферная система с рН 8,5-9,2, получаемая смешиванием растворов 0,1 M K2HPO4 и 0,1 M KH2PO4. При введении в реакционную систему вещества, образующего комплексные соединения с ионами магния, одновременно с реакцией (1) протекала реакция (2):

Mg2+ + Lig- ^ [MgLig]+, (2)

где Lig - исследуемое вещество (лиганд).

Реакция совмещенного гетерогенно-лигандооб-менного равновесия выражается уравнением (И): 3[MgLig]+ + H2PO4- + HPO42- ~ Mg3(PO4)2| +

+ 3Lig- + 3H+. (И)

Введение лиганда снижает количество доступных для реакции (1) ионов магния, что сопровождается смещением равновесия (И) влево и замедлением формирования ГДС. Скорость процесса оценивали турбидиметрически с помощью спектрофотометра Leki SS2107UV (MEDIORA OY, Финляндия) по величине уменьшения светопропускания реакционной системы за И мин (AT3).

Техника проведения эксперимента: измеряли све-топропускание системы, содержащей 10 мл раствора анализируемого вещества в требуемой концентрации и Н мл фосфатного буфера с рН 8,5-9,2 (Т0), после чего добавляли 0,И мл раствора 1 М MgSO4, через И мин светопропускание измеряли повторно (Ти). Степень уменьшения светопропускания ДТИ рассчитывали по формуле (4):

ДТи = Т0 - Тг (4)

За кроте3»™ ^о]И1тт(51ссообразую1це!11с1кт1^вност^и (1,00) принимали свойства раствора ЭДТА. Величину относительной активности исследуемого вещества рассчитывали по формуле (5):

ОА =

АТ3 (кортооиь) - АТ3 (ивитрд) АТ3(кортооиь) - АТз(ттпрдпот)'

(Н)

срь ДЛрбклнтслть) а^вет^РпооиьР1^^еаая

в контрольном опыте (вместо раствора вещества -Т^сттиа^^]В£^1т^тз шва); ДТ3 (лиеалр) д yрынлшcнпь светопртпрскания в елыьд л иcллсдлть)ым ратвво-ром; ДТ3 (стандарт) - уменьшение светопропускания в овыте с раствором ЭДТА в той же концентрации.

Эксперимент повторяли пятикратно для каждого вещества с целью повышения статистической мощности исследования. Исследуемый диапазон концентраций лигандов выбирали с учетом соотношения концентраций ФХ и ионов магния в крови. Нормальное содержание Mg2+ в сыворотке крови составляет

0.66-1,07 ммоль/л, среднее - 0,87 ммоль/л [12]. Концентрация левофлоксацина после приема внутрь в дозе Н00 мг достигает в плазме здоровых добровольцев максимального значения Н,19 мкг/мл и в течение первых суток снижается до 0,46 мкг/мл, что составляет 0,014 и 0,001 ммоль/л соответственно (молярная масса левофлоксацина - 361 г/моль). Расчетное отношение концентраций ионов магния и левофлокса-цина в плазме находится в диапазоне 62,1-870,0 [13]. В аналогичном исследовании фармакокинетики максимальная концентрация моксифлоксацина в плазме составляет 3,10 мг/л (0,008 ммоль/л), соответствующее соотношение с концентрацией ионов магния (108,8) близко к значениям для левофлоксацина [14].

В нашем исследовании содержание ионов магния в реакционной системе составляло 19,6 ммоль/л, концентрация исследуемого лиганда снижалась в

1,Н3 раза по сравнению с исходной после добавления фосфатного буфера и сульфата магния. В связи с этим расчетные границы диапазона концентраций исходных растворов исследуемых лигандов составляли 0,03 и 0,49 ммоль/л.

Между тем концентрация ФХ в тканях значительно выше, чем в плазме. В исследовании [1Н], выполненном на гусях, показано, что экспозиция ле-вофлоксацина, выраженная как площадь под кривой «время - концентрация» (area under curve, AUC), в тканях намного больше, чем в плазме. Отношение AUC в печени к AUC в плазме составляло 37,35. В связи с этим диапазон концентраций исходных растворов лигандов был расширен (0,00-1,00 ммоль/л).

Использованный экспериментальный метод позволяет рассчитать активность исследуемого лиган-да в сравнении с активностью ЭДТА, который рас-

сматривается квкставдарт с комплексообразующей а-тайностью 1,00- й свзел с; этом дая сопоставлесаы эксйсеиментгдышх значеиуй активности лскцсо^а и цитрат-ионов с известными константами нестойко-рти ил магниезвд каетиасос вылиалжш константы Лалновеса (Кр- рлатинй солтветсеиующит кимгыес-ствдаацио аЭДКгС Лае окщд (А) (

[m^ít]+ -о edta2- и ^edta] + Ljg- (зц

Ь^р> ркссчитидшш поформуле (7):

К = [ETg;Т>Д(Тб6]]] [Lig~] . [М§2+][[МвЭДЫА]][Ц§-] = и [ [MgLig]+] [ЭДЫА2-] [Mg2+][[MgLig]+]^CA2-]

= K;([MgLig]+) Ки(^ЭДЫА]У

(7)

Прочность комплекса [MgLig]+ обратно пропорциональна Кр процесса (6). Константа нестойкости (Кн) комплексов ионов магния с цитрат-ионами составляет 6,30 3 Ю 4), с глшщном - х 1ТД с ЭДТА - 2,04 х 10-9 [16].

обрабатывали статистически с помощью гф01Т>етмы SCetis tic a ЗЗ.ЗДсицензая № JPZ604I805602ARCN25ACL-6). Нормальный ха-ры0тер расп2еделеш1ы .андсм бьдт оодтверждсо с помощью критерия Шапиро - Уилка. Значения комплексообразующей активности представлены как соедсьс знаренбео стандаркеое отклонеки»(МбД S). Корреляцию относительной активности цитрата и гашьша в ке^дене иссосоуеяоео екапозтна кощен-траций (0,60 ммоль/л) с теоретически рассчитанными значениями Кр оценивали по критерию Пирсона. Дтзтьввегемзсть актмзноокд гпеандов окредоляаи с помощью регрессионного анализа. Математическую моделсмртегстависимозни «доза -вффект» е'фем, лимезодомеелинеестоео идодизошкее испоьокова) нием уравнения Михаэлиса - Ментен [17], матема-оическаяырсзкемиого формулой (8):

ОА =

с

с + с5

(8)

гдеОО- отностаельная ггаооностьлиганда; С -концентрация лиганда; С50 - подгоночный параметр, соотвеодтвующ™ когцен^ещш, прт которой раз-виенотсд поосмаксгмальныш комплексоаореаующий эффект. Для значений С50 рассчитывали 95%-й до-вери^^.тмшй инс^^^рга^ (Д5Д^-йГ^И), снгчтюстеего различий между лигандами оценивали двусторон-нтд критертом Стьюдента.

Д гойсщью авухфоаторгооо дисперсио—него анализа еANOVA) строили модель зависимости ком-гонедгтабр;—гэщей адгшшостг оо нноа лгг анде и ене концентрации, которые рассматривали в качестве

независимых предикторов. Концентрации исследуемых лигандов бьмш одчыаковы, поправки на ко-вариату не требовалось. Апостериорные сравнения выполняли с использованием критерия Шеффе. Критическим Яыл выбраиуровень статистической значимости р = 0,050.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Кривые зависимости относительной комплексо-образующей активности лигандов от концентрации приведены на рисунке.

0,2

обход

5 Моксифлоксацин 3 Левофлоксашш 5 Цитрат

0,4 0,6 0,8 Концентрация, ммоль/л

Рис^дк. Огтосигельдая комплексообразующая активность исследованных веществ, М ± >5: изображены подгоночные кривые Михаэлиса - Ментен [17]

Установлена отрицательная корреляция относительной активности ЭДТА, цитрата и глицина с теоретически рассчитанными константами равновесия реакции (6) (Л = -0,87, р < 0,001, таблица).

Таблица

Значения относительной активности и расчетных констант равиоис сия ЭДТА, цитрата и глицина, М ± S

Лиг ан( )оо»отическое значение Кр Относительная активность, 0,60 ммоль/л

ХМТА - 1,00 ± 0,02

Глицин 1,74 х 105 0,40 ± 0,12

о6но3е ао хщ» « )05 0,40 ± 0,03

Дисперсионный анализ показал статистически днечимые гоглидо— активности исследованных лигандов в зависимости от дозы еANOVA, р < 0,001).

Акггвнонть ДП,Те, принимаемого за стандарт, не зависела от концентрации (регрессионный анализ,

р = 0,817) и графически выражалась горизонтальной прямой, описываемой уравнением: относительная активность = 1,00. ЭДТА оказывал значимо больший комплексообразующий эффект, чем цитрат и глицин (p < 0,001 во всех концентрациях, критерий Шеффе).

Левофлоксацин и моксифлоксацин в диапазоне низких концентраций (0,0-0,4 ммоль/л) оказывали значимо меньший комплексообразующий эффект, чем ЭДТА (p < 0,001 при каждой концентрации, критерий Шеффе), в высоких концентрациях их ком-плексообразующая активность были сопоставима с активностью ЭДТА (p = 0,058; 0,134; 0,996 для левофлоксацина и p = 0,990; 0,997; 0,996 для моксифлоксацина в концентрациях 0,6; 0,8 и 1,0 ммоль/л соответственно, критерий Шеффе). Комплексообразующий эффект ФХ не различался ни в одной из концентраций (p = 1,000; 0,938; 0,084; 1,000; 1,000; 1,000 при 0,0; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,0 ммоль/л соответственно). Графики относительной активности имели вид типичных кривых, описываемых уравнением Михаэлиса - Ментен. Расчетное значение С50 для левофлоксацина составляло 0,22 ммоль/л (95%-й ДИ 0,19-0,26), для моксифлоксацина - 0,13 ммоль/л (95%-й ДИ 0,11-0,15), различие значимо (p < 0,001, критерий Стьюдента).

Относительная активность цитрат-ионов и глицина не различалась (p = 1,000 для всех концентраций, критерий Шеффе). Левофлоксацин проявлял более высокую комплексообразующую активность, чем цитрат и глицин, в концентрациях 0,4 ммоль/л и более (p < 0,001, критерий Шеффе). Активность моксифлоксацина была выше, чем у глицина, начиная с концентрации 0,4 ммоль/л (p < 0,001, критерий Шеффе), и выше, чем у цитрата, в концентрации 0,2 ммоль/л (p < 0,001, критерий Шеффе).

ОБСУЖДЕНИЕ

Эмпирические значения относительной ком-плексообразующей активности соответствовали теоретически рассчитанным константам равновесия реакции (6) для ЭДТА, глицина и цитрат-ионов, что подтверждает принципиальную возможность применения предложенной экспериментальной методики для оценки комплексообразующей химической активности органических лигандов по отношению к ионам магния.

Проведенное с помощью разработанного авторами метода исследование показало, что активность ФХ в высоких концентрациях была такой же, как у ЭДТА, что свидетельствует о высокой прочности комплексных соединений ФХ и Mg2+. Активность левофлоксацина и моксифлоксацина оказалась выше, чем у цитрат-ионов и глицина. Предполагает-

ся возможность конкуренции за ион магния между ФХ и биоорганическими веществами, такими как карбоновые кислоты, аминокислотные остатки белков, нуклеотиды и другие соединения.

Структура координационных соединений ФХ широко описана в литературе. Ионы магния связываются с норфлоксацином, левофлоксацином, офлок-сацином, гатифлоксацином в молярном отношении 1 : 2 [5, 6]. Офлоксацин (R, S-рацемат) и левофлоксацин (S-энантиомер) одинаково связываются с ионами магния [18]. В образовании комплекса участвуют карбоксильная и карбонильная группы хинолоно-вого кольца ФХ [6, 7, 18]. Азот пиперазинильного кольца не взаимодействует с ионами магния [7, 18].

Комплексообразующий эффект моксифлоксаци-на развивался быстрее, чем эффект левофлоксацина. Вероятно, в низких концентрациях моксифлоксацин значительно нарушает метаболизм в клетках. В работе [19] оценивали цитотоксическое влияние ле-вофлоксацина, моксифлоксацина и цефуроксима на эпителий роговицы. Моксифлоксацин вызывал гибель половины эпителиоцитов культуры роговицы в меньшей концентрации, чем левофлоксацин (487 и 578 мкг/мл соответственно). Более высокая цитоток-сичность моксифлоксацина была продемонстрирована также и в работе [20]. С50, определенные в настоящей работе, различались мало, что свидетельствует о взаимосвязи цитотоксичности ФХ и их способности образовывать комплексы с ионами магния.

Сродство ФХ к ионам магния, определенное флуо-риметрически, коррелировало с их способностью нарушать развитие зачатка конечностей мышей в условиях in vitro. Наиболее выраженное повреждающее действие было характерно для спарфлоксаци-на, темафлоксацина и ципрофлоксацина, несколько меньшее - для флероксацина, ломефлоксацина и офлоксацина, практически отсутствовало у пефлок-сацина [21]. Наибольшее тератогенное действие на формирование зачатка конечности мышей оказывал грепафлоксацин, обладающий по результатам флуоресцентного анализа максимальным сродством к двухвалентным катионам кальция и магния [22].

В исследовании влияния комплексообразующих свойств ФХ на их антибактериальную активность константы аффинности по отношению к ионам магния оценивали методом ядерно-магнитного резонанса. Наименьшие константы были характерны для спарфлоксацина и офлоксацина (10,1 ± 0,6 х 102 М-1), более высокие - для ципрофлоксацина (13,0 ± 0,5 х х 102 М-1), норфлоксацина (13,0 ± 1,0 х 102 М-1) и пефлоксацина (21,0 ± 1,0 х 102 М-1) [23]. Ком-плексообразование повышало минимальную ин-гибирующую концентрацию ФХ по отношению к

различным бактериальным штаммам [18, 23], что обусловлено нарушением проникновения этих веществ в клетки.

Кардиотоксичность ФХ обусловлена нарушением калиевого тока по каналам быстрого замедленного внешнего выпрямления IK/HERG [23], активность которых модулирует Mg2+ [24, 25]. Ионы магния образуют связи с остатками аминокислот между доменами S2 и S3 а-субъединицы канала [24, 25]. Можно предположить, что комплексообразование ФХ с Mg2+, уменьшая проницаемость канала HERG, тормозит калиевый ток с нарушением реполяризации мембран, удлинением интервала QT и повышением риска развития аритмий. По данным метаанализа, моксифлоксацин как ФХ с наиболее выраженной комплексообразующей активностью по отношению к ионам магния вызывает аритмии чаще других соединений данного ряда [4].

Таким образом, исследование, проведенное с помощью разработанного авторами метода, показало, что высокая комплексообразующая активность ФХ сопровождается их конкуренцией с внутриклеточными субстратами за ионы Mg2+, нарушением магний-зависимых биохимических процессов, повреждением клеток и их гибелью. Величина ком-плексообразующего эффекта ФХ связана с их токсичностью. Выраженные комплексообразующие свойства ФХ по отношению к Mg2+ могут лежать в основе развития тяжелых нежелательных реакций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предложенный метод позволил экспериментально оценить комплексообразующие свойства ФХ по отношению к ионам магния. Комплексообразую-щая активность левофлоксацина и моксифлоксаци-на оказалась сопоставимой с активностью ЭДТА и была выше, чем активность цитрат-ионов и глицина. Возможна конкуренция ФХ за ионы магния с биоорганическими лигандами. Высокая комплексообразу-ющая активность ФХ может приводить к развитию серьезных нежелательных реакций, вызванных внутриклеточным дефицитом ионов магния.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Bidell M.R., Lodise T.P. Fluoroquinolone-associated tendi-nopathy: does levofloxacin pose the greatest risk? Pharmacotherapy. 2016;36(6):679-693. DOI: 10.1002/phar.1761.

2. Stahlmann R., Lode H.M. Risks associated with the therapeutic use of fluoroquinolones. Expert Opin. Drug Saf. 2013;12(4):497-505. DOI: 10.1517/14740338.2013.796362.

3. Lee C.C., Lee M.G., Hsieh R., Porta L., Lee W.-C., Lee S.-H., Chang S.-S. Oral fluoroquinolone and the risk of aortic dissection. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;72(12):1369-1378. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.067.

4. Gorelik E., Masarwa R., Perlman A., Rotshild V., Abbasi M., Muzskat M. et al. Fluoroquinolones and Cardiovascular Risk: A Systematic Review, Meta-analysis and Network Meta-analy-sis. Drug Saf. 2019;42(4):529-538. DOI: 10.1007/s40264-018-0751-2.

5. Michalak K., Sobolewska-Wlodarczyk A., Wlodarczyk M., Sobolewska J., Wozniak P., Sobolewski B. Treatment of the fluoroquinolone-associated disability: the pathobiochemical implications. Oxid. Med. Cell Longev. 2017;2017:8023935. D0I:10.1155/2017/8023935.

6. Uivarosi V. Metal complexes of quinolone antibiotics and their applications: an update. Molecules. 2013;18(9):11153-11197. DOI: 10.3390/molecules180911153.

7. Serafin A., Stanczak A. The complexes of metal ions with fluoroquinolones. Russ. J. Coord. Chem. 2009;35(2):81-95. DOI: 10.1134/S1070328409020018.

8. Förster C., Kociok K., Shakibaei M., Merker H.J., Vormann J., Günther T. et al. Integrins on joint cartilage chondrocytes and alterations by ofloxacin or magnesium deficiency in immature rats. Arch. Toxicol. 1996;70(5):261-270. DOI: 10.1007/ s002040050272.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Федотова Л.Э.,. Калачева А.Г., Тришина Т.Р. Антибиотикотерапия провоцирует дефицит магния. Что делать? Фарматека. 2016;327(14):6-13.

10. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А. О фармакологических взаимодействия магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии. Терапия. 2017;11(1): 135-143.

11. Белоконова Н.А., Изможерова Н.В., Бахтин В.М. Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния. Патент Российской Федерации RU 2680519 C1. 22.02.2019. Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

12. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю., Грустли-вая У.Е., Прозорова Н.В., Егорова Е.Ю. и др. О диагностике дефицита магния. Часть 1. Архивъ внутренней медицины. 2014;(2):5-10. DOI: 10.20514/2226-6704-2014-02-5-10.

13. Chien S.C., Rogge M.C., Gisclon L.G., Curtin C., Wong F., Natarajan J. et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once-daily 500-milligram oral or intravenous doses. Antimicrob. Agents Chemother. 1997;41(10):2256-2260. DOI: 10.1128/AAC.41.10.2256.

14. Stass H., Kubitza D., Schühly U. Pharmacokinetics, safety and tolerability of moxifloxacin, a novel 8-methoxyfluoroquino-lone, after repeated oral administration. Clin. Pharmacokinet. 2001;40(Suppl.1):1-9. DOI: 10.2165/00003088-20014000100001.

15. Sartini I., Lebkowska-Wieruszewska B., Sitovs A., Lisowski A., Poapolathep A., Giorgi M. Levofloxacin pharmacokinetics and tissue residue concentrations after oral administration in Bilgorajska geese. Br. Poult. Sci. 2021;62(2):193-198. DOI: 10.1080/00071668.2020.1842855.

16. Никольский Б.П. Справочник химика. Т. 3. Химическое равновесие и кинетика. Свойства растворов. Электродные процессы. М.; Л.: Химия, 1965:1008.

17. Michaelis L., Menten M.L., Johnson K.A., Goody R.S. The original Michaelis constant: translation of the 1913 Michaelis - Menten paper. Biochemistry. 2011;50(39):8264-8269. DOI: 10.1021/bi201284u.

18. Drevensek P., Kosmrlj J., Giester G., Skauge T., Sletten E., Sepcic K. et al. X-ray crystallographic, NMR and antimicrobial activity studies of magnesium complexes of fluoroquinolones - racemic ofloxacin and its S-form, levofloxacin. J. Inorg. Biochem. 2006;100(11):1755-1763. DOI: 10.1016/j. jinorgbio.2006.06.011.

19. Haruki T., Miyazaki D., Matsuura K., Terasaka Y., Nogu-chi Y., Inoue Y., Yamagami S. Comparison of toxici-ties of moxifloxacin, cefuroxime, and levofloxacin to corneal endothelial cells in vitro. J. Cataract Refract Surg. 2014;40(11):1872-1878. DOI: 10.1016/j.jcrs.2014.08.027.

20. Fukuda M., Sasaki H. Effects of fluoroquinolone-based antibacterial ophthalmic solutions on corneal wound healing. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2015;31(9):536-540. DOI: 10.1089/ jop.2014.0118.

21. Förster C., Rücker M., Shakibaei M., Baumann-Wilschke I., Vormann J., Stahlmann R. Effects of fluoroquinolones and magnesium deficiency in murine limb bud cultures. Arch. Toxicol. 1998;72(7):411-419. DOI: 10.1007/ s002040050521.

22. Shakibaei M., Baumann-Wilschke I., Rücker M., Stahlmann R. Ultrastructural characterization of murine limb buds after in vitro exposure to grepafloxacin and other fluoroquinolones. Arch. Toxicol. 2002;75(11-12):725-733. DOI: 10.1007/ s00204-001-0293-7.

23. Lecomte S., Baron M.H., Chenon M.T., Coupry C., Moreau N.J. Effect of magnesium complexation by fluoroquinolones on their antibacterial properties. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(12):2810-2816. DOI: 10.1128/AAC.38.12.2810.

24. Tristani-Firouzi M., Chen J., Mitcheson J.S., Sanguinetti M.C. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias. Am. J. Med. 2001;110(1):50-59. DOI: 10.1016/ s0002-9343(00)00623-9.

25. Lin M.C., Papazian D.M. Differences between ion binding to eag and HERG voltage sensors contribute to differential regulation of activation and deactivation gating. Channels (Austin). 2007;1(6):429-437. DOI: 10.4161/chan.1.6.5760.

Благодарности

Авторы выражают глубокую благодарность д-ру физ.-мат. наук, профессору Анатолию Николаевичу Вараксину за консультативную помощь при проведении статистической обработки данных исследования.

Вклад авторов

Бахтин В.М., Изможерова Н.В., Белоконова Н.А. - разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку рукописи.

Информация об авторах

Бахтин Виктор Михайлович - аспирант, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, УГМУ, г. Екатеринбург, [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7907-2629

Изможерова Надежда Владимировна - д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, УГМУ, г. Екатеринбург, [email protected], https://orcid.org/0000-0001-7826-9657

Белоконова Надежда Анатольевна - канд. хим. наук, д-р техн. наук, доцент, зав. кафедрой общей химии, УГМУ, г. Екатеринбург, [email protected], https://orcid.org/0000-0002-0198-3016

(*) Бахтин Виктор Михайлович, [email protected]

Поступила в редакцию 22.08.2021; одобрена после рецензирования 09.11.2021; принята к публикации 24.01.2022