CC BY
92
УДК 618.19-006.6:615.357
комплексный подход оценки риска рака молочной железы при использовании гормональной терапии
И.г. терентьев, о.И. терентьева,
ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития»
Терентьев Игорь Георгиевич - e-mail: [email protected]
В настоящее время мы можем рассматривать рак молочной железы (РМЖ) только как мультифакторную патологию, при которой риск от использования гормональной терапии неотделим из контекста других факторов риска. Появление в настоящее время препаратов нового поколения
для оральной контрацепции и заместительной гормональной терапии (ЗГТ), более безопасных в отношении влияния на ткань молочной железы, в комплексе с регулярным обследованием молочных желез должно положительно отразиться на репродуктивном здоровье женщины.
Ключевые слова: рак молочной железы, гормональная контрацепция, заместительная
гормональная терапия, прогестины.
Today we can regard breast cancer only as a multifactor pathology where risk from hormonal therapy is inseparable from the context of other risk factors. The current appearance of pharmaceuticals of new generation for per oral contraception and replacement hormonal therapy which are safer for the breast tissue along with regular breast examination should have a positive effect on female reproductive health.
Key words: Brest cancer, Hormone replacement therapy, Hormonal Contraception, Progestins.
Проблема демографического здоровья нации во всем мире относится к числу самых приоритетных, связанных в первую очередь с состоянием репродуктивного здоровья женщин, в связи с чем приобретает статус одной из первостепенных задач национальной политики [1].
В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Под диспансерным наблюдением находятся более 408 тысяч женщин [2]. Прирост стандартизованных показателей заболеваемости данной патологией за год составляет 16,1% [3], а в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации - 18%, по-прежнему оставаясь решающим фактором, влияющим на сокращение средней продолжительности жизни женщин [4, 5].
В настоящее время в результате многочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований выявлен ряд факторов, повышающих риск возникновения опухолей молочной железы. Все они подразделяются на эндогенные и экзогенные.
К экзогенным факторам принято относить: ионизирующее излучение; химические канцерогены, общие для всех лока-
лизаций опухолей; курение; избыточное потребление животных жиров, приводящее к увеличению свободного эстрадиола, изменению действия эстрогенов; алкоголь -ежедневное употребление которого в дозе от 100 мл (некрепкие спиртные напитки) увеличивает риск развития РМЖ в 1,39 раза [6].
Эндогенные факторы охватывают более широкую группу воздействий.
Во-первых, это генетические факторы: наличие генов
BRCA1, BRCA2.
Во-вторых, факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы организма: при сравнении среднего возраста первой менструации у здоровых женщин и больных РМЖ эпидемиологи отметили, что относительный риск для женщин, у которых менструации наступили раньше 13 лет, в 2-3 раза выше, чем для женщин с более поздним менархе [7]. Так же, риск возникновения РМЖ при наступлении менопаузы после 55 лет в 2-2,5 раза выше, чем при менопаузе до 45 лет. Кроме того, риск возникновения РМЖ зависит от возраста женщины в период первой беременности, закончившейся родами. Американскими
Онкология
эпидемиологами уже в 1978 г. было установлено, что у рожавших в 18-летнем возрасте риск заболеть РМЖ в 3 раза меньше, чем у впервые рожавших после 35 лет. Повышение
риска РМЖ связывается и с наличием как самопроизвольных, так и искусственных абортов, особенно до первых родов. Отсутствие лактации или наличие маститов в анамнезе при полноценном грудном вскармливании также увеличивает риск развития РМЖ в 2 раза [8, 9].
К третьей группе эндогенных факторов относятся эндокринно-метаболические факторы: ожирение, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы (гипотиреоз), дисгормональные гиперплазии молочных желез, увеличивающие данный риск в 3-5 раз, особенно на фоне пролиферативных процессов [10, 11].
Данные факторы риска развития РМЖ можно легко найти в большинстве современных «портретов» женщин. Общий репродуктивный период увеличился в среднем до 40 лет, отмечается более раннее начало менструаций и более позднее ее окончание - менопауза, увеличивается возраст первой беременности и родов, сокращение их общего числа, отсутствие полноценной лактации [7]. Само репродуктивное поведение женщины становится больше сопряжено с определенными рисками развития РМЖ, о которых мы говорили ранее. Особенно интересным и актуальным вопросом в данном аспекте на сегодняшний день является связь применения гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и повышения риска развития РМЖ.
Впервые предположение о взаимосвязи приема гормональной контрацепции с повышением риска развития РМЖ было высказано в J. Schlesselman [12] и подтверждено P. Wingo [13]. Ими было установлено, что относительный риск развития РМЖ на фоне приема оральных контрацептивов (ОК) уменьшается с возрастом с 1,4 в возрасте 25 лет до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45-54 года соответственно. Так же было показано, что продолжительность приема не влияет на увеличение этого риска: у женщин в возрасте 45-54 года отмечено четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала пользования данным методом - с 1,9 через 8-9 лет после начала приема таблеток до 0,5 после 25 лет приема. Подобные результаты были получены в возрастной группе 35-44 года, где относительный риск развития РМЖ снижался с 1,5 до 0,4 соответственно [14]. В крупном исследовании, проходившем в Великобритании, Miller A. установил, что риск РМЖ от приема ОК возрастает у женщин, принимавших данные препараты более 8 лет до 25-летнего возраста, а также для отсрочки первой беременности [15]. Возможно, данные результаты можно сопоставить с характеристиками дифференцировки и распространения эстрогенных рецепторов в тканях молочной железы: тип Д1 -обеспечивает высокий уровень рецепторов и клеточной пролиферации и встречается у нерожавших женщин; тип
ДЗ - высоко дифференцирован и характерен для рожавших. Однако другие авторы [8], проводившие мета-анализ продолжительности приема ОК и риска развития PMЖ для отсрочки первой беременности у женщин, родивших в одном и том же возрасте с контрольной группой, не принимавшей ОК, не пришли к однозначному заключению, т. к. невозможно было выделить одновременно достоверную когорту женщин с одинаковым возрастом менархе, длительностью приема ОК, отсутствием PMЖ у родственников и другими эндогенными факторами. Кроме того, большое исследование, проведенное Marchbanks и соавт. в 2QQ2 г. [16] среди женщин с ЗБ до 64 лет, принимающих ОК, и контрольной группой, не обнаружило повышения риска PMЖ из-за длительности приема таблеток, а сам риск PMЖ на фоне приема ОК составил Q,8-1,Q (в т. ч. у женщин с наследственной формой PMЖ), по сравнению с контрольной группой. Так же существует ряд работ, в которых отмечается, что прием ОК не увеличивает, но может только усиливать влияние других факторов риска развития PMЖ или может быть сопоставим с такими факторами риска, как раннее менархе или регулярное употребление алкаголя, т. е. не увеличивает риска развития PMX в сравнении с основной популяцией [17].
Еще одним важным вопросом, интересующим как врачей, так и пациенток, остается применение ЗГТ в менопаузе с целью лечения менопаузальных симптомов, профилактики остеопопроза и сердечно-сосудистой патологии, в особенности учитывая тот факт, что пик заболеваемостью раком репродуктивных органов приходится на возрастную группу старше 5Q лет [18].
Mногие исследования, проведенные за рубежом, показали, что применение эстрогенов в качестве монотерапии у женщин в период менопаузы достоверно не увеличивает риск развития PMЖ, но на 12Q% повышает риск развития рака эндометрия на каждые Б лет применения [19]. Поэтому в настоящее время для защиты эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов используются различные агонисты рецепторов к прогестерону, включая прогестерон и синтетические прогестагены. Все прогестагены подавляют вызванную воздействием эстрогенов пролиферацию эпителиальных клеток в эндометрии, снижая риск развития рака эндометрия в Б и более раз. В то же время Исследование миллиона женщин (Million Women Sturdy) и Women Health Initiative (WHI) показали достоверное повышение риска развития PMЖ в 2,Б раза на фоне применения комбинированной терапии. Тем не менее, ряд авторов говорят о том, что данный риск снижается при вагинальном или внутриматочном пути использования прогестинов (примером может служить ВMС Mирена, действующее вещество левоноргестрел) [2Q, 21]. Кроме того, у исследуемых женщин в менопаузе, использующих ЗГТ, не учитывались другие факторы риска, о которых мы говорили ранее - возраст менархе и менопаузы, время первых родов,
Онкология
лактация, ожирение и пр., что также существенно влияет
на развитие РМЖ.
Особенно хочется отметить, обращаясь к вышеизложенным материалам, что все исследования, как по применению ОК, так и по использованию ЗГТ и рискам развития РМЖ на фоне их приема, были ретроспективными и на момент первоначального назначения гормональной терапии не проводилось исследование молочных желез. Данный факт имеет очень важное значение, т. к. при регулярном осмотре специалистами риск возникновения РМЖ снижается у 37% женщин [22]. По расчетам, проведенным в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, от момента возникновения до обнаружения злокачественного образования молочных желез проходит от 2 до 20 лет, в зависимости от темпа роста опухоли. Согласно приказу № 808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи», все женщины, в рамках первичной медицинской помощи, должны быть обследованы на предмет патологии молочных желез не реже одного раза в год.
Так же, очень важным моментом в отношении риска развития РМЖ на фоне применения гормональной терапии является синтез в настоящее время таких прогестаге-нов, как диеногест и дроспиренон, обладающих нейтральным эффектом на молочные железы [20]. Дроспиренон входит в состав ОК «Ярина» и «Джес», ЗГТ - «Анжелик», диеногест - в ОК «Жанин», «Визанна» (последний планируется к регистрации на территории РФ).
Пока отсутствуют ретроспективные исследования, охватывающие большой период использования препаратов, содержащих данные молекулы, но результаты уже имеющихся убедительно свидетельствуют о том, что их действие значительно отличается от других прогестагенов.
Ряд работ был посвящен непосредственному воздействию дроспиренона на ткань молочной железы, и было отмечено, что в сравнении с другими прогестинами он вызывает менее выраженное развитие боковых ответвлений протоков молочных желез. Кроме того, были опубликованы данные о том, что дроспиренон из всех прогестагенов оказывает наименьшее действие на экспрессию генов в раковых клетках молочных желез, миграцию и инвазию [20]. Подобные данные были получены и для диеногеста. Достаточно интересен тот факт, что у пациенток, принимавших монотерапию диеногестом по поводу гиперпластических процессов эндометрия, отмечалось достоверное уменьшение объема железистой ткани, без изменения оставались величины стромальных компонентов. Это так же говорит в пользу индифферентного действия данного прогестагена на ткань молочной железы и, соответственно, на развитие РМЖ [23]. Тем не менее, необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения благоприятных эффектов дроспиренона и диеногеста на молочные железы.
Таким образом, на сегодняшний день, исходя из всего вышеизложенного материала, мы можем говорить о РМЖ как о мультифакторной патологии, при которой риск от использования гормональной терапии должен рассматриваться в контексте других факторов риска. Достоверного изолированного повышения риска развития РМЖ на фоне приёма гормональных средств установлено не было. Кроме того, в настоящее время появились препараты нового поколения, использование которых должно быть приоритетным, т. к. они более безопасны в отношении влияния на ткань молочной железы, что в комплексе с регулярным обследованием молочных желез должно положительно повлиять на здоровье женщины.
ш
литература
1. Рожкова Н.И. Развитие клинической маммологии в России. // Медицинская визуализация. 2005. № 3. С. 100-103.
2. Мерабишвили В.М. Популяционный раковый реестр Санкт-Петербурга ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. Материалы третьей международной ежегодной онкологической конференции. Санкт-Петербург. 2007.
3. Корженкова Г.П., Блинов Н.Н. Опыт работы мобильных маммографических комплексов в России. //Маммология. 2005. № 2. С. 15-18.
4. Агамова К.А. Ошибки в клинической онкологии. М. 1993. С. 15.
5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. М. 2005. С. 20-21.
6. Miller A. Policies of screening for breast cancer in Canada. //Int. breast screening workshop. Rockvills (USA). 1988. P. 17.
7. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. М.: Медпресс-информ. 2009. С. 9-16.
8. Robert L. Reid. Hormonal Contraception and breast cancer: Keeping Perspective. //Obstetr. & Gynaecol. Canada. 2007. № 29 (3). Р. 207-209.
9. MacMahon B. et al. Age of first birth and breast cancer risk. //Bull Wld Health Org. 1970. № 43. Р. 209-231.
10. Савельева И.С. Влияние гормональных контрацептивов на риск развития рака молочной железы. //Гинекология. 1999. № 1.
11. Овсянникова Т.В. Дисгормональные заболевания молочных желез у пациенток репродуктивного возраста. //Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. № 6. С. 49.
12. Schlesselman J. Contraception. 1989. № 40. Р. 1 -5.
13. Wingo P. et al. Obstetr. & Gynaecol. 1991. № 78. Р. 161-165.
14. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция. // Вестник Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. 2009.
15. Miller A. The Canadian national breast cancer study. //J. Natl. Cancer Inst. 2000. V. 92. P. 1490-1499.
16. Marchbanks P. et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. //N. Engl. J. Med. 2002. № 346. Р. 2025-2032.
17. Козаченко В.П. Современная гормональная контрацепция. //Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. № 1-2. С. 10.
18. Серова О.Ф., Антонова Е.Г. Факторы риска развития фибрознокистозной мастопатии в репродуктивном возрасте и современные подходы к ее лечению. //Гинекология. 2005. Т. 7. № 3.
19. Malcolm C. Pike et al. Progestins and menopause: epidemiological studies of risks of endometrial and breast cancer. //Elsevier Science Inc. 2000. Р. 659-664.
20. Giretti M.S. et al. the effects of drospirenone on the breast. //Gyneacology Forum. 2008. № 13. Р. 18-21.
21. Crandall J. Carolyn et al. New-Onset Breast Tenderness After initiation of Estrogen Plus Progestin Therapy and Breast Cancer Risk. //ARCH INTERN MED. 2009. V. 169. № 18.
22. Давыдов М.И., Летягина В.П. Семинар по клинической маммологии. М. 2008.
23. Dolf E. Schindler et al. Dienogest and the brest. //Gynecological Endocrinology. 2009. V. 7. № 25 (7). Р. 472-474.
