CC BY
495
УДК 615.41:577.15
КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К РАЗРАБОТКЕ СОСТАВОВ ПЛЕНОЧНЫХ ПОКРЫТИЙ ТАБЛЕТОК
В настоящее время невозможно представить профилактику и терапию боль-шинства заболеваний без таблетированных лекарственных препаратов. Их технология постоянно развивается и совершенствуется. Благодаря введению специальных компо-нентов (вспомогательных веществ) и применению определенных технологических приемов таблетки из традиционно оральных, растворяющихся преимущественно в же-лудке, теперь могут быть кишечнорастворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонги-рованным действием, растворяющимися в заданном отделе желудочно-кишечного тракта. Для обеспечения этих свойств широко используются пленочные оболочки, на-носимые на поверхность таблеточных ядер. Проведенный нами анализ показал, что в настоящее время в нашей стране и за рубежом проводятся исследования по разработке новых составов пленочных покрытий для таблеток с целью расширения их ассортимента и улучшения качества. Ведущими фирмами-производителями пленкообразующих комбинаций являются фирма «Color-con» (США), выпускающая системы пленочных покрытий под торговыми наименованиями Surelease, Sureteric, Acryl-eze; фирма «BASF» (Германия), производящая пленкообразующие вещества под торговым названием Kollidon различных марок CL, VA, SR, на основе ПВП, а также кишечнорастворимые покрытия - Kollicoat MAE 30DP и Kollicoat MAE 100P; фирма Warner Jenkinson Europe, поставляющая на фармацевтиче-ский рынок системы пленочных покрытий на основе гидратированных форм гидро-ксипропилметилцеллюлозы; фирма «Evonik industries» (Германия), выпускающая пленкообразователи на основе полиметакрилатов различных торговых марок Eudragit L, S, FS, RL, RS, E, NE. Однако в зависимости от фармакологического действия, техно-логических свойств таблеток возникает необходимость изменения пленкообразующей композиции, введения в ее состав различных вспомогательных веществ (пластифика-торов, эмульгаторов, пигментов и др.), что в свою очередь может оказывать влияние на профиль высвобождения действующих веществ из таблеток. Помимо этого, на биодоступность таблеток оказывает влияние и технология нанесения пленочных покрытий. Поэтому современные исследования в области разработок составов и технологии пле-ночных покрытий должны учитывать весь комплекс технологических факторов, влияющих на качество покрытия -свойства таблеток-ядер, пленкообразующих компо-зиций и технологию их нанесения. Целью настоящего исследования является разработка и обоснование алго-ритма разработки составов
В статье на основании анализа данных литературы предло-жен алгоритм разработки составов пленочных покрытий в псев-доожиженном слое с учетом оценки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобо-ждение действующих веществ из таблеток. Согласно предложен-ному алгоритму был разработан состав пленочного защитного покрытия на таблетки ранитидина, 0,15 г на основе гидроксипро-пилметилцеллюлозы (Спектрабленд защитный). Ключевые слова: защитное пленочное покрытие, таблетки, ранитидин, Спектрабленд защитный, алгоритм разработки по-крытия.
пленочных покрытий в псевдоожиженном слое с учетом оцен-ки влияния качества покрытия на высвобождение действующих веществ из таблеток.
Процесс покрытия в аппарате псевоожиженного слоя - активный гидродина-мический процесс, при котором под влиянием проходящего через него потока газа таблетки-ядра интенсивно перемещаются одна относительно другой, при этом проис-ходит их взаимодействие с раствором для покрытия. Таким образом, к покрываемым таблеткам предъявляются определенные требования: они должны иметь двояковы-пуклую поверхность, высокую механическую прочность и прочность на истирание, должны соответствовать НД по показателям качества, иметь определенную распадае-мость и растворение. Кроме этого, при разработке технологии покрытия должны учи-тываться и такие показатели, как характер поверхности покрываемых таблеток, их смачиваемость и гигроскопичность.
Механизм образования пленки включает в себя несколько последовательных стадий: 1) образование капель пленкообразующего раствора; 2) нанесение капель по-крываемого раствора на поверхность таблеток; 3) соударение, смачивание и слияние капель покрывающего раствора на поверхности таблетки; 4) последующее высушива-ние и адгезия пленки [4]. Причем размер капель зависит от свойств растворов полиме-ров. Образование капель большего размера, как правило, происходит при использова-нии растворов полимеров с высокой вязкостью, поверхностным натяжением и плотно-стью. Работы исследователей Schaefer и Banks [1, 6] показали, что физические свойства покрывающего раствора (плотность, вязкость, поверхностное натяжение) могут оказывать влияние на все стадии процесса покрытия, в особенности на распыление раствора и размер капель, смачивание и адгезии капель на поверхность таблетки. Кроме того, существуют исследования, которые подтверждают, что высвобождение действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой, зависит от некоторых свойств самих пленок (паропроницаемость и механическая прочность) [2]. Поверхностно-активные вещества и высокомолекулярные соединения в составе покрытия могут в значительной степени влиять и на свойства самих растворов для покрытия (поверхностное натяжение, плотность, вязкость). Конструкция аппарата и технологический режим покрытия может влиять на качество покрытия таблеток. Ряд зарубежных исследователей [3, 5] определяют пара-метры, влияющие на качество покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя: темпера-тура в слое таблеток; относительная влажность; давление сжатого воздуха на распыл; объем ожижающего воздуха; скорость подачи покрывающего агента; размер частиц пленкообразующего раствора; эффекты испарения жидкости на поверхности таблетки; время сушки; скорость движения таблеток в слое. Однако одними из основных пара-метров следует отметить расход воздуха на псевдоожижение, давление сжатого возду-ха, подаваемого на форсунку, расход покрывающего раствора, температура слоя. Осно-вываясь на вышеизложенном, нами был предложен алгоритм разработки составов пленочных покрытий на таблетки, позволяющий на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе, адгезии пленок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, обеспечивающее необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток. В нем предложено рассматривать разработку технологии таблеток с пленочными обо-лочками как многостадийный последовательный процесс (рис. 1). Он включает основные составляющие: изучение свойств таблеток-ядер; физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе; исследо-вание адгезии пленкообразующих композиций и таблеток-ядер, определение опти-мальных технологических режимов нанесения оболочки. Нами, согласно предложенному алгоритму, был разработан состав пленочного защитного покрытия на таблетки ранитидина, 0,15 г на основе гидроксипропилметил-целлюлозы (Спектрабленд защитный).
Изучение свойств таблеток-ядер
Изучение физико-химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе
V
и
Изучение адгезии пленкообразующих растворов и таблеток-ядер
Выбор составов пленкообразующих композиций для покрытия
гг
11окрытие таблеток выбранными составами в аппарате псевдоожиженнош слоя
[Г
Изучение равномерности покрытия, оценка распадаемости и растворения таблеток
Выбор оптимального состава плепочпого покрытия
о.
Изучение влияпия технологических режимов па равномерность покрытия, высвобождение действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой
4 а
Выбор оптимальных технологических режимов нанесения покрытия
4 а
Качественное покрытие
Рис. 1. Алгоритм разработки пленочного покрытия
Анализ экспериментальных данных показал, что таблетки ранитидина, 0,15 г являются двояковыпуклыми с радиусом кривизны 1,^, хорошая механическая проч- ность (10,0 кгс/мз) и прочность на истирание таблеток-ядер (99,8±0,1%) обеспечат им целостность в процессе покрытия и позволит выдержать нагрузки вследствие активно- го гидродинамического режима покрытия. Рассматриваемые таблетки являются гиг- роскопичными (рис. 2). Максимальный прирост массы наблюдали при относительной влажности воздуха 100% (11,8±0,5% в сутки).
Рис. 2. Кривые сорбции влаги таблетками ранитидина, 0,15 г: 1 - при относительной влажности 100%; 2 -при относительной влажности 75%
Изучение вязкости растворов пленкообразователей показал, что готовые ком- позиций Спектрабленда защитного имеют высокую вязкость, так как в его состав до- бавлены пигменты и тальк, как оптимальные были выбраны концентрации в диапа- зоне 5-15%. Изменение концентрации покрывающего раствора на основе всех пленкообра- зователей не оказывает
заметного влияния на поверхностное натяжение растворов по- лимеров, причем значение поверхностного натяжения достаточно низкое при данных значениях концентраций. Это обусловлено тем, что в состав готовых композиции Спектрабленд защитный добавлены вспомогательные вещества (эмульгаторы), кото- рые являются поверхностно-активными веществами, понижающими поверхностное натяжение. Анализ паропроницаемости пленок на основе полимеров показал, что уве- личение содержания пластификатора ведет к увеличению значения паропропускной способности. Пленки, полученные из готовой композиции Спектрабленда защитного медленно пропускают влагу, что связано с добавками талька и ТЮ2 в его состав, кото- рые заполняют поры в пленке и препятствуют проникновению влаги. Была изучена смачиваемость таблеток пленкообразующими растворами на ос- нове готовой композиции Спектрабленд защитный (рис. 3). Анализ результатов исследования смачиваемости таблеток-ядер и пленкообра- зующей композицией на основе Спектрабленда защитного показал, что с увеличением концентрации твердой фазы увеличивается и адгезия раствора к поверхности таблеток ранитидина, хорошей смачиваемостью обладают растворы композиции в концентрации 10 и 15%, однако, увеличение содержания твердой фазы в дисперсии для покрытия может привести к дефектам покрытия (шероховатость поверхности, бугристость), кро- ме того может в значительной степени увеличить вязкость раствора. Поэтому для дальнейшего исследования было решено использовать Спектрабленд защитный в кон- центрации 10%.
50 60 70 80 90 100 110 120 Сп ектр абленд защи тный 5% 10% 15%
Рис. 3. Работа адгезии пленкообразующих растворов на основе Спектрабленда защитного в различной концентрации для таблеток ранитидина, 0,15 г Процесс нанесения покрытия также проводили в лабораторном аппарате псев- доожиженного слоя фирмы «Aeromatic». Оценивали внешний вид (поверхность табле- ток и однородность окраски), распадаемость, среднюю массу и отклонение в массе и растворение. По результатам весового анализа строили графики распределения табле- ток по массе.
При покрытии таблеток ранитидина пленкообразующим раствором Спектраб- ленда в концентрации 10% не было получено качественной оболочки (таблетки, по- крытые раствором в этой концентрации, имели неоднородную поверхность). Для улучшения адгезии пленки по отношению к ядру таблетки было решено увеличить концентрацию дисперсии (до 15%). Полученные таблетки имели ровную гладкую по- верхность, низкую дисперсию распределения таблеток по массе (рис. 4).
Рис. 4. Функция распределения таблеток с ранитидина, 0,15 г по массе, покрытых оболочками различного состава: 1 - Спектрабленд защитный 10%; 2 - Спектрабленд защитный 15% Среди основных параметров, в большей степени влияющих на качество покры- тия, следует отметить расход воздуха на псевдоожижение, давление сжатого воздуха, подаваемого на форсунку, расход покрывающего
раствора, температура слоя. Процесс нанесения покрытия проводили в аппарате псевдоожиженного слоя, в котором варьировали эти параметры. Влияние каждого из указанных параметров ис- следовали при фиксированных значениях остальных. Оценивался внешний вид табле- ток, равномерность покрытия и профили высвобождения действующих веществ из полученных таблеток разных серий. Анализ результатов влияния расхода воздуха на равномерность покрытия пока- зал, что увеличение расхода воздуха (от 100 мз/ч до 115 мз/ч) способствует более рав- номерному покрытию таблеток. Это связано с тем, что с повышением расхода воздуха на псевдоожижение возрастает интенсивность движения таблеток в слое. Для таблеток ранитидина, 0,15 г, покрываемых новым составом оболочек, расход воздуха 115 мз/ч был выбран как оптимальный, так как обеспечивал наименьшую дисперсию таблеток по массе в
пределах одной серии и наименьший разброс значений количественного определения высвобождения действующих веществ из таблеток. Анализ результатов исследования влияния расхода покрывающего раствора на равномерность покрытия показал, что с понижением расхода покрывающего раствора равномерность покрытия возрастает. Это объясняется тем, что при увеличении расхода пленкообразующего раствора ухудшается перемешивание таблеток в слое, таблетки могут слипаться. Основываясь на данных изучения равномерности покрытия и высвобождения действующих веществ, был выбран оптимальный расход покрывающего рас- твора для таблеток ранитидина, 0,15 г, - 0,12 л/ч. С увеличением давления сжатого воздуха равномерность покрытия таблеток увеличивается. Это связано с тем, что при повышении давления увеличивается дис- персность распыла, увеличивается поверхность контакта фаз. Средняя масса покрытых таблеток при этом уменьшается, так как увеличивается испарение капель раствора по- лимера. А с увеличением средней массы покрытия снижается и скорость высвобожде- ния действующих веществ из таблеток, покрытых оболочкой (рис. 5). Ведение процесса покрытия при давлении сжатого воздуха на распыл 0,2 МПа позволяет обеспечить достаточную среднюю массу покрытия и необходимое высвобо- ждение действующих веществ из таблеток ранитидина, 0,15 г.
л
5
/ч 4
1 3
ь
Рис. 5. Функция распределения таблеток ранитидина, 0,15 г, покрытых оболочкой на основе Спек-трабленда защитного, по массе разных серий, полученных при разном давлении сжатого воздуха (рис. а) и профили высвобождения ранитидина гидрохлорида из таблеток разных серий (рис. б): 1 - без покрытия; 2 - серия 1 - при давлении сжатого воздуха 0,1 МПа; 3 - серия 2 - 0,2 МПа; 4 -серия з - 0,3 МПа; 5 - серия 4 - 0,4 МПа Таким образом, предложенный алгоритм разработки составов пленочных покры- тий на таблетки позволяет на основе изучения свойств таблеток-ядер, физико- химических свойств пленкообразующих композиций и пленок на их основе, адгезии пле- нок и технологии их нанесения получить качественное покрытие, которое в свою очередь обеспечивает необходимое высвобождение действующих веществ из таблеток. По пред- ложенному алгоритму был разработан состав пленочного защитного покрытия на таблет- ки ранитидина, 0,15 г на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (Спектрабленд защит- ный), а также подобран оптимальный режим покрытия пленочной оболочки выбранного состава в аппарате псевдоожиженного слоя.
Литература
1. Banks, M. Studies on the fluidized bed granulation process / M. Banks // Ph. D. Thesis, De Montfort University, Leicester, 1981.
2. Felton, L.A. Characterization of coating systems / L.A. Felton // PharmSciTech. - 2007. - 8(4) - Р. 112.
3. Frisbee, S. Processing factors that influence in vitro performance of film coated drug delivery systems / S. Frisbee, K. A. Mehta, J. W. McGinity / / Drug delivery technology. - 2002. - V. 2. - № 1. - Р. 35-40.
4. Kibbe, A.H. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. / A.H. Kibbe //American Phar-maceutical Association: Washington, DC. - 2000. - Р 401.
5. Parametries of the tablet coating process in fluidized bed / техническая информация компа- нии GEA, 2007.
6. Schaefer, T. Control of fluidized bed granulation II. Estimation of droplet size of atomized binder solutions / T. Schaefer // Archiv for Pharmaci and Chemi Scientific edition V. 5. - Р. 178-193.
COMPLEX APPROACH TO DESIGN OF FORMULATIONS OF FILM COATING OF TABLETS
Y.V. KARBOVSKAYA E.V. FLISSIYUK St.- In the review the based on an analysis of literature
Petersburg State Chemical-Pharmaceutical data has been proposed the algorithm for design
Academy e-mail: [email protected] formulations of film coating in a fluidized bed,
taking into account the quality of covering and the re-lease of the active ingredients from the tablets.
This algorithm allows to study the properties of core tablets, physico-chemical properties of the film-forming compositions and films based on them , adhesion of the films and their application of technology to obtain high-quality coating providing the necessary release of the active ingredients from the tablets. Under the proposed algorithm has been developed protec-tive film coating on the tablets of ranitidine, 0.15 g, based on hydroxy-propyl methylcellulose (Spektrablend protection). Key words: a protective film coating, tablets, ranitidine, Spek-trablend protective, algorithm for design the
coating
