CC BY
216
УДК 614.7:502.55
комплексный анализ мутагенных и канцерогенных эффектов загрязнения окружающей среды в популяциях человека*
© 2011 г. В. И. Минина
Институт экологии человека Сибирского отделения РАН, г. Кемерово
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повсеместном росте заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. По данным международного агентства по изучению рака, к 2020 году прогнозируется увеличение числа вновь выявленных случаев онкозаболеваний в мире до 16 млн [38].
На основании большого числа данных было сформулировано представление, согласно которому канцерогенез в значительной мере связан с загрязнением окружающей среды [7]. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, подтвердили высокий риск онкологических заболеваний, в особенности рака легкого, вследствие загрязнения окружающей среды выхлопными газами автотранспорта, дымовыми выбросами теплоэнергетических комплексов, промышленных предприятий (коксохимические, металлургические, нефтеперерабатывающие и нефтехимические, алюминиевые и другие заводы) [15, 17, 26, 36, 40, 47, 56]. Рост онкологической заболеваемости отмечен у жителей промышленно освоенных территорий и крупных городов [8, 14, 18, 25, 37]. При этом особо важную роль в возникновении рака играет курение и воздействие полициклических ароматических углеводородов (в особенности фракции 4 — 7-ядерных полиароматических углеводородов), действие мышьяка, пестицидов, нитрозаминов, асбеста, радона [1, 7, 16, 24, 31, 36, 46, 51, 54, 62].
Ключевая роль соматических мутаций в злокачественной трансформации клеток уже давно не вызывает сомнений. В результате повреждения ДНК может произойти трансформация протоонкогенов в онкогены, либо выключение генов-супрессоров, либо нарушение функционирования системы репарации ДНК. Любой из этих процессов способен приводить к опухолевой трансформации клеток. В литературе описывается широкий спектр различных генетических нарушений, связанных с онкологическими заболеваниями, среди которых микроаномалии последовательностей ДНК или РНК, анеуплоидии различных хромосом, потеря гетерозиготности, внедрение экзогенных последовательностей нуклеиновых кислот, структурные хромосомные аномалии [6, 57]. Установлено, что онкотрансформация способна детерминироваться эпигенетическими модификациями, связанными с различным (гипер- или гипо-)метилированием ДНК [13].
В настоящее время одной из наиболее подробно изученных областей генетики человека является онкоцитогенетика. В свободном доступе сети Интернет находится база данных по хромосомным аберрациям при различных неоплазиях [53]. Активно ведется поиск критериев
* Работа поддержана грантом РФФИ № 10-04-00497-а «Исследование полиморфизма генов репарации ДНК как маркеров индивидуальной радиочувствительности генома человека к воздействию радона и продуктов его распада».
В настоящее время отмечается рост канцерогенных и мутагенных эффектов загрязнения окружающей среды в популяциях человека.
В подавляющем большинстве случаев данные эффекты оцениваются раздельно. Обзор результатов комплексных исследований, проводимых в последние годы отечественными и зарубежными авторами, свидетельствует о согласованности и однонаправленности процессов мутагенеза и канцерогенеза у человека и о возможности использования уровня хромосомных аберраций в качестве биомаркера риска развития рака.
Ключевые слова: загрязнение окружающей среды, риск рака, биомаркеры, хромосомные аберрации.
канцерогенного риска среди показателей мутагенеза в нетрансформированных клетках организма, и прежде всего в клетках периферической крови как наиболее доступного биологического материала. Адекватность такого поиска подтверждается фактами: во-первых, известно, что у лиц с наследственной предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований (анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма, синдромы Блума, Ли-Фраумени, Вернера), частота хромосомных мутаций в клетках периферической крови выше, чем у лиц без такой предрасположенности; во-вторых, показано статистически значимое увеличение уровня хромосомных аберраций (ХА) в лимфоцитах крови у больных с солидными опухолями до лечения по сравнению со здоровыми лицами [20, 48, 51, 63].
Уровень ХА в лимфоцитах крови человека является важной количественной характеристикой генотоксического воздействия окружающей среды [4, 30, 35]. В многочисленных работах выполнены исследования частот ХА в разных контингентах населения, в том числе и у жителей экологически неблагополучных территорий [4, 5, 7, 10, 19, 28, 29, 31, 59, 61] и работников промышленных предприятий [9, 11,
22, 32, 33]. Предлагается использовать тест на ХА при формировании групп риска онкологических заболеваний [3]. Однако остается много неясного относительно механизмов реализации отдаленных эффектов хромосомных аберраций в лимфоцитах, о степени риска того или иного типа повреждений ДНК для развития заболеваний, о согласованности процессов мутагенеза и канцерогенеза в популяциях человека. Для выяснения данных вопросов необходим комплексный подход, подразумевающий оценку онкологической заболеваемости (и/или смертности) и учет повреждений ДНК в одной и той же опытной группе.
Целью данного обзора стало обобщение наиболее значимых комплексных исследований кластогенных и канцерогенных эффектов загрязнения окружающей среды у человека.
Методы
Критерии включения исследований в обзор. В обзор включали: 1) рандимизированные, контролируемые оригинальные исследования и обзоры; 2) исследования, в которых на популяционном уровне проводилась оценка значимости теста на хромосомные аберрации в лейкоцитах периферической крови здоровых доноров в качестве биомаркера риска развития рака; 3) работы, посвященные комплексной оценке онкологической заболеваемости (и/или смертности) и уровня хромосомных аберраций у взрослых.
Методы поиска исследований. Поиск исследований проводился в базе данных MEDLINE (1990—2009) с использованием стратегии поиска, принятой в организации Кокрановского Сотрудничества с использованием запросов по темам: chromosomal aberrations, chromosomal instability, cancer risk,
oncologic morbidity, cytogenetic markers. Кроме того, проводился поиск с использованием данных научной электронной библиотеки elibrary.ru. Были также проведены консультации с авторами ряда исследований. Список найденных исследований и обзоров подвергся дополнительной ревизии.
Сбор данных и их анализ. В результате поиска по ключевым словам в базе данных MEDLINE было найдено 36 911 исследований, в базе данных elibrary.ru — 24 324 исследования. В данных работах преимущественно изучали хромосомные аберрации у больных с различными видами рака или оценивали прогностическую значимость накопления хромосомных нарушений в различных тканях в развитии злокачественных новообразований. Такие работы не соответствовали критериям включения в обзор и исключались. Из обзора были также исключены: 1) статьи, содержащие результаты первичных исследований в отдельных странах, данные которых были позднее включены в обширные объединенные meta-исследования; 2) зарубежные работы, полный текст которых был опубликован не на английском языке.
В результате после проведенного отбора в обзор были включены 18 экспериментальных работ (в том числе 13 зарубежных и 5 отечественных авторов) и проанализированы 17 зарубежных обзоров. Среди экспериментальных работ 12 статей были посвящены когортному исследованию хромосомных аберраций у здоровых субъектов Европы в качестве маркера риска рака [39, 41—45, 50, 52, 55, 58, 59, 61]; три статьи посвящены исследованию мутагенных и канцерогенных эффектов в когортах рабочих теплоэнергетики, угле-химии и шахтеров [22, 33, 60]; одна статья представляла результаты исследования ассоциации ХА и риска рака по типу «случай — контроль» в трех районах Тайваня [52]; в двух статьях сопоставляются результаты анализа онкологической заболеваемости и уровня хромосомных мутаций и предлагается использовать частоту аберраций хромосом при формировании групп риска относительно онкологических заболеваний [3, 22]. Анализ обзорных статей, соответствующих выбранным критериям включения работ, показал, что все они в значительной мере перекликаются, выводы их подтверждают возможность применения высокого уровня хромосомных аберраций в качестве биомаркера риска рака в разных странах и исследовательских группах, поэтому в настоящий обзор включены сведения работ наиболее авторитетных в данной области специалистов [44, 49, 55].
Эпидемиологические исследования ассоциации
хромосомных аберраций и риска рака
Несмотря на то, что данные, подтверждающие важную роль хромосомных изменений (особенно на ранних стадиях рака), были известны в течение долгого времени, первые эпидемиологические исследования ассоциации ХА и риска рака были опубликованы только в начале 1990-х годов. В течение последних
двадцати лет обширными исследованиями было показано, что накопление ХА в лимфоцитах крови здоровых доноров ассоциировано с возрастанием риска рака [39, 41-45, 49, 50, 52, 55, 59].
Одной из ранних работ по исследованию ассоциации ХА и риска рака стал когортный анализ 2 969 субъектов, обследованных цитогенетически в период 1970-1988 годов в четырех лабораториях Швеции, двух в Финляндии и двух в Норвегии [45]. Для стандартизации результаты разных лабораторий были подразделены на 3 группы: с низким (1 —33-й перцентиль), средним (34 — 66-й перцентиль) и высоким (67— 100-й перцентиль) уровнем хромосомных аберраций. Было установлено, что индивиды с «высокой» частотой ХА или сестринских хроматидных обменов имели высокий (в 2 раза и более) риск развития рака по сравнению с донорами с «низким» или «средним» уровнем (точное значение RR не указано, р < 0,05). К сожалению, в данной работе оказались не затронуты вопросы влияния этнических, гендерных аспектов, не указано, подвергались ли обследованные воздействию промышленных генотоксикантов. Привлекла к себе внимание и проблема межлабораторной вариабельности оценок ХА.
При проведении оценок одной исследовательской группой с применением единых методических подходов (критерии учета ХА, тип исследования «случай
— контроль») в трех районах Тайваня была показана адекватность использования высокой частоты аберраций хромосом в качестве биомаркера риска рака. Установлено, что у доноров с частотой хромосомных аберраций выше 4,023 % риск рака возрастает в 9 раз. Отношение шансов для частоты разрывов хромосомного типа плюс обмены (со значением выше нуля) и суммарной частоты аберраций хромосомного типа выше 1,007 % было 11,0 и 12,0 соответственно (р < 0,05). Отношение шансов для частоты разрывов хромосомного типа со значением выше нуля составило 5,0 (95 % доверительный интервал — ДИ: 1,09—22,82) по сравнению с лицами, не имеющими данного типа аберраций хромосом [52].
В исследованиях, проведенных в скандинавской (1 981 человек) и итальянской (1 573 человека) когортах показано, что высокий уровень хромосомных аберраций ассоциирован с возрастанием онкологической заболеваемости в скандинавской когорте (cancer incidence ratio IR = 1,87; 95 % ДИ: 1,28—2,74) и смертности от злокачественных новообразований в итальянской (mortality ratio MR = 1,93; 95 % ДИ: 1,12—3,30) [50]. Авторы не указывают причины, по которым, по их мнению, в одной когорте уровень ХА влиял на заболеваемость, а в другой — на смертность от рака.
P Rossner с соавторами [59], обобщив результаты работы 15 цитогенетических лабораторий в Чехии, создали базу данных на 11 834 человека, проживавших в Чешской Республике, прошедших в период 1975—2000 годов цитогенетическое обследование
в профилактических целях и не имевших онкологических заболеваний на момент анализа крови. Согласно данным национального канцер-регистра, к 2005 году среди обследованных ранее доноров было выявлено 485 случаев онкологических заболеваний. Была выявлена ассоциация между высокой частотой аберраций хромосомного типа и онкологической заболеваемостью. При сравнении групп с высоким и низким уровнем ХА относительный риск (RR) составил 1,24; 95 % ДИ: 1,03—1,50. Сильную ассоциацию с частотой ХА показал рак желудка (RR = 7,79; 95 % ДИ: 1,01—60,0).
Таким образом, эпидемиологические исследования, проведенные в северной Европе, Италии, Чехии и Тайване, свидетельствуют о существовании ассоциации между высокой частотой хромосомных аберраций и высоким риском рака. Причем когорты скандинавских стран (Норвегия, Дания, Финляндия, Швеция) демонстрировали более сильную ассоциацию между ХА и риском рака, чем когорта Чехии [39].
Когортное исследование в центральной Европе также выявило ассоциацию между высоким уровнем ХА и риском рака [39]. В результате цитогенетического обследования 6 430 здоровых индивидуумов, проведенного в девяти лабораториях Хорватии, Венгрии, Литвы, Польши и Словакии в период 1978—2002 годов, была создана персонифицированная база данных, в которой в дальнейшем оценивалась онкологическая заболеваемость и смертность. Было выявлено 200 случаев рака. При подразделении доноров в зависимости от уровня ХА на группы с низким, средним и высоким уровнем ХА было установлено, что относительный риск рака был выше в группах со средним и высоким уровнем ХА (RR = 1,78; 95 % ДИ: 1,19—2,67 и RR = 1,81; 95 % ДИ: 1,20—2,73 соответственно). Относительный риск аберраций хромосомного типа составил 1,50 (95 % ДИ: 1,12—2,01), в то время как для аберраций хроматидного типа риск был значительно ниже и составил 0,97 (95 % ДИ: 0,72—1,31).
Ассоциация между частотой ХА и риском рака была подтверждена в исследованиях A. M. Rossi (2009), основанных на результатах цитогенетических исследований трех лабораторий в Италии, Норвегии и Дании в 1974—1995 годах [58]. Особенно высокие значения отношения шансов были получены для итальянской выборки (OR = 9,4; 95 % ДИ: 2,6—28,0), которая характеризовалась наименьшей технической вариабельностью цитогенетического анализа. Уровень ХА был ассоциирован с раком респираторного тракта (OR = 6,2; 95 % ДИ: 1,5—20,0), мочеполовой (OR = 4,0; 95 % ДИ: 1,4—10,0) и пищеварительной (OR = 2,8; 95 % ДИ: 1,2—5,8) системы. Не было подтверждено модифицирующее влияние полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на ассоциацию между ХА и риском развития рака.
В результате анализа объединенной базы данных, включившей 11 национальных когорт Европы и в
общей сложности 22 358 человек без онкологических заболеваний, которые проходили цитогенетическое обследование в 1965—2002 годах, было установлено, что относительный риск рака возрастал у доноров, отнесенных к группам с высоким (НН = 1,41; 95 % ДИ: 1,16—1,72) или средним уровнем хромосомных аберраций ^ = 1,31, 95 % ДИ: 1,07-1,60). Наибольшее значение имели аберрации хромосомного типа. Наличие кольцевых хромосом увеличивало НН до 2,22 (95 % ДИ: 1,34-3,68). Наиболее сильные ассоциации были найдены в отношении рака желудка (для группы со средним уровнем ХА НН = 1,17 (95 % ДИ = 0,37-3,70), для группы с высоким ХА НН = 3,13 (95 % ДИ: 1,17-8,39) [42].
Подобная ассоциация была выявлена при проведении когортного исследования 225 шахтеров Чехии, подвергающихся воздействию радона [60]. В данной когорте в последующие за цитогенетическим обследованием годы было выявлено 36 случаев рака. Установлено, что возрастание частоты клеток с хромосомными аберрациями на 1 % сопровождалось 62 % возрастанием риска рака (р < 0,001). Возрастание частоты хроматидных разрывов до 1 на 100 клеток приводило к повышению риска рака до 99 % (р < 0,001).
Исследования, проведенные по типу «случай -контроль» внутри скандинавской и итальянской выборок (93 онкологических больных и 62 здоровых донора, подобранных по полу, возрасту, профессиональным нагрузкам, стране проживания, времени от момента проведения цитогенетического анализа, курения), подтвердили существование высокого значения отношения шансов рака у доноров с высоким уровнем ХА (в скандинавской группе ОН = 2,35; 95 % ДИ: 1,31-4,23; в итальянской выборке ОН = 2,66; 95 % ДИ: 1,26-5,62). Кроме того, было показано, что силу ассоциации ХА и риска рака не модифицировали профессиональная нагрузка, курение, а также пол, возраст и время от момента цитогенетического анализа [43].
Результаты масштабных, объединенных meta-исследований подтверждают более высокую прогностическую значимость ХА по сравнению с другими биомаркерами риска (сестринскими хроматидными обменами, микроядрами) на групповом уровне [43, 50, 55]. В настоящее время активно обсуждается способность полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК, метаболизма фолатов влиять на формирование ХА и модифицировать риски на индивидуальном уровне [55].
Во всех вышеперечисленных исследованиях онкологическая заболеваемость учитывалась только у тех доноров, у которых ранее проводился цитогенетический анализ, что дает возможность выявить прогностическую значимость цитогенетических нарушений в лимфоцитах крови в качестве биомаркера риска развития онкопатологии в будущем. Вместе с тем такой подход не позволяет в полной мере комплексно
выявлять результаты процессов мутагенеза и канцерогенеза, протекающих в конкретном регионе в данный момент времени. Данный подход был реализован в серии работ, посвященных исследованию мутагенных и канцерогенных эффектов у населения Кемеровской области (Кузбасс, Западная Сибирь, Россия).
Мутагенные и канцерогенные эффекты
у населения промышленно развитого региона
Известно, что территория Кузбасса крайне неоднородна по своим экологическим характеристикам и канцерогенной нагрузке [2]. Это служит причиной существования очагов повышенной онкологической заболеваемости населения. На территориях с высоким уровнем заболеваемости проживает 55,5 % населения региона. Для сопоставления мутагенных и канцерогенных эффектов у населения Кемеровской области были выделены территории с разным уровнем онкозаболеваемости: более 3 %о, которые составили опытную группу (Топкинский, Таштагольский, Гурьевский районы и города Кемерово, Новокузнецк, Осинники, Мыски), и менее 3 %о, которые рассматривались в качестве группы сравнения, контроль, (Беловский, Промышленновский, Крапивинский, Чебулинский районы и город Анжеро-Судженск) [21].
Уровень ХА оценивали у 568 человек, проживающих на территориях, отнесенных к опытной группе, и у 276 человек, проживающих на территориях с благополучной онкоэпидемиологической ситуацией. Все обследованные доноры профессионально с производственными вредностями не контактировали. Анализ результатов цитогенетического анализа ХА у жителей Кузбасса позволил установить, что у населения территорий с высокой заболеваемостью злокачественными новообразованиями (опытная группа) частота метафаз с хромосомными аберрациями в среднем выше, чем в контрольной группе — у жителей районов с благополучной онкоэпидемической ситуацией: (4,06 ± 0,12) % и (2,76 ± 0,13) % - среднее ± ошибка средней арифметической соответственно. Данное различие складывается преимущественно за счет одиночных и парных фрагментов. Повышение частоты встречаемости аберрантных метафаз в районах с повышенной онкозаболеваемостью отмечено в группах как мужчин, так и женщин; как взрослых, так и детей [21].
При детальном анализе мутагенных и канцерогенных эффектов у жителей областного центра Кузбасса
- г. Кемерово, в котором более 70 лет интенсивно эксплуатируется мощный химический и углехимический комплекс, было установлено, что в результате техногенного загрязнения окружающей среды города мутагенные и канцерогенные эффекты наблюдаются не только у жителей районов, находящихся в зоне влияния промышленных предприятий (Заводской и Центральный), но и у населения удаленных от про-музлов территорий (Ленинский район). В период 1992-1996 годов, отличавшийся ростом объемов производства в г. Кемерово, наблюдался подъем
уровня как хромосомных нарушений, так и онкологической заболеваемости у населения изученных территорий [5, 23].
Для анализа эффектов воздействия радиационного фактора на совокупность показателей мутагенеза и канцерогенеза исследование проводилось на территории Горной Шории (юг Кемеровской области), которая согласно результатам геофизического районирования относится к радоноопасным [34]. Радиометрические исследования в одной из школ-интернатов г. Таштагол (административный центр Горной Шории) подтвердили наличие выраженного сверхнормативного воздействия радона в жилых, учебных и хозяйственных помещениях [ 12].
Мутагенные эффекты оценивались на основе данных мониторинга (1992-2009 гг.) частоты и спектра хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови детей, проживающих в школе-интернате г. Таштагол. Установлено, что средний уровень хромосомных аберраций у жителей Горной Шории 5,31 % статистически значимо превышает региональный фоновый уровень мутаций - 2,86 % (р < 0,001), рассчитанный ранее В. Г. Дружининым [10]. Значения отдельных категорий аберраций — хро-матидных и хромосомных разрывов, а также обменов хромосомного типа тоже были достоверно выше у жителей Горной Шории в сравнении с базисной контрольной группой [12].
Стандартизованный показатель онкологической заболеваемости в Горной Шории (342 на 100 тыс. населения) превышал средний показатель по Кемеровской области за этот же период (286 на 100 тыс. населения). Было установлено, что показатели онкозаболеваемости Таштагольского района занимают четвертое место в области (после Мариинского, Топкинского районов и г. Осинники) и опережают значения для крупных промышленных городов Кемерово и Новокузнецк). Таким образом, онкологическая заболеваемость у населения небольшого горно-таёжного района оказалась выше, чем в городах с развитой химической и металлургической промышленностью. Выявленный высокий уровень мутагенной и канцерогенной нагрузки у жителей Таштагольского района Кемеровской области позволил отнести данную территорию к районам высокого генетического риска.
Мутагенные и канцерогенные эффекты
у рабочих промышленных предприятий
О с о б е н н о н а г л я дн о в з а и мо с в я зь п р оце сс ов мутагенеза и канцерогенеза можно проследить в группах лиц, профессионально контактирующих с комплексом генотоксических агентов. При сравнении кластогенного потенциала предприятий разного профиля было установлено, что особенно высокий риск хромосомных повреждений имеют рабочие коксохимического производства [9], т. к. они подвергаются воздействию целого комплекса факторов химической (полициклические ароматические углеводороды, бензол, фенол и др.) и физической (шум, вибрация, перепады температуры) природы. Как
показали результаты комплексных исследований, у рабочих наблюдаются выраженные как мутагенные, так и канцерогенные эффекты воздействия данных производственных факторов [22].
Было установлено, что уже через 1—3 года трудовой деятельности у рабочих складывается высокий уровень хромосомных повреждений — 5,88 %, который, изменяясь в дальнейшем, при увеличении трудового стажа (вплоть до 30 лет) остается значимо выше контрольных значений — 3,59 %. Основная доля повреждений хромосом у рабочих приходилась на одиночные и парные фрагменты (49 и 31 % соответственно). Вместе с тем в опытной группе также отмечено статистически значимое увеличение доли хромосомных перестроек обменного типа (р < 0,05). Подобные факты могут свидетельствовать о сложном механизме действия производственных факторов, связанном как с индукцией мутаций в пределах одного клеточного цикла, так и с нарушением процессов репарации повреждений ДНК.
Эпидемиологические исследования показали, что онкологическая заболеваемость у рабочих основных цехов (коксового, пекококсового, углеподготовительного, смолоперерабатывающего и др.) была в 1,7 раза выше, чем в группе внутризаводского контроля (работники заводоуправления, отдела сбыта, центральной заводской лаборатории, службы безопасности, внутренней охраны) [26]. Злокачественные опухоли кожи, органов дыхания и желудочнокишечного тракта встречались достоверно чаще у работников, непосредственно занятых в основном производстве, по сравнению с контрольной группой. И это неудивительно, поскольку производственные химические канцерогены поступают в организм через эпителий дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и кожи.
При сравнении динамики показателей хромосомного мутагенеза (ХА) и онкологической заболеваемости у рабочих коксохимического производства было установлено, что по мере возрастания продолжительности трудового стажа изменения онкозаболеваемости в целом соответствуют динамике хромосомных нарушений (рис. 1).
Спустя 15 лет после цитогенетического обследования был проведен анализ встречаемости данных рабочих в региональной базе онкологических больных. Было выявлено 12 заболевших. Средний уровень ХА у них составил 7,65 %. Лишь у одного заболевшего не было зарегистрировано ранее хромосомных нарушений, у остальных же средний уровень составил 8,35 %, что намного выше, чем в среднем у рабочих (5,88 %).
Несомненным недостатком данного исследования можно считать небольшой объем выборки онкологических больных с известным уровнем ХА, не позволивший произвести расчет количественных характеристик риска (например, относительного риска или отношения шансов).
з! 250 й
| 200
Ф
га
0
о>
§ 150 ю
я
1 100
О
О)
т
g
2
г
о
а)
50
Менее 5 лет 5-15 пет 15-30 лет Стажевые фуппы
б)
Менее 5 лет 5-15 лет 15-30 лет Стажевые группы
Рис. 1. Онкологическая заболеваемость (а) и уровень хромосомных аберраций (б) в группах рабочих коксохимического производства (Кемеровское ОАО «Кокс»), различающихся по продолжительности трудового стажа [22]
Помимо углехимии одной из наиболее неблагоприятных в экологическом отношении отраслей промышленности является теплоэнергетика. На ее долю приходится значительная часть всех промышленных выбросов в атмосферу. Условия труда на тепловых электростанциях не отвечают гигиеническим требованиям и характеризуются неблагоприятным микроклиматом, высоким уровнем шума, вибрации, загазованности, запыленности. В условиях ТЭЦ рабочие подвергаются сверхнормативному воздействию пыли, сернистого ангидрида и окислов азота [27].
Было установлено, что производственная среда на ТЭЦ оказывает выраженное мутагенное воздействие на генотип работающих лиц [33]. Средняя частота хромосомных аберраций у рабочих Кемеровской ТЭЦ составила (3,27 ± 0,27) % (среднее ± ошибка средней арифметической), что статистически значимо выше, чем в группе контроля — (2,14 ± 0,29) %. При анализе онкологической заболеваемости установлено, что у рабочих основных производственных цехов статистически значимо чаще, чем в контрольной группе, возникали злокачественные образования органов желудочно-кишечного тракта (19,5 %% и рак легкого
(11,7 %0) (р < 0,05). Отчетливо прослеживается тенденция к росту заболеваемости опухолями различной локализации по мере увеличения продолжительности труда на Кемеровской ТЭЦ. При этом, как и у рабочих коксохимического производства, стажевые изменения онкозаболеваемости соответствуют динамике хромосомных нарушений (рис. 2). К сожалению, в работе не приводится сведений о состоянии здоровья рабочих в период после цитогенетического обследования. Весьма интересно было бы оценить вклад высокого уровня ХА в заболеваемость спустя 15—20 лет после обследования.
В целом, характеризуя работы по изучению кла-стогенных и канцерогенных эффектов у населения Кузбасского промышленного региона, необходимо отметить, что масштаб выполненных исследований (объем выборок) заметно уступает работам ESCH (European Study Group of Cytogenetic Biomarkers and Health). Однако аналогов подобного комплексного подхода на уровне отдельных регионов в России пока нет. Между тем такой подход позволяет получать ценную информацию для разработки региональных противораковых программ.
зг 6
а)
Рис. 2. меровская
Менее 5 пет 5-15 лет 15-30 лет Более 30 лет Стажевые группы
б)
Менее 5 лет 5-15 лет 15-30 лет Более 30 лет Стажевые группы
Онкологическая заболеваемость (а) и уровень хромосомных аберраций (б) в группах рабочих теплоэнергетики (Ке-ТЭЦ), различающихся по продолжительности трудового стажа [32]
Заключение
Как показал обзор данных литературы, мутагенные и канцерогенные эффекты воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды проявляются однонаправленно и согласованно как в группах жителей экологически неблагополучных территорий, так и у рабочих промышленных предприятий; как у мужчин, так и у женщин; как у взрослых, так и у детей. Это подтверждает возможность использовать тест на ХА в лимфоцитах крови при популяционной оценке риска онкологических заболеваний у населения промышленно освоенных территорий. Учитывая существование обширных данных об ассоциации между риском рака и наличием вариантных аллелей в генах ферментов биотрансформации ксенобиотиков, репарации ДНК и генах контроля клеточного цикла и их доказанном влиянии на индивидуальную токсико-генетическую чувствительность, представляется возможным проведение оценок уже на индивидуальном уровне. В контексте генетического мониторинга перспективно проводить поэтапно: региональные эпидемиологические исследования с целью выявления территорий с неблагоприятной онкоэпидемилогической ситуацией, затем оценку уровня ХА с целью установления факта существующего в настоящий момент генотоксического воздействия и оценку мутаций на генном уровне в группах с доказанно высоким уровнем ХА. Использование такого алгоритма позволит выделить персонифицированные группы высокого риска развития онкологических заболеваний и разрабатывать индивидуальные программы профилактики рака.
Список литературы
1. Аношкина Е. В. Определение уровней канцерогенных рисков с целью предупреждения развития онкологических заболеваний и улучшения экологической обстановки в регионе / Е. В. Аношкина, Д. С. Ниязалиева //В мире научных открытий. — 2010. — № 1(07). — С. 3—9.
2. Атлас онкологической заболеваемости населения Кемеровской области (1990—2000 гг.) / С. А. Ларин, С. А. Мун, Н. А. Попов и др. — Кемерово : Изд. дом «Медицина и просвещение», 2003. — 112 с.
3. Болтина И. В. Использование показателя «частота аберраций хромосом» при формировании групп риска относительно онкологических заболеваний / И. В. Болтина // Цитология и генетика. — 2007. — Т. 41, № 1. — С. 66-74.
4. Бочков Н. П. База данных для анализа количественных характеристик частоты хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека / Н. П. Бочков, А. Н. Чеботарев, Л. Д. Катосова, В. И. Платонова // Генетика. — 2001. — Т. 37, № 4. — С. 549-557.
5. Волков А. Н. Факторы токсико-генетического риска для подростков крупного промышленного города /
А. Н. Волков, В. Г. Дружинин // Гигиена и санитария. — 2002. — № 1. — С. 49—51.
6. Ворсанова С. Г. Медицинская цитогенетика : (учебное пособие) / С. Г. Ворсанова, Ю. Б. Юров, В. Н. Чернышев.
— М. : ИД Медпрактика-М, 2006. — С. 148—159.
7. Гичев Ю. П. Загрязнение окружающей среды и экологическая обусловленность патологии человека / Ю. П. Гичев. — Новосибирск, 2003. — С. 53—57.
8. Глушков А. Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения Донецкой и Кемеровской областей за 1990—2005 гг. / А. Н. Глушков, Г. В. Бондарь, С. А. Мун и др. // Новообразование. — 2009. — № 2. — С. 46—50.
9. Дружинин В. Г. Генотоксические эффекты у работников горно-обогатительного производства / В. Г. Дружинин, Н. В. Мокрушина, А. Н. Волков и др. // Медицина труда и промышленная экология. — 2003. — № 12. — С. 21—23.
10. Дружинин В. Г. Количественные характеристики частоты хромосомных аберраций в группе жителей крупного промышленного региона Западной Сибири / В. Г. Дружинин // Генетика. — 2003. — Т. 39, № 10. — С. 1373—1380.
11. Дружинин В. Г. Сравнительная оценка кластогенного потенциала промышленных предприятий разного профиля / В. Г. Дружинин // Гигиена и санитария. — 2003. — № 5. — С. 33—36.
12. Дружинин В. Г. Чувствительность генома и особенности проявления генотоксических эффектов у детей-подростков, подвергающихся воздействию радона в условиях проживания и обучения / В. Г. Дружинин, В. Р. Ахматьянова, Т. А. Головина и др. // Радиационная биология, радиоэкология. — 2009. — Т. 49, № 5. — С. 568—573
13. Дьяченко О. В. Структурно-функциональные особенности распределения 5-метилцитозина в эукариотическом геноме / О. В. Дьяченко, Т. В. Шевчук, Я. И. Бурьянов // Молекулярная биология. — 2010. — Т. 44, № 2. — С. 195—210.
14. Заридзе Д. Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака / Д. Г. Заридзе // Архив патологии. — 2002. — Т. 64, № 2. — С. 53—61.
15. Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности : санитарно-эпидемилогические правила и нормативы. — М. : Федеральный центр гигиены и эпидемилогии Роспотребнадзора,
2008. — 31 с.
16. Ларин С. А. Влияние радона на возникновение злокачественных опухолей у жителей г. Кемерово / С. А. Ларин, А. Н. Глушков, С. А. Мун и др. // ТЭК и ресурсы Кузбасса. — 2006. — № 5. — С. 25—27.
17. Ларин С. А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями у рабочих Кемеровской ТЭЦ / С. А. Ларин, С. А. Мун, А. Н. Глушков и др. // Вопросы онкологии. — 2007. — Т. 53, № 4. — С. 396—399.
18. Ларин С. А. Онкологическая заболеваемость населения Кемеровской области в 1990—2000 гг. / С. А. Ларин, С. А. Мун, В. В. Браиловский и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2002.— № 4. — С. 4—9.
19. Лебедева Т. В. Особенности цитогенетического и молекулярно-генетического статуса детей и подростков, проживающих на радиоактивно загрязненных территориях Белоруссии : дис. ... канд. биол. наук / Лебедева Т. В. — Минск, 2006. — 161 с.
20. Мансурова Г. Н. Хромосомные аберрации и полиморфизм генов эксцизионной репарации у работников СХК с онкологическими заболеваниями / Г. Н. Мансурова, П. В. Иванина, Н. В. Литвяков и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2008. — Прил. № 1. — С. 84 — 85.
21. Минина В. И. Количественные характеристики частоты хромосомных аберраций у жителей районов с различным уровнем онкологической заболеваемости / В. И. Минина,
В. Г. Дружинин, А. Н. Глушков и др. // Генетика. — 2009.
— Т. 45, № 2. — С. 239—246.
22. Минина В. И. Комплексный анализ мутагенной и канцерогенной опасности условий труда на Кемеровском АО «Кокс» / В. И. Минина, С. А. Ларин, С. А. Мун и др. // Медицина труда и промышленная экология. — 2006. — Т. 11. — С. 19—25.
23. Минина В. И. Мониторинг мутагенных и канцерогенных эффектов у населения территорий с техногенным загрязнением окружающей среды (на примере г. Кемерово) / В. И. Минина, В. Г. Дружинин, А. Н. Волков и др. // Экологическая безопасность современных социальноэкономических систем : сб. статей. — М. : ООО «Глобус», 2009. — С. 207—211.
24. Мун С. А. Бенз(а)пирен в атмосферном воздухе и онкологическая заболеваемость в Кемерово / С. А. Мун, С. А. Ларин, В. В. Браиловский и др. // Гигиена и санитария. — 2006. — № 4. — С. 28—30.
25. Мун С. А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Кемеровской области / С. А. Мун, С. А. Ларин, А. Н. Глушков и др. // Здравоохранение Российской Федерации. — 2008. — № 4. — С. 30—33.
26. Мун С. А. Оценка относительных рисков развития онкологических заболеваний у работников ОАО «Кокс» города Кемерово // С. А. Мун, С. А. Ларин, С. Ф. Зинчук и др. // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — № 4. — С. 69—72.
27. Панаиотти Е. А. Комплексная оценка условий труда и риска для здоровья работающих в основных цехах тепловых электростанций / Е. А. Панаиотти, Д. В. Суржиков // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. — 2007. — № 1. — С. 56—62.
28. Пилинская М. А. Результаты 14-летнего цитогенетического мониторинга контингентов приоритетного наблюдения, пострадавших от действия факторов аварии на Чернобыльской АЭС / М. А. Пилинская, А. М. Шеме-тун, С. С. Дыбский и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2001. — № 10. — С. 80—84.
29. Пономарева А. В. Цитогенетическое исследование популяций коренного и пришлого населения ЯмалоНенецкого АО в контексте мониторинга экологической обстановки : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Пономарева А. В. — Новосибирск, 2004. — 16 с.
30. Ревазова Ю. А. Комплексный подход в оценке нестабильности генома человека / Ю. А. Ревазова, Л. В. Хри-пач, И. Е. Сидорова и др. // Вестник РАМН. — 2006. — № 4. — С. 36—41.
31. Ревич Б. А. Последствия воздействия стойких органических загрязнений на здоровье населения / Б. А. Ревич.
— М. : Джеймс, 2000. — 48 с.
32. Савченко Я. А. Комплексный анализ мутагенной и канцерогенной опасности условий труда на Кемеровской ТЭЦ / Я. А. Савченко, В. И. Минина, С. А. Ларин и др. // Известия Самарского научного центра РАН. — 2009. — Т. 11, № 1(6). — С. 1239—1242.
33. Савченко Я. А. Цитогенетический анализ генотоксических эффектов у работников теплоэнергетического производства / Я. А. Савченко, В. Г. Дружинин,
B. И. Минина и др. // Генетика. — 2008. — Т. 44, № 6. —
C. 857—862.
34. Cмыслов А. А. Радон в земной коре и риск ра-доноопасности / А. А. Смыслов, В. А. Максимовский, М. Г. Харламов и др. // Разведка и охрана недр. — 1994.
— № 4. — С. 25—27.
35. Сычева Л. П. Роль генетических исследований при оценке влияния факторов окружающей среды на здоровье человека / Л. П. Сычева, Ю. А. Рахманин, Ю. А. Рева-
зова, В. С. Журков // Гигиена и санитария. — 2005. — № 6. - С. 59-62.
36. Худолей В. В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / В. В. Худолей. — СПб. : НИИ химии СПбГУ, 1999. — 419 с.
37. Чиссов В. И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (Заболеваемость и смертность) /
В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. — М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2010. — 251 с.
38. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. — М., 2000.
— 736 с.
39. Boffetta P. Chromosomal aberrations and cancer risk: results of a cohort study from Central Europe / P. Boffetta,
O. van der Hel, H. Norppa, et al. // Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 165. — P. 36—43.
40. Boffetta P. Contribution of environmental factors to cancer risk / P. Boffetta, F. Nyberg // Br. Med. Bull. — 2003.
— Vol. 68. — P. 71—94.
41. Bonassi S. Chromosomal aberrations and risk of cancer in humans: an epidemiological perspective / S. Bonassi, A. Znaor, H. Norppa, L. Hagmar // Cytogenet. Genome Res. — 2004. — Vol. 104. — P. 376—382.
42. Bonassi S. Chromosomal aberration frequency in lymphocytes predicts the risk of cancer: results from a pooled cohort study of 22,358 subjects in 11 countries / S. Bonassi,
H. Norppa, M. Ceppi, et al. // Carcinogenesis. — 2008. — Vol. 29. — P. 1 178—1183.
43. Bonassi S. Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogens / S. Bonassi, L. Hagmar, U. Stromberg, et al. // Cancer Res. — 2000. — Vol. 60. — P. 1619—1625.
44. Bonassi S. Human population studies with cytogenetic biomarkers: review of the literature and future prospects /
S. Bonassi, D. Ugolini, M. Kirsch-Volders, et al. // Environ. Mol. Mutagen. — 2005. — Vol. 45. — P. 258—270.
45. Br0gger A. An inter-Nordic prospective study on cytogenetic endpoints and cancer risk. Nordic Study Group on the Health Risk of Chromosome Damage / A. Bregger, L. Hagmar, I. L. Hansteen, et al. // Cancer Genet. Cytogenet.
— 1990. — Vol. 45. — P. 85—92.
46. Bruske-Hohlfeld I. Environmental and occupational risk factors for lung cancer / I. Bruske-Hohlfeld // Methods Mol. Biol. — 2009. — Vol. 472 . — P. 3—23.
47. Chang C. C. Traffic air pollution and lung cancer in females in Taiwan: petrol station density as an indicator of disease development / C. C. Chang, S. S. Tsai, H. F. Chiu, et al. // J. Toxicol. Environ. Health. — 2009. — Vol. 72(10).
— P. 651—657.
48. Guleria K. Non-random сhromosomal аberrations in рeripheral вlood leucocytes of gastrointestinal tract and breast cancer patients // K. Guleria, H. P. Singh, J. Singh // Int. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 5(3). — P. 205—211.
49. Hagmar L. Epidemiological evaluation of cytogenetic biomarkers as potential surrogateend-points for cancer / L. Hagmar, U. Stromberg, H. Tinnerberg, et al. // IARC Sci Publ. — 2004. — Vol. 157. — P. 207—222.
50. HagmarL. Impact of types of lymphocyte chromosomal aberrations on human cancer risk: results from Nordic and Italian cohorts / L. Hagmar, U. Stromberg, S. Bonassi. et al. // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 2258—2263.
51. Harsimran K. Chromosomal instability in the lymphocytes of breast cancer patients / K. Harsimran, M. G. Kaur, S. Nitika, et al. // Indian J. Hum. Genet. — 2009. — Vol. 15. — Р 13—18.
52. Liou S. H. Increased chromosome-type chromosome aberration frequencies as biomarkers of cancer risk in a black-foot endemic area / S. H. Liou, J. C. Lung, Y. H. Chen, et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P 1481-1484.
53. Mitelman F. Data base of chromosome aberrations in cancer / F. Mitelman, B. Johansson, F. Mertens (eds.) // http: cgap.nci.nih.gov /Chromosomes/
54. Nafstad P. Lung cancer and air pollution: a 27 year follow up of 16 209 Norwegian men / P. Nafstad, L.L. Haheim, B. Oftedal, et al. // Thorax. - 2003. - Vol. 58.
- P 1071-1076.
55. Norppa H. Chromosomal aberrations and SCEs as biomarkers of cancer risk / H Norppa, S. Bonassi,
I.-L. Hansteen, et al. // Mutat. Res. - 2006. - Vol. 600. -P. 37-45.
56. Pira E. Cancer mortality in a cohort of continuous glass filament workers / E. Pira, M. Manzari, S. Gallus, et al. // J. Occup. Environ. Med. - 2009. - Vol. 51(2). -P. 239-242.
57. Rajagopalan H. Aneuploidy and cancer / H. Rajagopalan, C. Lengauer // Nature. - 2004. -Vol. 432. - P. 338-341.
58. Rossi A. M. Association between Frequency of Chromosomal Aberrations and Cancer Risk Is Not Influenced by Genetic Polymorphisms in GSTM1 and GSTT1 / A. M. Rossi, I. L. Hansteen, C. F. Skjelbred, et al. // Environ. Health Perspect. - 2009. - Vol. 117(2). - P 203-208.
59. Rossner P. Chromosomal aberration in lymphocytes of healthy subjects and risk of cancer / P. Rossner, P. Boffetta, M. Ceppi, et al. // Environ. Health Perspect. - 2005. -Vol. 113. - P. 517-520.
60. Smerhovsky Z. Increased risk of cancer in radon-exposed miners with elevated frequency of chromosomal aberrations / Z. Smerhovsky, K. Landa, P. Rossner, et al. // Mutat. Res. - 2002. - Vol. 514. - P. 165-176.
61. Sram R. J. Cytogenetic analysis and occupational health in the Czech Republic / R. J. Sram, P Rossner, Z. Smerhovsky // Mutat. Res. - 2004. - Vol. 566. - P. 21-48.
62. Steingraber S. What we know about pesticides and breast cancer / S. Steingraber // Rev. Environ. Health. —
2009. — Vol. 4. — P 345—355.
63. Wang L. E. Chromosome instability and risk of squamous cell carcinomas of head and neck / L.E. Wang, P Xiong, H. Zhao, et al. // Cancer Research — 2008. — Vol. 68. — P. 4479.
COMPLEX ANALYSIS OF MUTAGENIC
AND CARCINOGENIC EFFECTS OF ENVIRONMENTAL
POLLUTION IN HUMAN POPULATIONS
V. I. Minina
Institute of Human Еcology SB RAS, Russia
At present time, growth of carcinogenic and mutagenic effects of environmental contamination in human populations is registered. In overwhelming majority of cases, the given effects are estimated separately. The review of complex research results conducted in the last years has revealed coordination and unidirectionality of processes of mutagenesis and carcinogenesis in humans and an opportunity of use of chromosomal aberrations level as a biomarker of cancer risk.
Key words: environmental pollution, cancer risk, biomarkers, сhromosomal aberrations.
Контактная информация:
Минина Варвара Ивановна — кандидат биологических наук, доцент, старший научный сотрудник Учреждения Российской академии наук «Институт экологии человека Сибирского отделения РАН»
Адрес: 650065, г. Кемерово, пр. Ленинградский, д. 10
Тел. (384-2) 57-50-79
E-mail: vminina@mail.ru
