Комплексные соединения мочевой кислоты с аминами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ИЗВЕСТИЯ

ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ Том 102 ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имеди С. М. КИРОВА 1959 г

КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ

С АМИНАМИ

Л. II. КУЛЕВ. А. В. БОЛДЫРЕВА

Изучение комплексных соединений мочевой кислоты представляет не только теоретический интерес, но может иметь и большое практическое значение, так как реакции комплексообразования с участием этой кислоты могут быть положены к основу изыскания новых противоподагриче-с.ких препаратов.

Действительно, из литературных данных следует [15], что мочевая кислота легко дает с веществами основного характера салеобразные соединения, которые в большинстве случаев обладают значительно лучшей растворимостью в воде, чем сама кислота. Особого внимания здесь заслуживают органические основания, так как именно среди них могут быть найдены вещества с ценными терапевтическими свойствами.

Учитывая, что вопрос о зависимости между комплексообразованием и растворимостью мочевой кислоты в растворах органических веществ представляет несомненный интерес и очень мало освещен в литературе, мы поставили себе целью изучить свойства солеобразных соединений этой кислоты с некоторыми аминами и аминоспиртами.

Для оценки сравнительной комплексообразующей способности веществ и определения состава возникающих комплексов применялись физико-химические методы исследования (электропроводность, вязкость, и плотность), хорошо оправдавшие себя в ряде аналогичных случаев [6].

Согласно полученным данным мочевая кислота образует комплексные соединения с алифатическими аминами состава 1:1, а с гетероциклическими—1:2 [7]. Некоторые из обнаруженных физико-химическими методами комплексы оказались достаточно стойкими и были выделены в кристаллическом состоянии из водных растворов исходных веществ. Анализ на азот и расщепление с помощью минеральных кислот и щелочей на отдельные компоненты подтвердили указанный выше состав комплексов. Все полученные нами комплексы хорошо растворимы в горячей воде и значительно хуже в холодной; растворяются в водных растворах спирта, ацетона, диоксана, искусственной сыворотке и почти нерастворимы в эфире, абсолютном спирте, хлороформе, 1 í етырехх лор истом углероде.

<-остав и свойства некоторых изученных нами комплексом предел ли. ■¡ы в табл. I.

Комплексные соединения мочевой кислоты

Таблица 1

Госта и комплекса

I, I Раство-

| Гемпера-! римость ;рура раз-| и воде

ложения

б граммах на 100 г.

Проц. азота

вычислен.! найден.

1. Мочевая кислота

2. Мочевая кислота -

3. Мочевая кислота -

4. Мочевая кислота -• \ Мочевая кислота -

6. Мочевая кислота -

7. Мочевая кислота --

8. Мочевая кислота

~ метиламин 102

- диметиламин 138

- триме тил а мин 111

- этила мин 143

- диэтиламик 1 50

- триэт.ил'амин 137

- трипрапиламин 1:11

- бутиламин

isa

0. Мочевая кислота - - диметиламиноэтанол 213 J0. Мочевая кислота—ди эт и л а мин оэт а н о л 216

11. Мочевая кислота

12. Мочевая кислота

13. Мочевая кислота

0,3642 0,4614 0,2391 0,3946 9,8104 0,2126 0,0272 2Д760 0,2412 9,6400 0,0270 0.0186

35,18 32,87 30,80 32,87 29.05 26,05 22,50 29,05 27,26 24,56 34,17 38,52

34,97

32.70

30.71

32.02 28,8в 25,91 22.02 28,75 27.01 24.10 33,86

37.03

14.

15.

16.

Мочевая кислота Мочевая кислота Мочевая кислота

эти лен ди амин 2 80 гидра з иягидрат 207 альфа-амин опири дин

161 0,3386 32,05 32,15

пиперидин 152 0,2440 27,68 27,94

гамма-коллидин 138 0.1474 24,21 24,37

гуанидин 232 0,6276 13,21 42,94

Из таблицы видно, что характер амина оказывает существенное влияние на растворимость комплекса в воде, а именно, первичные и вторичные амины имеют несомненное преимущество перед третичными, причем весьма существенную роль играет и характер углеводородных радикалов у азота. Так аминосоединения с этильными группами сообщают комплексу значительно лучшую растворимость, чем с метальными, особенно в случае вторичных алифатических аминов и аминоспиртов (2 и 5, 9 и 10 табл. 1). Аналогичное явление наблюдал Греймор для соединений мочевой кислоты с триметил — и триэтилтриметилентриамииами [5], однако сущность его остается пока неясной. Существенная разница наблюдается и в отношении термической стойкости комплексных соединений мочевой кислоты с аминами.

Для определения термической устойчивости этих соединений нами был использован термографический метод исследования, который сравнительно недавне) начал применяться для изучения органических систем [8].

Кривые нагревания были сняты с помощью прибора, снабженного самопишущим гальванометром СГ-200, дифференциальной медь-конетан-гановой термопарой и зеркальным гальванометром ГГ13-53 с визуальным отсчетом [7]. Эталоном служил хлорид натрия, не дающий точек превращения в интересующем нас интервале температур (от 20 до 400°Г.).

Горизонтальные участки на дифференциальной кривой свидетельствуют об отсутствии процессов, сопровождающихся тепловыми эффектами; отклонение кривой вниз — о наличии эндотермических, вверх экзотермических процессов в испытуемом веществе. Из индивидуальных исходных соединений изучены только сама мочевая кислота и альфа-аминопиридин, так как все остальные аминосоединения представляют собой либо газы, либо жидкости, т. е. присутствие их в комплексах в свободном виде исключается.

Термограмма мочевой кислоты характеризуется двумя минимумами (в области температур 300—340° и 400—425°), из которых первый принимается нами за начало разложения этой кислоты или каких-либо других глубоких превращений, связанных с изменением структуры соединения, торой соответствует полному разложению ее (рис. Г).

Ю0 ш зио ш ■Те/лццро/пури "С

Рис 1 .

Кривые нагревания комплексных соединений мочевой кислоты с ашгаадш.

1—мочевая кислота, 2—мочевая кислота-метиламин, 3—мочевая кислота днметнламнн, 4— мочевая к и с л от а-три м е ти л а мин, 5— мочевая кислота-этил амин, 6— мочевая кислота-диэтиламин, 8— мочевая кислота-бутиламин, О- моодвая кисл ота-гндразин-шдрат, 10— мочевая кислота-этилендиамнн, 11 - моче^-ш кнсло-та-диметламнноэтано-л, 12-- мочевая кислота-диэтиламиноэтанол.

И.ч сопоставления термограмм видно, что комплексные соединении \и.<чевой кислоты с первичными и вторичными аминами с одинаковыми радикалами, а также с диалкилами'нозтанолами, как правило, отличаются более высокой термической стойкостью, чем комплексы той же кис поты с третичными аминами.

Так, комплекс с триметиламином начинает разлагаться уже при 1 ПО ] И) ', в то время как комплекс с диметиламином только при 240°С причем для него характерен более медленный спад кривой. Последнее обстоятельство свидетельствует о малом температурном коэффициенте скорости термического разложения, что нередко наблюдается для соединении с координационной связью, например, для кристаллогидратов [9]. Следует также отметить, что кривые термического разложения комплексных соединений мочевой кислоты с диэтиламином и диэтиламиноэтанолом очень сходны между собой —- обе они имеют по три резко выраженных минимума, чего не наблюдается для других изученных нами комплексов, в том числе и комплекса с диметиламиноэтанолом. Таким образом, существенная разница в растворимости и термической стойкости изученных комплексных соединений указывает на различное строение этих соединений, которое может быть представлено на основании следующих соображении.

Мочевая кислота, реагируя в своей энольной форме, присоединяет за счет водородной связи молекулу амина. Лишенный водорода атом азот:!

Htf

? !

ОС C-NK f н

HN

\ N

С--0

н

>

N-AJK I

Alk

мочевой кислоты своими свободными электронами притягивает ковалент-но связанный протон амина, вследствие чего происходит замыкание шести-членного цикла.

HN СО I I

ос с и и

I II >

HN—C - N

ОН

Я-К-А1К I

А ¡К

Образованием прочих циклов и объясняется сравнительно высокая термическая стойкость комплексов мочевой кислоты с вторичными аминами; аналогичное строение должны иметь комплексы с первичными жирными и некоторыми гетероциклическими аминами, например, пиперидином и пиперазином.

Комплекс мочевой кислоты с пиперазином получен Майершм л Шмидтом [2] и имеет состав 1:1, несмотря на то, что пиперазин содержит две равноценные иминогруппы.

В случае же третичных аминов, не содержащих атомов водорода при азоте, циклическое строение комплекса исключается, т. е., составляющие его компоненты связываются между собой одной побочной валентностью.

НК- СО

ОС с—кя

Зависимость между комплексообразующей способностью веществ и их растворимостью находит подтверждение и в других случаях.

Так, способность бензола растворяться в безводном фтористом водороде объясняют возможностью образования электронодонорной связи между этими веществами; алканы и циклон л каны, проявляющие меньшую склонность к комплексообразованию, в безводном фтористом водороде не растворяются [10]. По аналогии с этими данными растворимость мочевой кислоты, проявляющей преимущественно электроноакцепторные функции, будет также зависеть от электронодонорных свойств аминов, иначе говоря, от их комплексообразующей способности. По данным Броуна [11], наиболее сильными эле ктронод опор ными свойствами обладают именно вторичные алифатические амины, за ними следуют первичные и, наконец, третичные амины, что хорошо согласуется с результатами наших опытов по определению растворимости и термической стойкости соответствующих комплексов мочевой кислоты.

В том случае, если в молекуле аминосоединения содержится несколько атомов азота с различной электронодонорной способностью, в реакцию комплексообразования в первую очередь должны вступать наиболее активные из них. Например, из трех атомов азота гуанидина предпочтение следует отдать азоту нминогруппы как носителю основных свойств этого соединения [12]. Поэтому комплекс гуанидина с мочевой кислотой должен быть построен по типу комплексов вторичных алифатических аминов, т. е. иметь циклическую структуру.

Проведенная нами проверка подтвердила это предположение: комплекс мочевой кислоты с гуанидином имеет состав 1:1, обладает высокой термической устойчивостью и значительной растворимостью в воде. Тот факт, что комплексы с диалкиламиноэта нолами очень близки по своим свойствам к комплексам вторичных аминов, говорит за их структурное сходство, хотя упомянутые аминоспирты как и третичные амины не содержат незамещенных атомов водорода при азоте.

Возможно, что в данном случае имеет место возникновение более сложных ед-гогочленньос циклов с неплоской конфигурацией, в образо-

ОС С—КН

** Н — К* 8

—С — Я" Я

2

вании которых принимает участие водород гидроксильной группы смино-спирта. Однако для окончательного решения этого вопроса необходимы еще дополнительные исследования.

Оценивая полученные нами экспериментальные данные с точки зрения использования их в изыскании новых противоподагрических средств, можно сказать, что наибольший интерес из изученных веществ в этом отношении могли бы представлять диэтиламин и диэтиламнноэтанол. Однако применение их из-за сравнительно высокой токсичности в качестве лекарственных препаратов исключается.

По данным Лепети [13], токсичность алкиламинов и аминоспиртов значительно снижается, если применить их не в свободном состоянии, а в виде солей, вернее комплексных соединений, с карбоновыми кислотами, например, с п-аминобензопной кислотой.

Учитывая, что некоторые ароматические и гетероциклические карбо-новые кислоты сами по себе оказывают благоприятное действие при лечении подагры, мы получили ряд солей алифатических аминов с салициловой кислотой и атофаном (2-феиилхи1НОЛин-4-карбоновоп кислотой).

Свойства некоторых из них представлены в табл. 2.

Соли салициловой кислоты и атофана с аминами

Таблица 2

№№ и.п. Состав солей Т пл. °С

Соли салициловой кислоты

1. С диэтиламином 87-

2 С бутиламином 50 — 54

3.' С диэтиламилоэтанолом сироп

С о л к атофана

1. С диэтиламином 85 — 86

2 С бутиламином 70 — 74

3. С диэтиламиноэтанолом 912—95

Все соли представляют собой хорошо растворимые в воде кристаллические или сиропообразные вещества нейтрального характера. Опыты по гидролизу солей диэтиламина с салициловой кислотой и атофаном показали, что растворимость мочевой кислоты по мере гидролитического расщепления их заметно увеличивается. На основании этого можно ожидать, что и в живом организме такие соли будут подвергаться расщеплению, освобождая амин и кислоту, причем первый будет давать с мочевой кислотой растворимый 15 воде комплекс, а вторая (салициловая кислота или атофан), как это принято считать [14, 15], оказывать стимулирующее действие на выделительную систему организма, способствуя выделению из него мочевой кислоты. По-видимому, именно таким механизмом действия обладает полученный Бонелли [16] и проверенный в клинических условиях лимоносалициловокислый пиперазин.

Основываясь на наших опытах с аминоспиртами, из которых особенно хорошие результаты показал диэтиламиноэтанол, можно ожидать, что замена пиперазина его оксиэтильными производными будет способствовать усилению терапевтического действия таких солей.

Получение и всестороннее исследование их явится предметом нашей дальнейшей работы.

Выводы

1. Выделено и изучено 16 комплексных соединений мочевой кислоты ■с аминами и аминоспиртами. Установлено, что комплексы вторичных алифатических аминов, а также диалкиламиноэтанолов, отличаются значительно лучшей растворимостью в воде и более высокой термической стойкостью, чем комплексы первичных и особенно третичных аминов.

2. Высказаны соображения о строении комплексных соединений мочевой кислоты с а-минами и путях изыскания новых противоподагрических средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Е. Klin gen stein Ber. 28, 1173, 1895.

2. W. Majertu. A.Schmidt Ber. 23, 3718, 1890.

3. M. Conrad ц. K. Hock Ber. 32, 1193, Î899.

4. A. Lad en bur g Ber. 27, 2352, 1894.

5. J. G ray more Journ. Chem. Soc. (London) 125, 2283, 1924. 0. Q Vartapctian, A. Tchakinan Comptes Rendus 236, 8!, 1953.

7. Болдырева А. В. Кандидатская диссертация, г. Томск, 1955.

8. Топчиев А. В., Розенберг Л. M., H е ч и т а й л о H. А., Т е р е н т ь е-ва 3. М: ДАН СССР 94, № 2, 1954.

9. Б е р г Л. Г., H н к о л а е в А. В., Роде Е. И., Термография изд. АН СССР. 1944.

10. Н. С. Brown, J. Brady J. Amer. Chem. Soc. 71, 3573, 1919, 74, 3570, 1952..

П. H. С. Brown, H. В a r t h о 1 о m a y. J. M о d d ie, Ц. Taylor J. Amer. 'Chen;. Soc. 66, 435, 1944.

12. Ш и горни Ф. H., Сыркин Я. К., ЖФХ, 23, 241, 1949.

13. S. Le peti t Реф. ж. химия № 5, 8440, 1955. Ы W. Denis Ch. Zbl. 1, 624. 1916.

15. de La Camp Ch. Zbl. П, 705, 1901.

J6. M. Soneili Minerva med. № 8, 221, 1954.