CC BY
110
Обмен опытом
106
А.А. Нижевич1, П.Л. Щербаков2, Э.Н. Ахмадеева1, В.У. Сатаев1 , Р.Ш. Хасанов3
1 Башкирский государственный медицинский университет, Уфа
2 Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва
3 Республиканская детская клиническая больница, Уфа
Комплексная терапия инфекции Helicobacter pylori в детском возрасте с использованием рифаксимина
Контактная информация:
Нижевич Александр Альбертович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии
Башкирского государственного медицинского университета
Адрес: 450057, Уфа-57, а/я 4894, тел.: (347) 252-22-28
Статья поступила: 01.10.2009 г., принята к печати: 07.12.2009 г.
Изучена эффективность антибиотика рифаксимина в комплексном лечении Helicobacter pylori у детей. Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (23 девочки и 18 мальчиков). Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобактериоскопически с помощью окраски по Гимзе в комбинации с уреаз-ным тестом. Все дети лечились согласно программе исследования, с использованием следующих средств: препарат висмута — 1 таблетка 3 раза в сутки (14 суток) + рабепразол 1 мг/кг 1 раз в сутки (14 суток) + рифаксимин (Альфа Нормикс) 400 мг 2 раза в сутки (10 суток) + амоксициллин 50 мг/кг 2 раза в сутки (10 суток). Контроль эрадикации H. pylori осуществлялся спустя 4-6 нед после завершения лечения с помощью дыхательного теста. Эрадикация была достигнута у 36 (87,8%) детей. Все пациенты были привержены проводимому лечению, тяжелых побочных реакций отмечено не было.
Ключевые слова: дети, Helicobacter pylori, язвенная болезнь, рифаксимин, лечение.
В последние годы во многих клинических исследованиях отмечено существенное снижение эффективности традиционных схем эрадикации Helicobacter pylori [1, 2]. Этот феномен связан со многими причинами. Среди них — рост устойчивости штаммов H. pylori к метронидазолу и макро-лидным антибиотикам, низкая приверженность больных к проводимому лечению, вызванная аллергическими реакциями, антибиотико-ассоциированной диареей, обусловленной синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике и др. [3, 4]. Это диктует необходимость поиска
новых лекарственных средств, эффективно подавляющих рост H. pylori и наряду с этим не формирующих (или медленно формирующих) лекарственную устойчивость бактерий, а также обладающих высоким профилем безопасности. В связи с этим, внимание гастроэнтерологов привлекла сравнительно новая группа лекарственных средств, относящихся к дериватам рифамицина [5]. Наряду с высокой эффективностью, препараты этой группы, как правило, не формируют лекарственной устойчивости культур H. pylori ни у детей, ни у взрослых [6]. Наибольший интерес у спе-
A.A. Nizhevich1, P.L. Szherbakov2, E.N. Akhmadeyeva1, V.U. Satayev1, R.Sh. Khasanov3
1 Bashkiria State Medical University, Ufa
2 Central Scientific Institute of Gastroenterology, Moscow
3 Republic Children's Clinical Hospital, Ufa
Complex treatment of Helicobacter pylori infection with rifaximin in children
Authors studied an effectiveness of antibiotic rifaximin in complex treatment of Helicobacter pylori infection in children. They observed 41 children in the age 12-17 years old (23 girls and 18 boys). The diagnosis of pyloric helicobacteriosis proved by histology and bacte-rioscopy with Gimze stain combined with urease test. All children were treated according to the study program with the use of medications: bismuth (De-Nol) — 1 tablet 3 times daily (14 days) + rabeprasole (Pariet) 1 mg/kg once daily (14 days) + rifaximin (Alfa Normix) 400 mg twice daily (10 days) + amoxicillin 50 mg/kg twice daily (10 days). The control of eradication of H. pylori was performed after 4-6 weeks after the end of a treatment with a respiratory test. Eradication was achieved in 36 (87,8%) of children. All patients were adherent to the treatment, and there were no severe adverse reactions during the study.
Key words: children, Helicobacter pylori, ulcer, rifaximin, treatment.
циалистов вызвал препарат рифаксимин. Мишенью для него является ДНК-зависимая РНК полимераза бактерий, ингибирование которой подавляет инициацию образования цепочки РНК во время ее синтеза. Препарат не обладает интестинальной абсорбцией после перорального приема и практически не обнаруживается в крови и моче, поскольку выводится путем фекальной экскреции [7]. По антибактериальной активности в отношении культур H. pylori in vitro рифаксимин занимает промежуточное положение между амоксициллином и солями висмута [8]. Активность препарата практически не зависит от величины pH среды и не подавляется антисекреторными препаратами [9]. Многочисленные исследования не обнаружили штаммы H. pylori первично резистентные к рифаксимину, в то время как штаммы, резистентные к кларитромицину, сохраняли чувствительность к рифаксимину in vitro [5, 10]. При проведении двойного слепого плацебоконтролируемого исследования применение рифаксимина в качестве монотерапии сопровождалось эра-дикацией H. pylori у 40%, а при комбинации с кларитромици-ном («dual-therapy») — у 73% больных [11]. Изложенное выше позволяет рассматривать рифаксимин как один из наиболее перспективных препаратов, альтернативных традиционным схемам тройной терапии, эффективность которых в России на сегодня относительно низка [2].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности рифаксимина в комплексном лечении H. pylori у детей. Ранее исследования по применению рифаксимина для лечения H. pylori инфекции в детском возрасте не проводились, несмотря на наличие показаний и отсутствие ограничений к применению препарата для детей старше 12 лет. Проведение исследования санкционировано этическим комитетом клиники и Башкирского государственного медицинского университета.
Под наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 12 до 17 лет (средний возраст — 14,9 ± 1,6 лет; 23 девочки и 18 мальчиков) с ранее не леченой H. pylori инфекцией. Все дети обратились в консультативную поликлинику Республиканской детской клинической больницы г. Уфы в связи с симптомокомплексом хронических диспепсических расстройств. Все пациенты прошли стандартное клиническое обследование с проведением клинического анализа крови и мочи, ультразвуковой сонографии органов брюшной полости, анализа мочи на амилазу, копроло-гического исследования, биохимического анализа крови с печеночным профилем, фиброгастроскопии. Пациенты, получавшие в течение 3 нед до проведения эндоскопии антациды, соли висмута и/или антибиотики, в исследование не включались. Фиброгастроскопия выполнялась с помощью эндоскопов «Olympus GIF XP 20», «Olympus GIF XP E» и «Olympus GIF PQ 20» (Япония). Во всех случаях были взяты биопсийные образцы из антрального отдела слизистой оболочки желудка для гистологического исследования и диагностики H. pylori инфекции. Диагноз пилорического хеликобактериоза устанавливался гистобакте-риоскопически с помощью окраски по Гимзе с масляной иммерсией в комбинации с уреазным тестом «Хелпил-тест» (АМА, Санкт-Петербург). Контроль эрадикации H. pylori осуществлялся спустя 4-6 нед после завершения лечения с помощью дыхательного «Хелик-теста» (АМА, Санкт-Петербург). Эффективность лечения оценивалась с помощью АРТ-анализа (all-patients-treated), который позволял учитывать всех пациентов, получавших как минимум 1 раз предписанные протоколом лекарственные препараты и явившихся на контрольное обследование. Кроме того, для оценки эффективности терапии применялись PP-анализ (per protocol), исключавший больных, нарушавших условия протокола (т. е. пациентов, которые не смогли выполнить обязательство пройти курс лечения), и ITT-анализ (intention-
СЕЛЕКТИВНЫИ КИШЕЧНЫЙ АНТИБИОТИК ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ
57*
I г\лЬФА НОРМИКС
рифаксимин
Острые желудочнокишечные инфекции
Синдром избыточного бактериального роста
Печеночная
энцефалопатия
Воспалительные заболевания кишечника
Профилактика
инфекционных
осложнений
при колоректальных
хирургических
вмешательствах
SOLVAY
SOLVAY
PHARMA
AIM /4SSER/VMNN
108
to-treat), включавший всех пациентов, вовлеченных в исследование, вне зависимости от комплаенса, причем пациенты, результат лечения которых был неизвестен, рассматривались «как безуспешно пролеченные».
Все дети лечились согласно протоколу исследования, с использованием следующих средств: препарат висмута — 1 таблетка 3 раза в сут (14 сут) + рабепразол 1 мг/кг 1 раз в сут (14 сут) + рифаксимин (Альфа Нормикс Солвей Фарма, Франция) 400 мг 2 раза в сут (10 сут) + амокси-циллин 50 мг/кг 2 раза в сут (10 сут).
При проведении эндоскопического исследования язвенная болезнь желудка была выявлена у 3 детей (7,3%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки — у всех детей (100%). У 27 (66%) детей был обнаружен хронический эритематозный гастрит/гастродуоденит, у 13 (32%) — ноду-лярный хронический гастрит, у одного (2%) — множественные острые «неполные» эрозии антрального и пилорического отделов желудка, диаметром 1-2 мм. В результате лечения эрадикация H. pylori достигнута у 36 (88%) детей. Нарушителей протокола среди пациентов не было (компла-енс расценен как «превосходный» > 90% у всех пациентов данной подгруппы). Все дети были привержены к проводимой терапии. Побочные реакции отмечены у всех детей в виде почернения стула (100%), потемнения языка — у 9 детей (22%), умеренного метеоризма — у 2 детей (5%). Почернение стула у детей было обусловлено образованием сульфида висмута. Один пациент в течение 6 нед после завершения курса терапии не явился на контрольное обследование на обнаружение H. pylori, в связи с чем оценить эффективность эрадикации у него было невозможно. Показатель АРТ-теста составил в данной группе — 90% (95% доверительный интервал 81-99), PP-теста — 90% (81-99) и ITT-теста 88% (78-98). Язвенные дефекты, по данным фиброгастроскопии, зажили у всех пациентов, пришедших ко дню контрольного осмотра. Дефект зажил с образованием нежного плоского рубца — у 8 детей (20%) с состоявшейся эрадикацией и у 28 детей (68%) — без рубца при наличии состоявшейся эрадикации. В то же время у 3 (7%) детей с несостоявшейся эрадикацией заживление произошло с негрубым рубцом (эндоскопический феномен «красного рубца») и у 2 (5%) детей без эрадикации H. pylori — язвы зажили без рубца.
Использованная нами комбинация препаратов, несомненно, обладает высоким синергизмом антибактери-
альной активности в отношение H. pylori in vivo и характеризуется отличной переносимостью. Этот аспект особенно важен, учитывая принципиальное значение безопасности проводимой терапии детей. Ранее нами была продемонстрирована высокая эффективность комбинации солей висмута, ингибитора протонной помпы, нитрофурановых препаратов и амоксициллина в лечении H. pylori инфекции у детей [12]. Переносимость данного варианта комбинации лекарственных препаратов была существенно хуже, чем при замене в схеме лечения фуразолидона/нифуратела на рифаксимин, что и было сделано в настоящем исследовании. Схема с использованием рифаксимина, предложенная нами, обеспечивает высокий комплаенс, хорошо переносится и не вызывает токсических или аллергических реакций. На хорошую переносимость рифаксимин-содержащих схем лечения H. pylori инфекции указывали и зарубежные исследователи, также не отметившие каких-либо побочных явлений, связанных с применением этого препарата при лечении пилорического хеликобактериоза у взрослых [13]. Рекомендуемая нами продолжительность курса терапии, включающей рифаксимин, основана на рекомендациях Маастрихтского консенсуса III (2005) и данных о «беспрецедентной безопасности препарата» [14]. Комбинация рифаксимина с рабепразолом, субцитратом висмута и амоксициллином способна обеспечить высокую степень эрадикации H. pylori. 10-суточную продолжительность курса лечения с применением рифаксимина рекомендуют и европейские специалисты [14].
Таким образом, комбинация «рифаксимин + субцитрат висмута + рабепразол + амоксициллин» является хорошей альтернативой рутинным схемам лечения H. pylori в режиме первой линии терапии пилорического хеликобактериоза у детей. Комбинация рифаксимина с рабепразолом, амоксициллином и коллоидным субцитратом висмута в перспективе может быть использована в качестве терапии второй линии, но ее эффективность требует подтверждения в рамках широкомасштабных многоцентровых исследований.
Авторы выражают благодарность главному детскому патологоанатому Министерства здравоохранения Республики Башкортостан И. Н. Огородниковой за неоценимую помощь в работе.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Scarpignato C. Towards the ideal regimen for Helicobacter pylori eradication: the search continues // Dig. Liver. Dis. — 2004. — V. 36. — P 243-247.
2. Щербаков П. Л., Корсунский А. А., Филин В. А., Цветкова Л. Н. Новые подходы к диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии и колопроктологии. — 2001. — Т. 11 (приложение 13). — С. 116-118.
3. Nakayama Y., Graham D. Helicobacter pylori infection: diagnosis and treatment // Expert Rev. Anti-infect. Ther. — 2004. — V. 2. — P 599-610.
4. Хомерики Н. М., Хомерики С. Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции // Consilium medicum. — 2005. — № 2 (приложение). — С. 22-25.
5. Holton J., Vaira D., Menegatti M., Barbara L. The susceptibility of Helicobacter pylori to the rifamycin, rifaximin // J. Antimicrob. Chemother. — 1995. — V. 35. — P. 545-549.
6. Fujimura S., Kato S., Kawamura T., Watanabe A. In vitro activity of rifampicin against Helicobacter pylori isolated from children and adults // J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — V. 49. — P 541-543.
7. Venturini A. P Pharmacokinetics of L/105, a new rifamycin, in rats and dogs, after oral administration // Chemotherapy. — 1983. — V. 29. — P. 1-3.
8. Scarpignato C., Pelosini I. Bismuth compounds for eradication of Helicobacter pylori: pharmacology and safety // Progr. Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — V. 11. — P. 87-126.
9. Scarpignato C., Pelosini I. Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents // Progr. Basic. Clin. Pharmacol. — 1999. — V. 11. — P 136-180.
10. Quesada M., Sanfeliu I., Junqvera F. et al. Evaluation of Helicobacter pylori susceptibility to rifaximin // Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — V. 27. — P 393-396.
11. Pretolani S., Bonvicini F., Brocci E. et al. Effect of rifaximin, a new non-absorbed antibiotic, in the treatment of Helicobacter pylori infection // Acta Gastroenterol. Belg. — 1993. — V. 56. — P 144.
12. Nijevitch A. A., Shcherbakov P L., Sataev V. U. et al. Helicobacter pylori eradication in childhood after failure of initial treatment: advantage of quadruple therapy with nifuratel to furazolidone // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — V. 22. — P. 881-887.
13. Dell'Anna A., Azzarone P., Ferrieri A. A randomized openly comparative study between rifaximin suspension versus rifaximin pills for the eradication of Helicobacter pylori // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 1999. — V. 3. — P. 105-110.
14. Gasbarrini A., Gasbarrini G., Pelosini I., Scarpignato C. Eradication of Helicobacter pylori: are rifaximin — based regimens effective // Digestion. — 2006. — V. 73 (Suppl. 1). — P 129-135.
