CC BY
10КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У МАЛЬЧИКОВ-ПОДРОСТКОВ
В. Попова, доктор медицинских наук, А. Кожин, доктор медицинских наук, профессор, А. Афонин, доктор медицинских наук, профессор, М. Даурбекова, А. Кочурова, Ю. Мегидь
Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России,
Ростов-на-Дону
E-mail: angelikan777@mail.ru
Описаны изменения элементного состава мочи у мальчиков-подростков с функциональной задержкой полового развития (ФЗПР) при наличии ожирения и на фоне пониженной массы тела. В этиологии ФЗПР показана роль дефицита хрома; характерно также снижение концентрации в моче цинка и селена.
Ключевые слова: Селцинк Плюс, репродуктивная система, ожирение, задержка полового развития.
Как известно, адекватность развития пубертатного периода онтогенеза человека зависит во многом от оптимально и своевременно сформировавшихся механизмов регуляции гомеостаза, генетических особенностей индивида. Нередко нарушения сопровождаются ожирением различной этиологии. Наиболее легкий вариант — алиментарно-конституциональная форма патологии, при которой, как и при других, отмечаются эндокринные дисфункции, в том числе репродуктивного профиля.
Всевозможные «поломки», временно компенсируемые напряжением регуляторных комплексов, дают о себе знать позже. Очевидно, что корни полиэтиологических нарушений функции репродукции закладываются еще в детском периоде. Для своевременного купирования возможных аномалий необходима идентификация ранних их предикторов еще в подростковом возрасте.
Одной из ранних, ювенильных форм патологии репродукции является функциональная задержка полового развития (ФЗПР) у подростков. В ее этиологии значительную роль играют физические и химические факторы среды [1, 2]. Мор-фофункциональные изменения в регуляторных и эффектор-ных органах, возникающие под влиянием повышенного или пониженного содержания химических элементов (ХЭ) или их дисбаланса, называют микроэлементозами (МТОЗ) [3]. Чаще они возникают вследствие техногенного загрязнения среды. Выяснено, что ХЭ, находясь в организме, взаимодействуют между собой по типу синергизма или антагонизма, биологически влияя на те или иные морфофункциональные интеграции регуляторных систем в течение всего онтогенеза [4].
Общепризнано, что поступление, метаболизм, специфическое накопление и выделение ХЭ регулируются специальной биологической системой микроэлементного гомеостаза (БСМГ). На нее влияет ряд физиологических интеграций: генетическая программа в каждой клетке, эндокринные же-
[_из практики]
лезы, гипоталамус и эпифиз, иммунная система организма. Механизмы саморегуляции БСМГ полностью не выявлены [3], но есть основания считать, что в их реализации работает принцип обратной связи.
При физиологических концентрациях ХЭ-антагонистов, характерных для нормы, их биологические воздействия эво-люционно сбалансированы. К ним организм адаптирован. В то же время инвазия в него ксенобиотиков провоцирует нарушения равновесия между биологическими эффектами ХЭ и, следовательно, метаболическими реакциями, обеспечивающими БСМГ
Некоторые МТОЗ приводят к задержке развития организма (дефицит цинка — Zn, селена — 8е), а также могут индуцировать рост уровня продуктов перекисного окисления липи-дов, появление ожирения, предрасположенности к сахарному диабету типа 2 (дефицит хрома — Сг), что сопровождается гипергликемией [5, 6]. Ожирение вследствие МТОЗ потенцирует повышение уровня лептина и тем самым — снижение гормо-нопродукции гонад, что сопровождается ФЗПР. Общепризнано, что слабая обеспеченность организма пищевыми анти-оксидантами является фактором риска свободнорадикальной патологии, проявляющейся многочисленными клиническими синдромами, в том числе метаболического характера.
Недостаточное поступление в организм микроэлементов детерминирует снижение резистентности к инфекционным агентам.
Так, показано, что дефицит Zn вызывает не только угнетение процесса выработки Т-лимфоцитов, но и нарушение продукции цитокинов. Эта тенденция способствует возникновению аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Иммуностимулирующие эффекты Zn потенцирует 8е, который повышает продукцию интерлейкина-2, усиливает клеточный и гуморальный ответ на микробную агрессию [7].
Совершенствование диагностики этиологических аспектов ФЗПР и его этиотропной терапии — одна из актуальных проблем детской эндокринологии. Этот вопрос еще не получил должного развития, хотя есть сведения об успешном применении в коррекции МТОЗ микронутриентов, отличающихся антиоксидантными свойствами [8].
Целью данного исследования стала разработка модификации способа этиологической диагностики ФЗПР у мальчиков с МТОЗ и восстановительной терапии с помощью препарата Селцинк Плюс.
В исследование были включены 38 мальчиков в возрасте 12—13 лет, проживающих в разных районах Ростова-на-Дону, у которых во время медосмотров была обнаружена ФЗПР. Из обследования исключили подростков с явлениями крипторхизма, а также гипогонадизма, в этиологии которых могли участвовать генные мутации. По данным анкетирования, признаков задержки полового развития у родителей не было, у обследуемых матерей отмечалось нормальное течение беременности, родов и послеродового периода.
Дети с признаками ФЗПР (выявленными при визуальном осмотре) были разделены на 2 группы: 1-я — пациенты с ФЗПР (п=18) на фоне недостаточного питания без симптомов соматической патологии; 2-я — обследованные (п=20) с ФЗПР, страдающие ожирением 1—11 степени. В 3-ю, контроль-
ную группу вошли мальчики (п=10) с нормальным половым и физическим развитием, проживающие в экологически чистом районе города.
В ходе обследования проводили:
• анализ анамнестических данных;
• антропометрические исследования с оценкой ростове-сового индекса (РВИ);
• оценку полового развития по шкале Таннера;
• биохимические исследования (глюкоза крови и липи-дограмма);
• гормональные исследования (определение гонадотропи-нов: лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирую-щего (ФСГ) гормонов, общего тестостерона, лептина, тироксина методами иммуноферментного анализа (ИФА);
• определение содержания ХЭ в утренней моче атомно-абсорбционными методом.
Последний фрагмент исследований был обусловлен кумуляцией многих ХЭ в тканях организма; следовательно, анализ их концентрации в моче отражает степень загрязнения ХЭ внутренней среды организма.
Результаты биомедицинских показателей обрабатывали с помощью лицензионного пакета 81а11в11еа 6.0 в среде М^Са1е 11.4.2. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
При изучении антропометрических данных у обследованных были выявлены значительные различия РВИ между группами: в норме — 350—400 отн. ед., в 1-й группе, на фоне отставания роста и массы тела — в среднем 342,3+3,2 отн. ед., во 2-й группе, при избыточной массе тела и ожирении — 432,5+4,1 отн. ед., в контрольной группе — 389,7+3,8 отн. ед.
Половую зрелость оценивали с использованием шкалы Таннера, у большинства обследованных 1-й группы была 1—11 стадия полового развития, в контроле — Ш—ГУ стадия.
При биохимических исследованиях обнаружены изменения липидного обмена у детей 2-й группы. Так, показатели общего холестерина (ОХ) достигали 5,33+0,6 ммоль/л (р<0,05), т.е. находились в зоне риска для подростков этого возраста. Очевидно, это было детерминировано избыточным питанием, гиподинамией, несоблюдением режима дня, что выяснилось в ходе анкетирования. В то же время показатели ОХ у обследованных 1-й группы были ниже (2,8+0,1 ммоль/л), чем в контроле. Со стороны углеводного обмена (глюкоза крови) значимых различий не выявлено.
Самые низкие показатели гонадотропных гормонов и тестостерона наблюдались в 1-й группе, что соответствовало наиболее низким физическим параметрам наружных половых органов; достоверных различий между 2-й и контрольной группой не было. Как видно из табл. 1, обнаружены существенные отличия в уровне лептина (триггер развития пубертата) у детей 2-й группы. Избыток или недостаток этого гормона в период
с Таблица 1
Содержание гормонов в крови у обследованных (М±т)
Группа ЛГ ФСГ Общий тестостерон Лептин Тироксин
МЕ/л нмоль/л
1-я 1,38±0,1* 1,84±0,15* 9,8±0,7* 5,8±0,3* 112,8±5,3*
2-я 2,86±0,2 2,15±0,17 12,7±1,5 11,9±0,7* 127,3±6,6
3-я (контроль) 3,37±0,3 2,92±0,22 17,8±2,3 8,6±0,4 136,3±6,8
Примечание. * - различия достоверны по сравнению с контролем (здесь и в табл. 3). У
3'2015
ВРАЧ
из практики
С-\
Таблица 2
Концентрация ХЭ (мкг/л) в утренней моче у обследуемых (M±m)
Группа Pb Cd Zn Se Mn
1-я 23,3±3,1* 2,1±0,08* 23,4±3,3* 137,5±5,8* 11,2±1,3* 2,6±0,2 2,7±0,1
2-я 7,8±0,3 1,4±0,03 22,6±3,2* 241,7±7,3 16,6±1,6 2,0±0,2* 2,1±0,2*
3-я 8,08±0,1 1,6±0,05 38,6±4,1 279,8±7,6 18,9±1,9 3,3±0,3 3,2±0,3
Примечание. * - различия существенны по сравнению с контролем. У
полового созревания индуцирует снижение гонадотропной функции гипофиза и, следовательно, может вызывать задержку наступления пубертата [9]. Следовательно, возможным этиологическим моментом возникновения ФЗПР у детей 2-й группы являлась повышенная концентрация лептина в крови.
Более низкий уровень тироксина у обследованных 1-й группы наводил на мысль о снижении у них функциональной активности гипоталамуса и аденогипофиза.
Как известно, помимо гормонов, на процессы роста и полового развития существенно влияет определенный набор ХЭ, относящихся к разным группам в соответствии с биологической классификацией. Большинство из них — эссенциальные. Антагонистическое влияние на процессы полового развития оказывают токсические ХЭ. В связи с этим для более углубленного изучения этиологии ФЗПР были проведены аналитические исследования по идентификации элементного статуса подростков.
О насыщенности организма определенными ХЭ судили по их показателям, регистрируемым в утренней моче дважды в месяц (чтобы избежать возможной случайности, связанной с особенностями питания накануне взятия материала).
Из данных табл. 2 можно заключить, что показатели ХЭ у детей 1-й группы имели определенные отличия от таковых в других группах. Показатели уровня свинца (РЬ) и кадмия (Cd) были достоверно выше, а концентрация Zn и 8е — заметно ниже, чем во
2-й и 3-й группах. Во 2-й группе обнаружены более низкие, чем в
3-й группе (контроль), показатели меди (Си), Сг, марганца (Мп). Очевидно, это было связано с особенностями геохимического фона среды обитания, питания, влияния техногенных факторов, характерных для мест проживания детей данной группы.
Можно думать, что обнаруженный дефицит ряда ХЭ (Си, Сг) у детей 2-й группы потенцирует нарушения липидного обмена, поскольку они влияют на синтез жиров, активность липаз. Поэтому их недостаток способствует повышению в крови уровня холестерина и триглицеридов, а также развитию ожирения алиментарного характера вследствие пролиферации ади-поцитов. Известно также, что дефицит Сг отрицательно влияет на репродуктивные функции [10]. Следовательно, в механизмах возникновения ожирения у мальчиков 2-й группы определенную роль, помимо лептина, мог играть и феномен МТОЗ.
В дальнейшем были проанализированы соотношения ряда ХЭ-антагонистов, которые вследствие особенностей
с-\
Таблица 3
Соотношение концентрации ХЭ (отн. ед.) в суточной моче у обследуемых
Группа Zn/Pb Zn/Cd Pb/Se Cd/Se
1-я 5,95±0,5* 68,5±5,1* 2,07±0,2* 0,18±0,01*
2-я 30,2±1,8 173,1±8,2 0,47±0,01 0,084±0,005
3-я 35,2±2,1 175,3±8,3 0,43±0,01 0,085±0,005
взаимовлияния могут ослаблять эффекты друг друга в отношении тех или иных физиологических функций.
Эта эволюционно сформировавшаяся особенность саморегуляции гомеостаза позволяет сохранять оптимальное течение физиологических процессов при незначительных колебаниях концентраций ХЭ. Данное явление характерно для ХЭ с низкой гомеостатической емкостью ^п, 8е, Си, железо и др.). Возникающее в организме превышение их количества быстро отражается на темпах и показателях онтогенеза [5]. Целесообразность использования указанного диагностического приема показана нами ранее (была описана зависимость выраженности менструальной дисфункции от дисбаланса пар некоторых ХЭ-антагонистов; патент №2428694, 2011).
Во 2-й группе рассматриваемые соотношения ХЭ не отличились от таковых в группе сравнения (табл. 3). Это лишний раз подчеркивает возможную роль лептина в этиологии у обследованных ФЗПР
Из табл. 3 видны весьма значительные отличия от контрольных соотношений пар ХЭ-антагонистов Zn/Pb, Р1^е, Zn/Cd.
С учетом стимулирующей роли Zn и 8е в развитии пубертата выявленное нами более высокое содержание РЬ и Cd, возможно, выступало триггером эндокринных дисфункций, которые наблюдались у детей 1-й группы.
Можно предположить, что ФЗПР в 1-й группе было МТОЗ-этиологии, а во 2-й — смешанного характера.
Одним из важнейших моментов этиологии и патогенеза ФЗПР у детей 1-й группы является резкое отличие от контроля показателей соотношений Zn/Pb, РЬ^е (в 5,8 раза), Zn/Cd (в 2,7 раза), Cd/Se (в 2 раза). Как известно, физиологическое влияние Zn и Se на организм, помимо других эффектов, отличается выраженной репротропностью. От их оптимального подержания в специфических тканях и соотношений с ХЭ-антагонистами (индексы) зависят адекватность развития половых органов, а также качество спермы [10, 11].
Так, известно, что Se необходим для биосинтеза тестостерона и нормального развития сперматозоидов [11]. 2п, стимулируя белковый обмен, обеспечивает рост и развитие вторичных половых признаков, концентрируясь в органах половой системы. Он участвует в генетической экспрессии факторов роста и регуляции апоптоза [12]. Самые высокие его концентрации обнаружены в предстательной железе [12]. Он входит в состав семенной жидкости, при его дефиците возникает мужское бесплодие [13]. Патология предстательной железы бывает индуцирована также избытком Cd, что сопровождается нефропатией [5].
В связи с этим обращали на себя внимание более высокие значения концентраций Cd у обследуемых 1-й группы. Учитывая, что этот токсичный ХЭ является антагонистом Zn, Se и некоторых других эссенциальных ХЭ, можно думать о его возможном участии в ретардации пубертатных процессов у обследуемых.
Полученные данные убеждают в важной роли МТОЗ в развитии ФЗПР на фоне как дефицита, так и избытка массы тела. С учетом собранной диагностической информации мы разработали тактику лечения данного процесса при использовании препарата Селцинк Плюс, а также сорбентов, способствующих элиминации токсичных ХЭ из организма. Таким образом, на 1-м этапе восстановительная терапия отличалась этиотропным характером.
ВРАЧ 3'2015
L_из практики]
Zn/Pb
Pb/Se
Группа
отн. ед.
1-я
5,95±0,5 2,07±0,2
2-я
30,2±1,8 0,47±0,01
3-я
35,2±2,1
0,43±0,01
Как известно, Селцинк Плюс содержит такие активные компоненты, как Zn — 8 мг, витамин С — 180 мг, 8е — 0,05 мг, токоферол — 35 мг, Р-каротин — 7,2 мг.
Перечисленные ингредиенты обусловливают его мощное антиоксидантое действие, предохраняющее организм от влияния негативных внешних факторов, угнетающих метаболизм, ингибирующих иммуно-резистентность, процессы роста и развития как физико-химической, так и инфекционной природы.
Препарат принимали по 1 таблетке 1 раз в день, в течение 1 мес. Детям с избыточной массой тела подбирали соответствующую диету.
После курса приема микронутриентов был проведен элементный анализ мочи, а также гормональные анализы, рутинные биохимические тесты по определению неспецифической резистентности организма.
Специфические показатели, позволяющие диагностировать ФЗПР, приведены в табл. 4.
Как видно из табл. 4, лучший результат получен в 1-й группе. Позитивное изменение соотношений концентраций сопровождалось возрастанием секреции тестостерона. Динамика этого процесса намного ярче выражена, чем во 2-й группе. Выявленный феномен является частным подтверждением правила Лейтеса, описывающего ответные реакции физиологических систем на корригирующее воздействие в зависимости от исходного функционального состояния.
Нарастание уровня тестостерона, тироксина и гонадо-тропинов у детей этой группы в пределах разброса возрастной нормы сохранялось в течение 3 мес наблюдения в катамнезе. Иммунобиохимические показатели крови отличались положительной динамикой.
С учетом векторов тропизма биологической активности компонентов препарата можно думать, что механизм терапевтического действия включает в себя полиморфные воздействия на регуляторные составляющие БСМГ (см. рисунок).
Во 2-й группе (ФЗПР на фоне ожирения) назначение препарата Селцинк Плюс в течение 1 мес не вызвало достоверных изменений в регистрируемых показателях, хотя имела место нерезко выраженная положительная динамика. В связи с этим курс приема был продолжен в сочетании с диетой. Такой сочетанный курс позволил добиться ожидаемого результата — регистрируемые показатели вплотную приблизились к параметрам, характерным для здоровых. Больным было рекомендовано придерживаться назначенной диеты и через полгода сделать повторные контрольные анализы, включающие определение биомаркеров специфических для тех или иных ХЭ (энзимы): в данном случае — щелочную фосфатазу ^п) и глутатионпероксидазу (8е).
Таким образом, предложенная модификация этиотроп-ной диагностики ФЗПР позволила разработать схему патогенетической терапии, которая способствовала повышению эффективности коррекции этого процесса.
Литература
1. Болотова Н.В., Райгородская Н.Ю. Задержка полового развития мальчиков // Пробл. эндокринол. - 2009; 5: 19-23.
Таблица 4
Бионеорганические показатели у детей до и после курса микронутриентной терапии
Общий тестостерон, нмоль/л
Zn/Pb
Pb/Se
отн. ед.
Общий тестостерон, нмоль/л
до лечения
после лечения
9,8±0,7
14,8±0,8* 1,02±0,01*
15,1±1,8*
12,7±1,5
33,6±1,9 0,41±0,01
13,6±1,6
17,8±2,3
Примечание. * - различие достоверны по сравнению с показателями до лечения.
Механизм действия препарата Селцинк Плюс
jL
Анти-оксидантный статус
Участие в построении и функционировании мембран
Иммунный статус
Участие в построении и регуляции ферментов, гормонов
Механизм действия препарата Селцинк Плюс
2. Смирнов В.В., Маказан Н.В. Функциональная задержка полового развития: причины, диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2012; 1: 30-4.
3. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А. Микроментозы человека / М.: Медицина, 1991; 496 с.
4. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / М.: ОНИКС 21 век, 2004; 218 с.
5. Оберлис Д., Харланд Б., Скальный А.В. Биологическая роль макро и микроэлементов у человека и животных / СПб: Наука, 2008; 544 с.
6. Vincet J. Elucidating a biological role of chromium at a molecular level // Acc. Chem. Res. - 2000; 33: 503-10.
7. Серов В.Н. Рациональная витаминотерапия беременных: методические рекомендации для врачей общей практики / М.: Unipharm Inc., 2007; 32 c.
8. Мазо В.К., Гмошинский И.В. Новые пищевые источники эссенциальных микроэлементов-антиоксидантов / М.: Миклош, 2009; 208 с.
9. Войнов В.Б., Хренкова В.В. Практикум по валеологии для высших учебных заведений / Ростов: Изд-во «ЦВВР», 20014 252 с.
10. Чагай Н.Б., Тумилович Л.Г. Лептин и репродуктивные органы-мишени // Пробл. репродукции. - 1998; 3: 7-13.
11. Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы и медицина / М.: ОНИКС 21, 2004; 272 с.
12. Boitani C., Puglisi R. Selenium a key element of spermatogenesis and male fertility // Adv. Exp. Med. Biol. - 2008; 36: 65-73.
13. Prasad A. Discovery of human zinc deficiency: 50 years later // Trace Elem. Med. Biol. - 2012; 26: 66-9.
14. Тер-Аванесов Г.В. Мужское бесплодие. Гинекология, рук-во для врачей. Под ред. В.Н. Серова / М.: Литтерра, 2008; с. 227-48.
COMBINATION THERAPY FOR RETARDED SEXUAL FUNCTIONAL DEVELOPMENT IN ADOLESCENT BOYS
V. Popova, MD; Professor A. Kozhin, MD; Professor A. Afonin, MD; M. Daurbekova; A. Kochurova; Yu. Megid
Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Ministry of Health of the Russian Federation, Rostov-on-Don
The paper describes the elemental composition of urine in adolescent boys with retarded sexual functional development (RSFD) in overweight or underweight. Chromium deficiency is shown to play a role in the etiology of RSFD; decreased urinary zinc and selenium concentrations are also characteristic. Key words: selenium, zinc, reproductive system, obesity, retarded sexual development.
3'2015
ВРАЧ
